Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Введение. В последнее время в структуре заболеваний органов пищеварения у детей особое место стали занимать эозинофильные гастроинтестинальные заболевания (ЭГИЗ). Это группа хронических иммуноопосредованных заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), характеризующихся гастроинтестинальными симптомами и патологической эозинофильной инфильтрацией определенных участков ЖКТ при отсутствии вторичных причин эозинофилии [1]. ЭГИЗ включают в себя эозинофильный эзофагит (ЭоЭ), эозинофильный гастрит (ЭоГ), эозинофильный энтерит (ЭоН) и эозинофильный колит (ЭоК) [2]. В 2022 г. был опубликован международный консенсус по стандартизированной номенклатуре эозинофильных заболеваний ЖКТ, результатом которого стала двухуровневая структура (табл. 1).

Таблица 1

Краткое изложение международных консенсусных рекомендаций по номенклатуре ЭГИЗ (с сокращениями)

Первый уровень предоставляет базовое описание соответствующего местоположения для клинической практики, а второй уровень предлагает более детальную номенклатуру для клинической специфики и исследовательских целей. Другое важное изменение касалось термина «эозинофильный гастроэнтерит», который ранее описывал практически любое ЭГИЗ, не связанное с ЭоЭ [1]. Теперь же при сочетанном поражении желудка и тонкой кишки рекомендовано вместо термина «эозинофильный гастроэнтерит» использовать два термина: ЭоГ и ЭоН [3]. Следует отметить определенные сложности, возникающие в процессе диагностики и лечения детей с ЭГИЗ, в том числе – с ЭГ.

Цель исследования. Проанализировать литературные данные, посвященные проблеме эозинофильного гастрита как самостоятельной нозологической формы в структуре эозинофильных гастроинтестинальных заболеваний у детей.

Материалы и методы исследования. Поиск научных работ проводился в поисковых системах PubMed, ScienceDirect, Wiley Online Library, SpringerLink, RusMed, eLibrary.ru по ключевым словам: «эозинофильные гастроинтестинальные заболевания», «эозинофильный гастрит», «эозинофильная инфильтрация», «дети», «подростки». Глубина поиска составила 8 лет (2016–2024 гг.). Поиск завершен 02.02.2024 года. Алгоритм поиска источников соответствовал принципам PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses) [4]. Предпочтение имели работы высокого качества: метаанализ, когортные исследования, систематические обзоры. Проведенный поиск идентифицировал 512 зарубежных и отечественных публикаций. Из них в данный обзор вошли 27 публикаций, среди которых представлены единичные отечественные публикации, посвященные эозинофильному гастриту и соответствующие заявленной цели данного обзора.

Результаты исследования и их обсуждение. На сегодняшний день отсутствуют систематические обзоры или глобальные метаанализы, которые могли бы обеспечить полное понимание в вопросе эпидемиологии ЭГИЗ без ЭоЭ. Одна из причин – редкость данных заболеваний среди населения, поэтому большинство публикаций посвящены небольшим исследованиям либо описанию единичных случаев. Анализ доступных литературных источников выявил результаты крупного исследования, проведенного в Северной Америке, в котором проанализирована заболеваемость у более 75 млн пациентов в возрасте 0–65 лет, что позволило установить следующую распространенность ЭГИЗ без ЭоЭ: 6,3 на 100000 человек для ЭоГ; 8,4 на 100000 человек для ЭоГ в сочетании с ЭоН; 3,3 на 100000 человек для ЭоК[5]. E. Mansoor и соавторы опубликовали результаты еще одного крупного исследования, осуществленного посредством анализа более 35 млн электронных медицинских карт (с 1999 по 2017 гг.), в котором выявили 1820 пациентов с ЭоГ в сочетании с ЭоН и 770 пациентов с ЭоК. Общий показатель распространенности ЭоГ в сочетании с ЭоН составил 5,1 на 100 000 человек, ЭоК – 2,1 на 100 000 человек[6]. Обращают на себя внимание первый систематический обзор и метаанализ, посвященный эпидемиологии эозинофильных заболеваний желудочно-кишечного тракта, не связанных с вовлечением в процесс пищевода, у взрослых и детей, поступивших в лечебные учреждения по поводу симптомов со стороны ЖКТ [7]. Исследование показало, что общая распространенность ЭГИЗ, не связанных с ЭоЭ, затрагивает примерно 1,9% пациентов, направленных в больницы по поводу клинических проявлений со стороны органов ЖКТ [7]. Также опубликованы результаты 10-летнего исследования (2005–2016 гг.) с участием 373 пациентов с ЭГИЗ, не связанными с ЭоЭ (317 детей и 56 взрослых), которое выявило увеличение числа случаев диагностирования этих заболеваний за указанный период [8]. ЭоГ чаще диагностировался у детей, чем у взрослых, а именно: с частотой 10,7 на 100000 у лиц моложе 20 лет и 7,1 на 100000 у лиц в возрасте от 20 до 64 лет, при этом наибольшая распространенность наблюдалась у детей в возрасте до 5 лет (17,6 на 100000 мальчиков и 16,7 на 100000 девочек). Также есть исследования, показавшие, что распространенность ЭоГ преобладает у представительниц женского пола – 7,9 случая на 100 000 по сравнению с 5,4 случая на 100000 у мужчин. С возрастом распространенность ЭоГ у женщин увеличивается и достигает 14,4 случая на 100000 в возрасте 60–64 года [5]. Стоит отметить, что старт заболевания происходит в любом возрасте. Проведенные исследования продемонстрировали два пика начала ЭГИЗ без ЭоЭ: в возрасте 0–14 лет и в возрасте 50 лет [9]. Работами R.D. Pesek и соавторов было установлено, что средний возраст на момент постановки диагноза составил 7,3 года для детей и 36 лет для взрослых [10]. Изучение проблемы ЭГИЗ тесно связано с ростом аллергических заболеваний среди населения. Практически треть пациентов с ЭГИЗ имеют в анамнезе аллергическую патологию (пищевую аллергию, дерматит, бронхиальную астму, аллергический ринит), либо аллергическую реакцию на лекарственные средства, либо отягощенную наследственность по атопии [11]. Также установлено, что у 57% пациентов с ЭоГ в анамнезе было по крайней мере 1 атопическое заболевание [8]. В ретроспективном наблюдательном исследовании детей из Колумбии в возрасте от 0 до 12 лет установлено, что эозинофильная инфильтрация слизистой оболочки желудка является вторичной по отношению к пищевой аллергии, при которой основными аллергенами были яйца, молоко, креветки, пшеница и курица [12]. А еще в одном исследовании было показано, что при проведении кожных аллергологических проб у 7 из 14 пациентов с диагнозом ЭоГ был положительный результат на пищевые продукты или аэроаллергены [2].

К сожалению, патогенез эозинофильных заболеваний желудочно-кишечного тракта, не связанных с эозинофильным эзофагитом, сложен и остается пока недостаточно изученным. Но, ссылаясь на результаты исследований последних лет, можно отметить, что среди предрасполагающих факторов развития ЭоГ в сочетании с ЭоН центральное место занимают генетические факторы. В работе M.M. Zadeh-Esmaeel и соавторов было показано, что у пациентов с ЭоГ антрального отдела желудка в профилях экспрессии генов важными признаны 7 генов: TXN, PRDX2, NR3C1, GRB2, PIK3C3, AP2B1 и REPS1, именно их можно было бы рассматривать в качестве потенциальных биомаркеров [13]. Также обращает на себя внимание тот факт, что более 90% генов пациентов с ЭоГ отличаются как от генов пациентов с ЭоЭ, так и от генов пациентов с другими заболеваниями желудка, такими как Helicobacter pylori-ассоциированный гастрит и рак желудка [2]. В одной из работ были проанализированы образцы биопсий желудка и крови 185 пациентов. Основная группа включала больных с ЭоГ (n=74); контрольная группа представлена пациентами без ЭоГ (n=111). В результате проведенного анализа была разработана диагностическая панель транскриптома ЭоГ, основанная на исследовании 18 генов желудка и названная ЭоГ-диагностической панелью (EGDP18). Установлено, что EGDP18 позволяет четко отличать пациентов с активным ЭоГ и потенциально помогает в диагностической классификации пациентов с промежуточными уровнями эозинофилов. В работе были оценены экспрессия генов и циркулирующие белки крови, то есть использованы геномные транскриптомные и протеомные подходы. Были разработаны и валидированы диагностические панели, позволяющие диагностировать ЭоГ по образцам биопсии слизистой оболочки желудка и крови. Исследование доказало, что CCL26/эотаксин-3 оказался самым сильным тканевым и циркулирующим биомаркером ЭоГ. Разработанные тканевая и кровяная платформы для диагностики и мониторинга ЭоГ позволили раскрыть вероятный молекулярный патогенез, объясняющий отличительные эндоскопические и морфологические особенности этого заболевания [14].

Также следует отметить, что важнейшим фактором развития эозинофильных заболеваний желудочно-кишечного тракта предполагается Th2-опосредованная аллергическая реакция [15]. Воздействие пищевых аллергенов на ЖКТ активирует Т- и В-клетки в крови и тканях, затем под воздействием Th2-опосредованных цитокинов (IL-4, IL-5, IL-13 и др.) происходят высвобождение, миграция и дегрануляция эозинофилов. Созревание эозинофилов в костном мозге стимулирует IL-3, IL-5 и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF). Кроме того, IL-5 регулирует высвобождение эозинофилов из костного мозга, а эотаксин способствует хемотаксису и миграции их в ткани. Высвобождение четырех основных катионных белков после дегрануляции эозинофилов в кишечнике усиливает воспалительные реакции за счет секреции цитокинов. Активированные В-клетки продуцируют IgE, который посредством рецептора FceRI (рецептор Fc эпсилон I) на эозинофилах и тучных клетках вызывает их дегрануляцию [15]. Также в патогенезе ЭоГ отмечена роль тимического стромального лимфопоэтина (TSLP), который является ключевым цитокином при аллергических заболеваниях, продуцируется в основном эпителиальными клетками и имеет короткую и длинную изоформы, причем последняя может активировать тучные клетки, дендритные клетки и Т-клетки путем связывания с рецептором TSLP (TSLPR) и обладает провоспалительными функциями [15]. Работами H. Guo и соавторов было показано, что экспрессия длинной изоформы TSLP продемонстрировала значимую положительную корреляцию с максимальным количеством эозинофилов в слизистой оболочке у пациентов с ЭоГ в сочетании с ЭоН [16].

Характерными особенностями данных заболеваний стали отсутствие специфичности симптомов и зависимость от локализации поражения. В одном ретроспективном исследовании 373 пациентов с ЭГИЗ без ЭоЭ, включая детей и взрослых, исследователи отметили наличие болей в животе (у 51%), тошноты и/или рвоты (у 49%) и диареи (у 30%); это были наиболее распространенные симптомы [8]. В других ретроспективных исследованиях боль в животе наблюдалась у 46–100% пациентов, диарея – у 27–59%, тошнота и/или рвота – у 31–70%, а метеоризм – у 27%. Кроме того, пациенты с ЭГИЗ без ЭоЭ отмечали потерю аппетита, снижение массы тела, рефлюкс/срыгивание и в редких случаях – развитие асцита. Лабораторные отклонения характеризовались эозинофилией в периферической крови (15–92%), повышенным уровнем IgE (62%), анемией (15–54%) и гипоальбуминемией (62%) [2]. Так, при ЭоГ больной мог предъявлять жалобы на тошноту, раннее насыщение, рвоту и боль в животе [2]. Также в реализации клинической картины имел значение уровень поражения стенки желудочно-кишечного тракта, а именно: вовлечение в воспалительный процесс слизистой оболочки или мышечного слоя либо серозного слоя (классификация Кляйна) (табл. 2) [17].

Таблица 2

Желудочно-кишечные проявления эозинофильных заболеваний желудочно-кишечного тракта

Следовательно, клинические симптомы ЭоГ в сочетании с ЭоН, как было установлено, зависят от локализации и глубины эозинофильной инфильтрации (слизистый, мышечный или серозный подтип). Слизистый подтип – самый распространенный, подразумевает жалобы на боли в животе, рвоту, преждевременное насыщение, метеоризм, диарею и желудочно-кишечные кровотечения, а в тяжелых случаях могут развиться нарушение всасывания и энтеропатия с потерей белка. Мышечный подтип характеризуется утолщением стенок и нарушением перистальтики кишечника, что вызывает симптомы непроходимости. Нечасто возникают перфорация, инвагинация кишечника, дивертикулез тонкой кишки и заворот кишок. Серозный подтип является наименее распространенной формой и может проявляться эозинофильным абдоминальным асцитом наряду с симптомами, характерными для поражения слизистых и мышечных тканей. У пациентов также могут быть перитонит и эозинофильный плевральный выпот [15]. Стоит отметить, что у детей и подростков по сравнению со взрослыми могут наблюдаться задержка роста и полового созревания, а также аменорея [17]. Поэтому отсутствие специфичной клиники ЭГИЗ без ЭоЭ приводит к задержке диагностики данных заболеваний. В частности, Votto Martina с соавторами показали, что диагноз ставится примерно через 2 года после появления симптомов [18].

Особенности эндоскопической картины при ЭГИЗ описаны в ряде исследований. В многоцентровом ретроспективном исследовании, включавшем 317 детей и 56 взрослых пациентов, наиболее частым результатом был нормальный внешний вид слизистой оболочки желудка (66%), двенадцатиперстной кишки (83%), тощей кишки (67%) и подвздошной кишки (81%). Менее частыми проявлениями были изъязвления (6%), узловатость (3%), эритема (2%) и рыхлость слизистой оболочки (2%) [10]. В других работах изучили результаты 50 эндоскопий пациентов с ЭоК и выявили, что нормальная эндоскопическая картина встречалась в 74% случаев, а у 26% пациентов была выявлена узловая лимфоидная гиперплазия [19].

На сегодняшний день гистологические критерии для верификации диагноза ЭГИЗ представлены в совместном руководстве ESPGHAN/NASPGHAN по детскому возрасту, опубликованном в феврале 2024 г. (табл. 3) [2]. Для обозначения плотности эозинофилов привычно использовать eos/hpf (количество эозинофилов в поле высокой мощности, которое равно 0,27 мм2, по данным CEGIR – Consortium of Eosinophilic Gastrointestinal Disease Researchers). Однако, по мере постепенного перехода центров от стандартных микроскопов к цифровому анализу предметных стекол и автоматизированным системам, eos/mm2 станет более распространенной практикой. Поэтому в таблице 3 представлены результаты в обеих формах [2].

Таблица 3

Плотность эозинофильных инфильтратов в желудочно-кишечном тракте

Примечание: eos – эозинофилы; hpf – поле высокой мощности.

При диагностике эозинофильного гастрита сравнительный анализ морфологических данных 65 детей в возрасте от 8 до 16 лет показал, что эозинофильный гастрит характеризуется фиброзом и пролиферацией фибробластов в базальной и поверхностной частях собственной пластинки слизистой оболочки, множественными кровоизлияниями, тромбозами и эрозиями на фоне эозинофильной инфильтрации[20].

Лечение ЭГИЗ, выходящих за рамки ЭоЭ, на современном этапе носит эмпирический характер. Учитывая отсутствие стандартизированных рекомендаций по лечению ЭГИЗ без ЭоЭ, необходимо принимать во внимание тяжесть заболевания и наличие осложнений (анемия, желудочно-кишечные кровотечения, энтеропатия с потерей белка, потеря веса и замедление роста, кишечная непроходимость), по возможности начинать с элиминационной диеты [21]. Диетологическая коррекция включает «6-FED» вариант, который элиминирует шесть наиболее распространенных пищевых аллергенов, а именно молоко, сою, яйца, пшеницу, арахис / лесные орехи и моллюски/рыбу [15]. Еще более эффективно показала себя элементная диета, которая включает только аминокислоты, среднецепочечные жирные кислоты, витамины, минералы [22]. В ретроспективном исследовании у 17 детей с ЭоГ применяли диетические ограничения в виде элементной диеты, эмпирической элиминационной диеты (исключение 6 продуктов в дополнение к отказу от говядины) или в виде эмпирического исключения 1–3 распространенных пищевых аллергенов (молоко, яйца, соя и/или пшеница). В дополнение трое из пациентов получали ингибитор протонной помпы (ИПП). Результаты показали, что у 82% детей наступило клиническое улучшение симптомов, у 78% был выявлен гистологический ответ в виде снижения уровня эозинофилов до менее чем 10 eos/hpf [2]. После достижения ремиссии остается неясным, как оптимально вернуться к нормальному питанию. В настоящее время распространенным методом является постепенное введение продуктов от наименьшего риска к наибольшему [15]. Второй линией терапии ЭоГ в сочетании с ЭоН являются кортикостероиды, которые применяются в том случае, если диета не показала свою эффективность либо само заболевание протекает тяжело или с осложнениями [3]. В ходе ограниченного числа исследований у детей с ЭГИЗ без ЭоЭ установлено, что большинство пациентов быстро реагировали на кратковременное лечение пероральными системными кортикостероидами, однако возможность рецидивов после прекращения лечения указывает на необходимость длительной поддерживающей терапии [2]. При ЭоГ в сочетании с ЭоН рекомендуется применять суспензию будесонида или кишечнорастворимые капсулы, измельченные и растворенные в воде или соке [23]. Результаты многоцентрового исследования с участием 142 детей и взрослых с ЭоГ показали, что лечение элиминационной диетой и местными стероидами улучшало клинические симптомы у 75%, 65% и 54% пациентов с ЭоГ, ЭоГ в сочетании с ЭоН и ЭоК соответственно. Также отмечалось снижение количества эозинофилов в тканях в течение 6 месяцев после начала первого курса лечения. Местные стероиды значительно уменьшали количество эозинофилов в слизистой оболочке желудка (со 145,4 eos /hpf до начала терапии до 50,8 eos /hpf после терапии) [8]. В руководстве ESPGHAN/NASPGHAN также указано на возможность использования ИПП для лечения язв верхних отделов ЖКТ у детей с ЭоГ [2]. В одном исследовании сообщалось о клиническом улучшении при применении ингибиторов тучных клеток (кромогликат натрия и кетотифен) [17]. Стоит заметить, что эти препараты не могут вызвать клиническую или гистологическую ремиссию при использовании их в качестве монотерапии [24]. Встречаются единичные случаи применения монтелукаста, однако эффективность его при ЭГИЗ без ЭоЭ остается спорной [15]. В пилотном исследовании сообщалось о применении анти-интерлейкинов-5, которые уменьшали периферическую и тканевую эозинофилию, но не улучшали симптомы, а также вели к рецидиву после отмены препарата [24]. Учитывая тот факт, что ЭГИЗ сходны с пищевой аллергией молекулярными механизмами воспаления, в настоящее время все большее внимание направлено на биологическую терапию ЭГИЗ. Есть описание результатов более 30 клинических испытаний, в которых оценивалось применение биологических препаратов для лечения эозинофильной патологии ЖКТ [25]. Однако достаточных данных для использования биологических препаратов в качестве поддерживающей терапии не получено [2]. Для оценки эффективности терапии важно понимать, могут ли симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта отражать активность заболевания. С этой целью был опубликован валидированный опросник для оценки симптомов ЭоГ и ЭоН у пациентов в возрасте 12 лет и старше, который ожидает применения в клинических исследованиях у детей с ЭГИЗ без ЭоЭ [26]. В отличие от тактики ведения больных с ЭоЭ, которая представлена в Российских клинических рекомендациях в 2022 г. [27], четкого алгоритма лечения детей с ЭоГ на современном этапе нет, что, по-видимому, связано с отсутствием профессионального консенсуса, касающегося последовательности и длительности терапии этого заболевания. На сегодняшний день по данному вопросу существуют рекомендации отдельных экспертов, основанные на малочисленных исследованиях [15, 17, 26].

Заключение. В настоящее время отмечается тенденция к росту заболеваемости ЭГИБ (в том числе и ЭоГ) как у взрослых, так и у детей. Несмотря на возрастание количества исследований и числа публикаций в целом по проблеме ЭГИБ и в частности по проблеме ЭоГ, по-прежнему остаются дискутабельными критерии диагностики и лечения таких больных. Отсутствие специфических симптомов эозинофильных заболеваний желудочно-кишечного тракта, приводящее к определенной сложности ведения больных, диктует необходимость дальнейшего изучения механизмов развития данной патологии. Достаточное понимание патогенеза ЭГИЗ и, в частности ЭоГ у детей, позволит разработать эффективные рекомендации по диагностике и лечению этого заболевания.