Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) давно признаются мировым сообществом проблемой, достигшей масштабов пандемии. Демонстрируется глобальная распространенность среди населения разных возрастных групп основных ССЗ, в частности ишемической болезни сердца (ИБС) и инфаркта миокарда (ИМ), фиксируя высокую долю смертности и инвалидизации от этих заболеваний. За последние 20 лет наблюдается волнообразная динамика острого инфаркта миокарда (ОИМ), с тенденцией к увеличению частоты возникновения, внося свой вклад в структуру смертности [1]. 16 % всех летальных случаев приходится на долю ССЗ и отмечается их неуклонный рост. Так, к 2019 г. смертность от ССЗ увеличилась более чем на 2 млн и достигла 9 млн чел. [2].
На сегодняшний день существует ранняя реперфузионная стратегия лечения ОИМ, к которой относится первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) или, при невозможности его выполнения, тромболитическая терапия. Ранняя реваскуляризация позволяет уменьшить зону некроза миокарда и улучшает клинические исходы острых сосудистых катастроф [3]. Однако она также может приводить и к увеличению очага повреждения. Это происходит в результате молекулярных механизмов, заключающихся в нарушении ионного баланса, повреждении мембран кардиомиоцитов, выработке активных форм кислорода, что в конечном итоге приводит к распространению некроза сердечной мышцы и другим фатальным осложнениям [4].
Одним из постреперфузионных осложнений являются нарушения ритма и проводимости сердца, на которые приходится около 5 % случаев [5]. Аритмии появляются в раннем реперфузионном периоде, некоторые из них носят неопасный транзиторный характер и зачастую не требуют коррекции [6]. Однако возникают нарушения ритма и проводимости сердца, несущие высокие риски для жизни.
Кроме описанных выше механизмов нарушения биоэнергетических процессов в миокарде, участвующих в возникновении аритмий, свой вклад вносит также активация симпатоадреналовой системы и гиперкатехоламинемия [7]. Давно известен факт, что вегетативная нервная система регулирует работу сердечно-сосудистой системы, позволяя ей адаптироваться к различным повреждающим факторам, таким как ишемия, воспаление, стресс, боль. Это достигается путем равновесной работы симпатической и парасимпатической нервных систем. Однако нарушение этого равновесия является пусковым механизмом нарушения ритма и проводимости миокарда [8].
Существуют и эндогенные пептиды, выделяющиеся как в головном мозге, почках, так и в самом сердце, которые контролируют работу сердечно-сосудистой системы, действуя непосредственно на сердце, так и опосредованно через вегетативную нервную систему. Многими исследованиями доказано кардиопротективное влияние опиоидных пептидов на сердечную мышцу во время стресса, с активацией симпатоадреналовой системы [9]. Опиоидные пептиды, их предшественники и рецепторы к ним выделены не только в головном мозге, но и непосредственно в самом сердце и имеют отрицательный инотропный эффект, а также влияют на возбудимость кардиомиоцитов, непосредственно влияя на К+-каналы аномального выпрямления, приводя к уменьшению частоты сердечных сокращений [10]. Эти данные позволяют говорить о возможном антиаритмогенном эффекте эндогенных опиодных пептидов и представляют интерес к дальнейшему изучению.
Современные методы лечения аритмий как лекарственными препаратами, так и инвазивными методиками, получили большое распространение и показывают положительные результаты в этом направлении [11]. Однако применение антиаритмогенных лекарственных препаратов и инвазивных методов лечения имеют противопоказания, побочные эффекты, и нередко сами методы лечения являются стимулами возникновения нарушений ритма и проводимости сердца [12]. Таким образом, остается актуальным вопрос поиска новых методов терапии аритмий.
Цель исследования – рассмотреть основные патогенетические звенья реперфузионных аритмий и возможные методы лечения нарушений ритма сердца (НРС).
Материалы и методы исследования
Для анализа данной проблемы были отобраны статьи в таких базах данных, как PubMed, Scopus, MedLine, еlibrary.ru, КиберЛенинка, среди которых 44 статьи за 2014–2024 гг. Поиск информации осуществлялся с помощью ключевых слов «острый инфаркт миокарда», «реперфузионные аритмии», «гиперкатехоламинемия» «стресс-реализующая система» «стресс-лимитирующая система».
Результаты исследования и их обсуждение
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 7 из 10 причин летальных исходов приходится на неинфекционные заболевания. В 2019 г. около 55 % смертности пришлось на сердечно-сосудистые, респираторные заболевания и неонатальную патологию. На сегодняшний день основной причиной летальных исходов в развитых странах, по данным ВОЗ, является патология сердечно-сосудистой системы [2].
Данные Росстата показывают снижение смертности от болезней системы кровообращения на 8,2 %, однако летальные исходы от неинфекционных болезней остаются на высоком уровне – 23,7 % [13].
В возникновении сосудистых катастроф, таких как острый инфаркт миокарда (ОИМ), лежат факторы риска. По разным данным их насчитывается около 300. К ним относятся возраст, пол, артериальная гипертензия (АГ), гиперлипидемия и вредные привычки, эти факторы вносят основной вклад в возникновение и развитие ишемии миокарда. В клинической практике, как правило, у пациентов наблюдается 2–3 фактора риска и по данным некоторых исследований, наличие пяти факторов увеличивает количество летальных случаев в 12,5 раз. Кроме того, в последнее время отмечается рост встречаемости ОИМ у пациентов молодого возраста до 45 лет. В возникновении сосудистых катастроф молодой группы пациентов рассматривают патологию системы фибринолиза и сосудисто-тромбоцитарного компонента системы гемостаза, а также их дисбаланс [14].
С точки зрения морфологии ИМ – это гибель клеток сердечной мышцы в результате продолжительной ишемии. Таким образом, через 10–15 мин обнаруживаются первые ультраструктурные изменения в виде уменьшения содержания гликогена в клетках, утраты функции миофибрилл и разрыва сарколеммы. В митохондриях наблюдаются необратимые изменения. Прогрессируя, некроз распространяется от субэндокарда к субэпикарду в течение нескольких часов. При наличии коллатералей и прекондиционирования сердца этот период может удлиняться. Таким образом своевременная реперфузия уменьшает явления и последствия ишемии миокарда [15].
Однако развитие и внедрение стратегии раннего открытия коронарных артерий методом чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) со стентированием инфаркт-связанной артерии не всегда дает положительные результаты, и у некоторых пациентов сохраняется левожелудочковая дисфункция, что является риском возникновения внезапной сердечной смерти пациентов, зачастую вызванной жизнеугрожающими нарушениями ритма и проводимости сердца [16].
Кроме того, установлена временная взаимосвязь между проведением ЧТКА и регистрацией нарушений ритма сердца (НРС), более раннее начало проведения стентирования сопровождается большим риском развития НРС [17].
Распространенность различных форм нарушений ритма и проводимости
Фибрилляция предсердий (ФП) – одна из самых распространенных предсердных аритмий у пациентов со структурными изменениями миокарда и без таковых. Ее распространенность в популяции около 2–4 % и продолжает неуклонно расти. По прогнозам некоторых исследователей, к 2050 г. частота регистрации ФП увеличится в 2,5 раза [18].
У 70–80 % пациентов ФП развивается во время ОИМ и вносит большой вклад в смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Кроме того, ФП несет высокий риск ишемических осложнений, частота возникновения нарушений мозгового кровообращения увеличивается в 5 раз [19].
Трепетание предсердий (ТП) является второй по встречаемости предсердной аритмией после ФП и зачастую сочетается с ней. Также отмечено, что частота встречаемости ТП увеличивается у пациентов при острых состояниях. Так, например, выявлено увеличение случаев регистрации ТП на 60 % у пациентов с ОИМ [20].
Желудочковая экстрасистолия (ЖЭ) – это желудочковое нарушение ритма сердца, которое регистрируется довольно часто, и связано это с возникновением ЖЭ у здоровых людей. При патологии сердечно-сосудистой системы ЖЭ может трансформироваться в желудочковую тахикардию и привести к возникновению ФП, что в свою очередь увеличивает риск внезапной сердечной смерти [21].
Кроме того, риск внезапной сердечной смерти (ВСС) увеличивается с возрастом и связанной с ним коронарной патологией, а также систолической дисфункцией. Однако известно, что ВСС может возникнуть и без предшествующей систолической дисфункции миокарда у пациентов [22]. Таким образом основной механизм ВСС связывают зачастую с электрической нестабильностью миокарда и нарушениями ритма сердца – желудочковой тахикардией (ЖТ), ФП и последующей асистолией.
Большинство смертей приходится на долю фибрилляции желудочков (ФЖ), и по некоторым данным составляет около 3–12 % пациентов, перенесших ОИМ, из них более 90 % погибают еще на догоспитальном этапе [23]. Риск развития ФЖ возрастает у пациентов после сосудистой катастрофы, особенно если у таких пациентов регистрировались частые, аллоритмические, политопные и групповые ЖЭ [24].
Одним из факторов риска развития ФЖ и ЖТ, кроме возраста, диаметра инфаркт-связанной артерии, относится реперфузия миокарда.
Патофизиологические аспекты возникновения аритмий
С патофизиологической точки зрения развитие аритмий происходит при двух условиях – наличия аритмогенного триггера и аритмогенного субстрата. Аритмогенным триггером служит преждевременный эктопический импульс (экстрасистола), который посредством механизма «реэнтри» может вызвать пароксизм аритмии. Аритмогенным субстратом же является структурно-функционально измененный миокард, зачастую наблюдаемый при ОИМ, когда происходит возбуждение афферентных нервных волокон миокарда и активация экспрессии рецепторов, отвечающих за аритмогенное моделирование желудочков [25].
Электрической нестабильности миокарда, как главной причине возникновения аритмий, отводится ведущая роль. В основе НРС при ОИМ лежит изменение мембранного потенциала, который развивается в результате нарушения работы АТФ-зависимых насосов при гипоксии, вызванной острой ишемией. Таким образом происходит повышение концентрации внутриклеточного Са2+ и Na+, внеклеточного К+, что, в свою очередь, приводит к электрической нестабильности миокарда, особенно в пограничной зоне ишемизированной ткани, а также способствует электрофизиологической фрагментации миокарда желудочков, что и является субстратом для желудочковых аритмий. Нарушение мембранного потенциала и работы АТФ-зависимых насосов приводит к электролитному дисбалансу, что само по себе является триггером возникновения аритмий [26].
В этиопатогенезе аритмий при ИМ играет роль повышение автоматизма самих водителей ритма, первого, второго и третьего порядка, молекулярная и структурная перестройка песмейкеров приводят к нарушению проводимости и возникновению аритмий по механизму «ре-ентри» [27].
Постреперфузионные аритмии
Золотым стандартом лечения ОИМ является ЧТКА с баллонированием или стентированием инфаркт-связанной артерии, которые дают возможность прекратить ишемическое повреждение кардиомиоцитов (КМЦ) и предотвратить новые приступы ангинозных болей [28].
Однако этому методу лечения сопутствует осложнение-синдром реперфузии миокарда. У 6 % пациентов, перенесших ЧКВ в первые четверо суток, отмечена впервые выявленная ФП. Процент встречаемости аритмий при этом возрастает с увеличением возраста, наличия гипертонической болезни (ГБ) и предшествующей СН [29].
В основе механизма ишемии-реперфузии лежит несколько процессов, которые тесно взаимосвязаны между собой, к ним относятся: окислительный стресс или «кислородный парадокс», кальциевая перегрузка КМЦ, нарушение внутриклеточного метаболизма с уменьшением, продуцируемого АТФ и накоплением кислых продуктов обмена, воспаление и повреждение КМЦ при восстановлении кровотока [30]. Также до сих пор представляет интерес роль ишемизированного миокарда в развитии аритмий. Регистрируется разность потенциалов в зоне инфаркта и пограничной с ним зоне нормального миокарда, что уже служит основой аритмогенеза. Кроме того, сама пограничная зона обладает медленной скоростью проведения импульса и является субстратом проведения повторных волн возбуждения [31].
При реперфузионном повреждении, в результате метаболического ацидоза нарушается работа ионных каналов, в результате чего в клетке содержание ионов Na+ и Са2+ увеличивается, что приводит к изменению потенциала действия КМЦ и электромеханической диссоциации в работе миокарда. Таким образом, аритмии при реперфузии развиваются за счет аномального или усиленного автоматизма и триггерной активности. Эти механизмы приводят к спонтанным кальциевым осцилляциям, так называемой постишемической сократительной дисфункции (stunning myocardium) [7].
Однако существуют и иные точки зрения роли ионов Са2+ в возникновении аритмий. Так, некоторые исследователи в своих моделях показали взаимосвязь КМЦ и сердечных фибробластов в возникновении аритмий. Доказано, что увеличение кальциевого тока в каналах L-типа КМЦ, в сочетании с потенциалом покоя в фибробластах, приводит к появлению ранней постдеполяризации КМЦ, что может лежать в основе аритмий. Реперфузионное повреждение миокарда приводит к гибели КМЦ, поэтому количество фибробластов, ответственных за поддержание целостной структуры и электромеханической функции сердца, увеличивается. И если в нормальном миокарде фибробластов значительно меньше КМЦ, и они не влияют на электрофизиологические особенности сердца, то при массивном повреждении миокарда, которое наблюдается при ОИМ и усугубляется во время реперфузии, фибробластов становится значительно больше. Эти события оказывают существенное влияние на механизмы распространения волн возбуждения в сердце, а замещенный миокард фибробластами и крупными миофибробластами является субстратом для электрической нестабильности сердца [32].
Еще один механизм в возникновении реперфузионных аритмий заключается в частичной деполяризации КМЦ и образовании пейсмекероподобной активности в процессе вымывания лактата и ионов К+ из клеток. Это сопровождается инактивацией быстрых потенциалов действия и активацией медленных, что приводит к формированию однонаправленного блока. Эти события приводят к преждевременной циркуляторной деполяризации желудочков, что клинически проявляется появлением одиночных экстрасистол или ФП. Также существуют данные о взаимосвязи семейства калиевых каналов с ионами Са2+. При этом в КМЦ меняется трансмембранный потенциал в результате дисбаланса ионов Са2+, которые модулируют работу калиевых каналов, что приводит к возникновению нарушений ритма и проводимости сердца [33].
Кроме того, окислительный стресс при реперфузионном повреждении также вызывает перекисное окисление липидов, апоптоз и фиброз клеток, которые являются субстратами аритмий. Механизм возникновения НРС в результате окислительного стресса опосредован нарушением работы ионных каналов, в частности кальциевых каналов. Исследования показали, что активные формы кислорода способствуют окислению кальциевых рецепторов и приводят к кальциевой утечке, тем самым увеличивая риск возникновения аритмий. Данные исследований показывают чрезмерную окислительную активацию Ca2+/кальмодулин-зависимой протеинкиназы II, что увеличивает частоту возникновения ранних постдеполяризаций [34].
Полиморфноядерные лейкоциты играют роль в возникновении реперфузионных осложнений, путем продукции супероксид-анион-радикалов и биологически активных веществ. Биологически активные вещества, выделяемые лейкоцитами, приводят к местному воспалению, а также обтурируют капилляры в зоне реперфузии, приводя к появлению феномена no-reflow, что также является стимулом возникновения аритмий [35].
В настоящее время уделяется незаслуженно мало внимания психогенному стрессу, как триггеру возникновения аритмий.
Стресс-реализующая система, представленная симпатической нервной системой, участвует в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы с целью поддержания нормальной насосной функции сердца и реактивности сосудов, путем выделения в кровь катехоламинов [36].
Однако, симпатическая нервная система в то же время способствует возникновению нарушений ритма сердца. В остром периоде инфаркта миокарда наблюдается дисбаланс вегетативной регуляции сердца, с преобладанием симпатических влияний на миокард. В результате ишемического повреждения миокарда отмечается денервация в области рубца и рост новых нервных окончаний, что в свою очередь приводит к дисперсии реполяризации и в условиях повышенной активности симпатической нервной системы к появлению аритмий [37].
Посредством влияния катехоламинов на b2-адренорецепторы увеличивается частота и сила сердечных сокращений, что, с одной стороны, является компенсаторно-приспособительным механизмом при повреждении миокарда, а с другой, длительная гиперсимпатикотония и увеличение ЧСС приводят к увеличению риска ВСС. Влияние катехоламинов на миокард опосредуется через b2-адренорецепторы, путем активации G-белка, аденилатциклазы и увеличения концентрации цАМФ и активации протеинкиназы А, что в свою очередь приводит к фосфорилированию ионных каналов, в частности кальциевых каналов. Таким образом, концентрация ионов Са2+ в клетке увеличивается и возникает сокращение. Следовательно, при гиперкатехоламинемии отмечается увеличение ЧСС [38].
Данные исследований показали, что в условиях гиперкатехоламинемии и окислительного стресса происходит сульфгидрильное окисление рианодиновного рецептора 2 типа (RyR2), который является специфической изоформой сердечной мышцы, ответственной за высвобождение ионов Са2+ из саркоплазматического ретикулума. В условиях дисфункции RyR2 увеличивается утечка Са2+ в цитоплазму, увеличивая риск возникновения аритмий [39].
Гиперкатехоламинемия влияет и на электролитный баланс. Так, при активации симпатической нервной системы адреналин стимулирует β2-адренорецепторы на мембранах КМЦ, происходит активизация Na+–K+-АТФ-азы и увеличивается поступление К+ в клетку, в результате в плазме крови отмечается гипокалиемия, которая в свою очередь играет большую роль в патогенезе аритмий. Данный механизм наблюдается при ОИМ и сопутствующей ему адренергической активации. Отмечена прямая корреляция между уровнем адреналина в крови и гипокалиемией [40].
Исходя из вышеизложенного, патофизиология НРС сложна и до сих пор не до конца изучена, таким образом лучшее изучение механизмов возникновения аритмий является ключом к выявлению новых целей и разработке улучшенных подходов к лечению.
Методы лечения постреперфузионных аритмий
Лечение аритмий на сегодняшний день представляет для врача непростую задачу, так как назначение того или иного антиаритмического препарата (ААП) требует взвешенного подхода, особенно это касается пациентов со структурными повреждениями миокарда. С ростом частоты встречаемости НРС растет и частота назначения ААП.
Однако при назначении пульсурежающих препаратов не всегда удается достичь синусового ритма сердца, а только уменьшить ЧСС.
Кроме того, как и любые лекарственные препараты, антиаритмики имеют побочные эффекты, одним из которых является проаритмогенная активность. Данные исследований показали, что при использовании ААП развиваются ранние постдеполяризации и удлинение интервала Q-T более 500 мс, острая левожелудочковая недостаточность. Такие осложнения характерны для соталола и амиодарона [41].
К немедикаментозным методам лечения аритмий, таким как катетерная радиочастотная абляция, имплантация кардиовертера-дефибриллятора, прибегают в случае отсутствия эффекта от проводимой медикаментозной терапии. Немедикаментозные методы лечения являются инвазивными и несут множество жизнеугрожающих осложнений. К ним относятся: геморрагические осложнения, тромбоэмболии, стеноз легочных вен, повреждение диафрагмального и блуждающего нервов. Так, на тампонаду сердца приходится около 1,2–2,9 % всех осложнений инвазивных методик купирования аритмий. Также при использовании этих методов лечения не всегда удается достичь желаемого результата, что в свою очередь может привести к увеличению времени проведения процедуры и рисков осложнений [42]. Перечисленные варианты лечения ограничены из-за недостаточной эффективности или соответствующих побочных эффектов, включая проаритмические эффекты, скорее всего потому что эти методы лечения не воздействуют на все патогенетические механизмы возникновения аритмий.
Исходя из вышесказанного, на сегодняшний день остается актуальным вопрос разработки новых как инвазивных методов лечения, так и лекарственных препаратов и способов их доставки у пациентов с нарушениями ритма и проводимости миокарда.
Основываясь на патогенетических звеньях возникновения постреперфузионных аритмий, представляет собой интерес возможность купирования гиперкатехоламинемии, посредством увеличения в крови опиоидных пептидов (ОП) в результате активации стресс-лимитирующей системы.
В подтверждение этому установлено, что опиоидная система принимает непосредственное участие в регуляции работы сердца и сосудов. Так, в симпатических окончаниях в миокарде, а также артериях и венах сердца были обнаружены опиатные δ- и κ-рецепторы, в аксонах вагуса обнаружены опиоидные рецепторы (ОР) – μ- и δ- рецепторы, в высших вегетативных центрах, которые участвуют в работе сердечно-сосудистой системы, так же идентифицированы ОР [43].
Влияние на ОР оказывает отрицательный инотропный эффект. Также путем влияния ОП на К-каналы выпрямления КМЦ происходит снижение ЧСС [10].
Эти данные позволяют говорить об антиаритмическом эффекте ОП. Одним из возможных механизмов повышения концентрации ОП является использование опиоидных анальгетиков, таких как морфин. Однако наличие противопоказаний и побочных эффектов этой группы лекарственных препаратов делает невозможным их длительное применение. Исходя из этого, необходимы механизмы, направленные на активацию продукции эндогенных ОП.
На сегодняшний день существует метод, позволяющий стимулировать образование и высвобождение эндогенных ОП, путем воздействия на структуры головного мозга. Этим методом является транскраниальная электростимуляция, которая зарекомендовала себя с положительной стороны во многих областях медицины [44, 46]. Таким образом, представляет интерес изучение методов и механизмов образования и выделения эндогенных ОП и их роли в купировании нарушений ритма и проводимости сердца, развившихся после проведения стентирования инфаркт-связанной артерии у пациентов с ОИМ.
Заключение
Обнаруженние экстракардиального звена нарушений проводимости и сократимости миокарда в условиях ишемии расширит понимание центрогенных саногенетических механизмов в возникновении осложнений. Базовые патогенетические принципы кардиопротективного действия эндогенных опиоидных пептидов в остром периоде инфаркта миокарда, а также предупреждение развития жизнеугрожающих НРС является перспективным направлением в разработке новых методов лечения аритмий.
Библиографическая ссылка
Сорокина Е.А., Занин С.А. РЕПЕРФУЗИОННЫЕ АРИТМИИ, КАК ОСЛОЖНЕНИЕ РАННЕЙ СТРАТЕГИИ ОТКРЫТИЯ КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ, ПАТОГЕНЕЗ, МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ // Современные проблемы науки и образования. – 2024. – № 3. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=33519 (дата обращения: 20.01.2025).