Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Введение

Во всем мире и, в частности, на территории Российской Федерации лидирующие позиции по показателям заболеваемости и смертности занимают заболевания сердечно-сосудистой системы. Главное место в структуре сердечно-сосудистых заболеваний отводится артериальной гипертензии [1]. По оценкам, в мире гипертонией страдают 1,13 миллиарда людей. Общая распространенность артериальной гипертензии среди взрослых колеблется от 30 до 45%, при этом стандартизированные по возрасту показатели составляют 24% у мужчин и 20% у женщин. Гипертония является причиной почти 10 миллионов смертей и более 200 миллионов случаев инвалидности и преждевременной смерти. Несмотря на прогресс в диагностике и лечении, уровень инвалидизации от гипертонии увеличился на 40% с 1990 года. Она имеет независимую и постоянную связь с частотой различных сердечно-сосудистых событий, таких как геморрагический и ишемический инсульт, инфаркт миокарда, внезапная смерть, сердечная недостаточность, заболевания периферических артерий, терминальная почечная недостаточность и фибрилляция предсердий [2]. Исследования последних лет подтвердили, что артериальная гипертензия имеет иммунологическую природу, а аутовоспалительные и аутоиммунные механизмы, опосредуемые цитокинами, играют ключевую роль в прогрессировании заболевания. Это приводит к инфильтрации иммунными клетками органов и тканей, окислительному стрессу и нарушению баланса между вазопрессорами и вазодилататорами [3, с. 227-256.]. Особую актуальность изучение влияния цитокинов на патогенез эссенциальной артериальной гипертензии приобрело во время пандемии COVID-19. Было получено множество сведений об изменениях в иммунном регулировании при данном заболевании. Установлено, что вирус-опосредованные изменения цитокинового уровня в силу их множественных органных эффектов могут влиять на патогенез неинфекционных заболеваний в постковидный период, особенно у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией [4]. Так, результаты некоторых исследований подтверждают гипотезу о значимом участии IL-37 зависимых цитокиновых звеньев в патогенезе иммунного реагирования при SARS-CoV-2 инфицировании у пациентов с ЭАГ II стадии и частотой вовлечения поражения ткани легкого [5]. Особого внимания заслуживает исследование влияния половых особенностей на иммунопатогенез ЭАГ. Понимание механизмов, которые лежат в основе различий в риске развития и прогрессирования эссенциальной артериальной гипертензии у женщин и мужчин, может стать основой для разработки терапевтических и профилактических стратегий для пациентов с гипертонией и ее осложнениями, такими как инфаркт миокарда (ИМ), острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) и др. Это подчеркивает важность учета пола пациента, что, безусловно, соответствует принципам персонализированной терапии [6].

Цель исследования: изучить значение циркадианных ритмов цитокинов в патогенезе эссенциальной артериальной гипертензии в зависимости от пола.

Материалы и методы исследования

Проанализированы 35 литературных источников, посвященных заявленной теме «Обзор современных данных о роли циркадианных ритмов цитокинов в патогенезе прогрессирования эссенциальной артериальной гипертензии в зависимости от пола» научных баз данных PubMed, Scopus, WoS, CochraneLibrary, eLibrary, из которых 23 источника указаны в списке литературы, за период с 2014 года по 2024 год. [7]. Ключевые слова: «цитокины», «циркадианные ритмы», «биоритмы», «пол», IL-6, IL-37 – были подобраны с учетом контент-анализа статей, представленных в международных базах научного цитирования.

Результаты исследования и их обсуждение

В литературе широко обсуждается роль половых гормонов в процессе возникновения и развития гипертензии. При этом отмечается, что мужчины и женщины обладают как минимум двумя врожденными характеристиками – гормональной и генетической, которые оказывают влияние на различные физиологические и патофизиологические процессы в организме, а также формируют различные аспекты иммунопатогенеза артериальной гипертензии. Имеется меньше информации о роли половых характеристик иммунной системы в прямой регуляции артериального давления. Некоторые исследователи, акцентируя внимание на значении цитокин-индуцированного субклинического воспаления в патогенезе эссенциальной артериальной гипертензии, изучали морфофункциональные особенности клеток иммунной системы и активность генов, отвечающих за синтез различных цитокинов (таких как IL-1β, IL-6 и др.), подчеркивая важность провоспалительных признаков, индуцированных эстрогенами. В то же время Ji. с соавторами в 2014 году показали, что различия в звеньях иммунопатогенеза эссенциальной артериальной гипертензии у женщин и мужчин не зависят от гормонов, указывая на важность иммунных механизмов. Примером служат данные о различиях в модифицирующей функции Т-клеток при барорефлексной регуляции частоты сердечных сокращений на модельных животных; эти различия исчезали в модели мышей с дефицитом Rag1, но сохранялись при избирательном блокировании синтеза половых гормонов [8]. Принимая во внимание актуальность изучения корреляции уровней эстрогена и прогестерона с иммунорегуляторными факторами в зависимости от стадии климактерического периода, следует отметить, что значительно чаще представлена информация о роли женских половых гормонов. Половой диморфизм в иммунитете был описан в обеих ветвях – врожденном и адаптивном иммунитете, с приведением данных об изменении цитокиновой регуляции [9, 10]. Это проявляется у женщин наиболее четко при смене стадий климактерического периода, что сопровождается прогрессированием цитокинзависимых звеньев патогенеза ЭАГ [11]. Стероидные гормоны, такие как эстрогены, пролактин, прогестерон и тестостерон, по-разному влияют на синтез цитокинов клетками врожденного и адаптивного иммунитета у мужчин и женщин [12, 13]. Поэтому характеристика механизмов гормональной регуляции различных типов иммунных и неиммунных клеток, а также изменение спектра синтеза цитокинов являются значимыми для понимания регуляторных контуров, критически важных для поддержания компетентной и здоровой цитокин-опосредованной регуляции функциональной активности организма, а также для совершенствования терапии ЭАГ. Важно подчеркнуть фундаментальные эффекты действия половых гормонов на баланс про- и противовоспалительных цитокинов, что актуально как для прогрессирования эндотелиальной дисфункции, так и при поражении органов-мишеней (миокард, головной мозг и др.). Рецепторы эстрогена экспрессируются в различных типах иммунных клеток, включая лимфоциты, макрофаги, дендритные клетки [12], а также на эндотелии, что имеет значимость в патогенезе ЭАГ. В эндотелиоцитах обнаружены оба типа рецепторов: ядерные эстрогеновые рецепторы типа α и β (ERα и ERβ) и мембранные рецепторы эстрогена (mERs) (GPER (GPR30), ER-X и Gq-mER), которые, как правило, являются G-белковыми рецепторами.

Подобно глюкокортикостероидам, введение эстрогенов подавляет активность нейтрофилов, ограничивая их рекрутирование и ингибируя NFkB-зависимую продукцию основных хемоаттрактантов нейтрофилов, таких как CXCL 1, CXCL2, CXCL3 и CXCL8, в экспериментальных моделях повреждения тканей. Эстрадиол ингибирует активацию нейтрофилов за счет снижения окислительного метаболизма, адгезии к эндотелиальным клеткам через положительную регуляцию противовоспалительных белков (например, аннексин А1) и ослабляет высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как TNF, IL-1β и IL-6, в человеческих мононуклеарных клетках периферической крови, нейтрофилах и макрофагах. Это определяет замедление прогрессирования артериальной гипертензии у женщин до менопаузального периода [14].

Исследования показали, что эстрогены могут оказывать как противовоспалительное, так и провоспалительное действие, и это зависит от различных факторов, включая тип целевых иммунных клеток, уровень гормона, вид иммунного стимула (чужеродные или аутоантигены), микроокружение органа и соотношение эстрогеновых рецепоторов типа α и β. Эстрогены могут способствовать воспалению через регуляцию медиаторов воспаления по пути Akt/mTOR, [15], а также вызывать экспрессию IL-6, IL-23, IL-12 и IL-1β [16].

Влияние эстрадиола на выработку про- и противовоспалительных цитокинов имеет четкий дозозависимый эффект. При низких концентрациях (менее 10–8 м) рецептор простагландина (E2) стимулирует выработку провоспалительных цитокинов, таких как TNF, IL-6, IL-1β и IFN-γ. В то же время при высоких концентрациях (более 10–6 м) E2 демонстрирует противовоспалительное действие, подавляя продукцию TNF и IL-1β в клеточных культурах и активируя синтез IL-10 и IL-1ra [16]. Половые стероиды также влияют на дифференцировку и функции Т-клеток всех подмножеств [17]. Влияние эстрогенов на Th17, ключевые иммунные клетки в патогенезе ЭАГ, варьируется в зависимости от исследуемой модели и может приводить как к увеличению, так и к уменьшению Th17-зависимого воспаления [18]. Подобно глюкокортикостероидам, эстрогены способствуют увеличению Treg-клеток, что сопровождается повышением экспрессии FoxP3, PD-1 и CTLA-4 [19]. У женщин в постменопаузе наблюдается снижение активности эстрогена в отношении синтеза таких цитокинов, как TNF-α, IL-1β, IL-10 и IL-6. Малые дозы эстрогена могут вызывать выброс этих цитокинов, что способствует прогрессированию подострого воспалительного процесса при ЭАГ. Также установлено, что E2 может блокировать воспалительные реакции, вызванные IL-1β и ЛПС, в матках человека и крыс [20]. У женщин после менопаузы наблюдается увеличение частоты гипертонических кризов, что может быть связано с повышением базального воспаления и ростом уровней провоспалительных цитокинов в данной группе пациентов. Это явление становится более выраженным при сравнении с мужчинами того же возраста, что также подтверждается нашими данными о женщинах с ЭАГ II стадии в период менопаузы [11]. Эстроген обеспечивает защиту сердечно-сосудистой системы у женщин в период до менопаузы, изменяя баланс RAS в сторону путей Ang-(1-7)-ACE2-MasR-AT2R. Увеличение продукции Ang-(1-7) за счет эстрогенов осуществляется через ERa, что приводит к повышению активности и экспрессии ACE2 в зависимости от его концентрации. Также эстроген способствует вазодилатации, зависимой от NO, через механизм, который включает взаимодействие с MasR. У женщин перед менопаузой снижение уровня эстрогена может негативно сказаться на этих защитных путях RAS и повысить сердечно-сосудистый риск в данной группе. Механизмы взаимодействия эстрогена с RAS, обеспечивающие кардиопротекторные эффекты, все еще требуют дальнейшего изучения и, вероятно, зависят от типа используемого эстрогена, условий эксперимента и применяемых доклинических и клинических моделей [21].

Говоря о роли половых различий в патогенезе ЭАГ, стоит сказать о корреляции синтеза тех или иных биологически активных веществ и медиаторов в зависимости от времени суток. Иммунная система, состоящая из иммунных клеток и цитокинов, является ключевым элементом в управлении циркадными ритмами организма, при этом сама она также подвержена их влиянию.

Невзирая на важность гормонального фона в регуляции циркадианных ритмов, все больше ученых отмечают наличие определенной независимости суточных ритмов синтеза цитокинов. В частности, исследования показали, что циркадные ритмы секреции цитокинов остаются стабильными в условиях постоянного in vitro культивирования, что убедительно указывает на то, что внутренние часы макрофагов, а не системные сигналы, в первую очередь регулируют эти ритмы иммунных клеток. Есть результаты исследований, показывающие, что смещение циркадианного ритма уровня цитокинов в крови связано с изменениями суточного ритма артериального давления. Наиболее заметные изменения уровня цитокинов (IL-1β, IL-1α, IL-37, LIF, sLIFr, M-CSF, ЕРО) наблюдаются в вечерние часы – свыше 20%, что коррелирует со снижением артериального давления до 10% к 20.00 или его подъемом. Наибольшее увеличение (более 36%) зафиксировано при исследовании суточных ритмов четырех цитокинов в сыворотке крови: IL-1α, sLIFr, M-CSF, ЕРО. Примечательно, что IL-1α, sLIFr, M-CSF показывают наибольшее усиление положительной корреляции с уровнем ADMA и SDMA в периферической крови [3].

Научные исследования показывают, что цитокины, такие как IL1β, TNF, IFNγ, IL6, IL4 и IL10, оказывают влияние на активность нейромедиаторов и нейромодуляторов, а также воздействуют на нейроны в определенных областях мозга. Цитокины отвечают за процессы, которые косвенно связаны с ритмом сна и бодрствования, включая изменение артериального давления [2].

В некоторых исследованиях было обнаружено, что у пациентов с артериальной гипертензией II стадии происходят изменения в суточной динамике содержания цитокинов в сыворотке крови. Эти изменения связаны с формированием патологических суточных ритмов артериального давления, таких как «Non-dipper» и «Night-peaker». В основном это происходит из-за повышения уровня LIF, sLIFr, M-CSF, IL1α и эритропоэтина вечером более чем на 20%, а в группе «Night-peaker» — более чем на 35%. У пациентов с достаточным снижением артериального давления в ночное время («Dipper») уровни провоспалительных цитокинов выше, чем у здоровых людей, но суточная динамика остается аналогичной таковой в группе здоровых [22].

В контексте развития ИМ как осложнения ЭАГ интерес представляют результаты исследования Zhang et al., которые показали, что у мужчин с ИМ уровень IL-17A выше, чем у женщин. IL-17A рассматривается многими научными группами как важный элемент иммунопатогенеза ЭАГ. Исследования указывают на то, что он активирует путь RhoA/Rho-киназы, что приводит к уменьшению эндотелий-зависимой вазодилатации и увеличению САД. Введение антител против IL-17 в кровь лабораторных животных способствовало нормализации АД и замедлению прогрессирования эндотелиальной дисфункции. Эти находки подкрепляют предположение, что в ответ на определенные стимулы клетки, выделенные от пациентов мужского пола с ЭАГ, могут вырабатывать более высокие уровни IL-17A, чем клетки из организма женщин с ЭАГ. Более того, было установлено, что повышенный уровень IL-17A может частично объяснить более высокую частоту ОКС у мужчин. Иные исследования показывают, что у мужчин ОКС связано с повышенными концентрациями IL-6 и гиперфибриногенемией [23]. У женщин, переживших ОИМ, уровень IL-6 в крови также в два раза превышает исходный, однако остается ниже, чем у мужчин [24].

Выводы

Синтез научных данных о физиологических характеристиках системы цитокинов у мужчин и женщин, а также информация о половых различиях при начале и развитии ЭАГ подчеркивают необходимость анализа цитокинопосредованных механизмов патогенеза этого заболевания с учетом пола. Иммунопатогенез ЭАГ и развитие повреждений органов-мишеней имеют значительные половые различия. Важно учитывать как гормонозависимые характеристики иммунной системы, так и принципы, раскрывшиеся благодаря протеомике, принимая во внимание половые особенности X-хромосом.

Цитокины играют важную роль в регуляции факторов, определяющих уровень артериального давления, и исследуются на различных научных платформах с учетом половых различий. В последние годы накоплено множество убедительных свидетельств, подтверждающих, что мужчины имеют более высокие уровни артериального давления, а у женщин в постменопаузе наблюдается динамика прогрессирования. Анализ системы цитокинов, вазоактивных факторов и изменения гемодинамических параметров является многообещающим направлением, которое открывает новые перспективы для создания персонализированных диагностических подходов и обосновывает исследования в целях выявления новых потенциальных мишеней для иммуно-ориентированной терапии при ЭАГ. При основе на патогенетических схемах ЭАГ с учетом цитокин-ассоциированных линий возможно выделение новых патогенетических типов артериальной гипертензии с разными доминирующими цитокиновыми звеньями.

Многочисленные исследования подтверждают наличие устойчивой связи между циркадными ритмами, цитокинами и прогрессирующим течением ЭАГ. Понимание изменений не только количественного состава цитокинов в периферической крови пациентов с ЭАГ, но и их циркадианных ритмов, а также взаимосвязи с главными патогенетическими факторами заболевания открывает новые горизонты в понимании его инициирования и прогрессирования. Изучение этих процессов на молекулярном уровне может прояснить, является ли дисбаланс цитокинов первичным или вторичным относительно циркадианных характеристик продукции клеток, таких как эндотелиальные, гладкомышечные, кардиомиоциты и макрофаги, которые имеют отношение к патогенезу сердечно-сосудистой патологии.

Важно продолжать работу по внедрению этих наблюдений в клиническую практику и учитывать циркадианные влияния в многофакторной регуляции организма. Можно предположить, что простые терапевтические изменения, учитывающие различные временные аспекты в течение суток, способны так же значительно улучшить результаты лечения, как и создание нового лекарственного препарата. Глубокое понимание ритмов иммунного ответа станет ключевым фактором для открытия новых подходов в терапии и диагностике с учетом индивидуальных эндогенных особенностей пациентов с ЭАГ.