Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Ожирение считается одной из наиболее серьезных проблем общественного здравоохранения из-за его распространенности ипоследствий для здоровья [1], так как приводит к резистентности жировых клеток, скелетных мышц и печени к инсулину, гепатостеатозу, липотоксичности поджелудочной железы и в конечном итоге диабету 2 типа и другим сердечно-сосудистым осложнениям, включая ускоренный атеросклероз [2]. В патогенезе взаимосвязи триады ожирения, диабета 2 типа и сердечно-сосудистой патологии лежит эндотелиальная дисфункция, приводящая в том числе к ангиопатии сетчатки. Наибольший профилактический эффект при любой хронической патологии оказывают мероприятия, начатые в раннем периоде формирования болезни. С этой точки зрения, анализ изменений глазного дна при избыточной массе тела и ожирении у детей позволит взглянуть под другим ракурсом на данную патологию, воспринимающуюся обществом в большинстве случаев как безобидную, а также конкретизировать профилактические действия, направленные на раннее предотвращение ангиопатии сетчатки у таких детей.

Целью работы было провести анализ современных литературных данных о патологии органов зрения у детей с конституционально-экзогенным ожирением.

Материалы и методы исследования

Обзор основан на анализе литературных источников научных электронных библиотек «PubMed», «Scopus», «eLibrary». В перечисленных базах проанализировано около 200 источников. Отобранные публикации (31 источник) соответствуют тематике и представляют собой данные значимых отечественных и зарубежных исследований, преимущественно последнего десятилетия.

Результаты исследования и их обсуждение

Проведенный анализ научных работ выявил целесообразность профилактического подхода к патологии органов зрения, в частности ангиопатии сетчатки у детей с избыточной массой тела и ожирением, начиная, уже с детского возраста. Обусловлено это тем, что сосудистые изменения сетчатки могут проявляться как раннее осложнение избыточной массы тела и ожирения уже в детском и подростковом возрасте, а относительно высокие уровни инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-I) на этом этапе могут выступать в качестве дополнительного фактора риска повреждения микрососудов. Поэтому скрининг на ретинопатию следует предлагать всем детям и подросткам с избыточной массой тела и ожирением. Отмечены основные тенденции современного детского конституционально-экзогенного ожирения (особенности питания, вредных привычек, психоэмоциональных факторов риска), на которые должны быть направлены основные профилактические мероприятия.

Выявлено, что в последние годы значительная роль отводится психологическому фактору в развитии ожирения. Регуляция раздражителей, поиск других способов снятия стресса, например медитация, наблюдение за свечой и другие методики, позволяют переключить фокус внимания с заедания стресса. Не последнюю роль в данной проблеме играет равнодушие окружения, нарастающее чувство тревоги и одиночества, обилие высококалорийных продуктов на рынке и агрессивная реклама бургеров, чипсов и газированных напитков на экранах телевидения [3]. Чрезмерное употребление пищи в этом смысле можно считать аналогом других, более тяжких пристрастий, таких как алкоголизм и наркомания. Вместо решения проблемы индивид пытается снизить стресс с помощью вредных привычек. Интересным дополнением к общепринятому лечению является письменное сопровождение лечения: пациент ведет дневник, в который записывает все психоэмоциональные особенности во время принятия пищи. Данная рекомендация часто поначалу встречается насмешками и негативом, но спустя небольшой промежуток времени пациенты начинают анализировать, какие именно события приводят к чрезмерному употреблению пищи. Это может быть злоупотребление только в автомобиле или сидя перед телевизором. Исключение наиболее значимых триггеров помогает в конкретных случаях значительно снизить массу тела. Рекомендуется избегать разговоров за питанием, четко сосредотачиваться на самом приеме пищи, получая от него максимальное удовольствие [4].

Таким образом, ожирение является многокомпонентной проблемой современного общества. Безусловно, пищевые пристрастия и образ жизни закладываются еще в раннем детстве, следовательно, наибольшие усилия по профилактике ожирения и его лечения должны быть направлены именно на детский возраст. Все имеющиеся на данный период времени методики лечения ожирения в периодической литературе основаны на кратковременным наблюдением за больными (в течение 3–5 лет), что не позволяет однозначно судить об эффективности и целесообразности с течением времени. Фармакологическое вмешательство должно быть только дополнением к здоровому образу жизни.

Жировая ткань вырабатывает огромное количество гормонов и цитокинов, регулирующих метаболизм и в то же время способных глубоко и негативно воздействовать на физиологию эндотелия [5, 6]. Наибольшее влияние на сосудистую стенку оказывают лептин, резистин, фактор некроза опухоли альфа (ФНОа), интерлейкин-6 (IL-6), белок-хемоаттрактант моноцитов-1 (MCP-1), ингибитор активатора плазминогена-1 (ИАП-1), адипонектин и белки ренин-ангиотензиновой системы [7]. Было доказано, что здоровая периваскулярная жировая ткань (ПВЖТ) секретирует факторы, которые влияют на расширение сосудов (обеспечивает вазодилатацию) путем увеличения биодоступности оксида азота. Этот эффект был утрачен в ПВЖТ у пациентов с ожирением. В опыте на лабораторных животных введение ФНО-a и IL-6 в ПВЖТ вокруг здоровых кровеносных сосудов снижало активность процесса вазодилатации [8, 9]. Данные результаты свидетельствуют о том, что вазопротективный эффект здоровой ПВЖТ теряется при ожирении из-за развития гипертрофии адипоцитов, приводящей к гипоксии, окислительному стрессу и усилению накопления ФНО-a [10]. Гистохимические исследования показали, что источником ФНО-a является сосудистая стенка. В мелких сосудах при ожирении снижается биодоступность оксида азота по отношению к избыточной выработке активных форм кислорода. ФНО-а способствует эндотелиальной дисфункции, стимулируя образование внутрисосудистых активных форм кислорода [11]. Эндотелиальная синтаза оксида азота (NOS3)является основным эндотелиальным сосудорасширяющим агентом и играет главную роль в эндотелиальной регуляции чувствительности к инсулину в скелетных мышцах, стимулируя расслабление кровеносных сосудов (в клетках гладких мышц сосудов) и перфузию (в скелетных мышцах). Однако нормальная реакция капилляров скелетных мышц на оксид азота нарушается при инсулинорезистентности, которая развивается на фоне ожирения [12], а тренировки на выносливость у людей с ожирением и малоподвижным образом жизни, напротив, увеличивают содержание NOS3 [13].

В литературе описана взаимосвязь метаболических нарушений с микрососудистыми изменениями сетчатки и альбуминурией независимо от наличия диабета и высокого артериального давления и, напротив, выявленные более широкие венулы сетчатки были связаны с умеренно повышенным риском развития диабета [14], сообщалось о связях между микрососудистыми вариациями и хроническим заболеванием почек. Неинвазивная визуализация глазного дна сетчатки позволяет оценить микрососудистую сеть и может дать представление о системном риске, связанном с хроническим заболеванием почек [15]. Большинство литературных источников касаются исследования данной патологии у взрослых и чаще всего диабетической микроангиопатии [16–18].

В 2015 г. во всем мире 145 млн чел. имели диабетическую ретинопатию (ДР), в том числе 45 млн чел. – на стадии, угрожающей потерей зрения [19]. В Российской Федерации в 2016 г. распространенность ДР составила: при сахарном диабете (СД) 1 типа – 38,3 % (3805,6 на 10 тыс. взрослых), при СД 2 типа – 15,0 % (1497,0 на 10 тыс. взрослых) [20]. Структура новых случаев ДР: непролиферативная стадия при СД 1 типа – 71,4 %, при СД 2 типа – 80,3 %, препролиферативная ДР) – 16,4 и 13,8 % соответственно, пролиферативная ДР – 12,1 и 5,8 % соответственно, терминальная – 0,2 и 0,1 % соответственно [20]. В большинстве регионов фактическая распространенность ДР превышает регистрируемую по обращаемости в несколько раз [20]. Отмечено, что при дебюте СД в молодом возрасте слепота является следствием ДР в 86 % случаев, а у пациентов с дебютом СД во взрослом возрасте, когда имеются и другие заболевания глаз, типичные для старшей возрастной группы, частота слепоты, обусловленной ДР, составляет лишь треть [21]. Следовательно, профилактика ангиопатии сетчатки и последующей потери зрения должны начинаться как можно раньше, предпочтительно уже с детского возраста.

Глазное дно (ГД) – доступный для оценки орган-мишень артериальной гипертензии. По некоторым данным, гипертоническая ангиопатия сетчатки (ГАС) впервые описана R. Liebreich в 1859 г. В 1898 г. M. Gunn привел подробное офтальмоскопическое описание ГАС у пациентов с высокой нефрогенной системной гипертензией, а в 1939 г. N. Keith, H. Wagener и N. Barker классифицировали изменения сосудов сетчатки глаз, выделив 4 степени поражения, которые широко используются и по настоящее время в клинической практике. В соответствии с этой классификацией первая степень ГАС предполагает локальное или диффузное сужение артериол ГД [22]. Но надо отметить, что метаболические нарушения могут быть взаимосвязаны с микрососудистыми изменениями сетчатки и альбуминурией независимо от наличия диабета и высокого артериального давления, а выявление более широких венул сетчатки, напротив, связывают с умеренно повышенным риском развития диабета [23].

Ангиопатия сетчатки отражает проблему не только эндотелиальной дисфункции сосудов глазного дна, но кровоснабжения другого региона организма, и наиболее часто таким регионом является головной мозг. Большая клиническая значимость для постановки диагноза гипоталамический синдром, который может осложнять течение КЭО, принадлежит изменениям картины глазного дна. Выделяют два типа патологической картины: синдром повышенной сосудистой проницаемости (дизорические полосы вдоль сосудов, набухание препапиллярной сетчатки, появление патологических рефлексов-бликов) при нормальном значении АД, и функциональную гипертензивную ангиопатию (узкие, извитые артерии, широкие вены, бледность диска зрительного нерва, ангиосклероз единичных сосудов сетчатки) при повышенном АД [24].

Одноцентровое перекрестное исследование было проведено у 268 детей и подростков (116 юношей; средний возраст 13,03 ± 1,9 года) с избыточной массой тела и ожирением с целью выявления факторов риска ранней ретинопатии. У девяти пациентов (3,3 %) были выявлены признаки ретинопатии, определяемые как артериовенозные переходы и/или папилломатоз. Индекс массы тела и жировая масса, проанализированные методом двойной рентгеновской абсорбциометрии, не отличались у пациентов с ретинопатией и без нее. Пациенты с ретинопатией были в пубертатном периоде и имели более высокую окружность талии (107,78 ± 15,83 по сравнению с 99,46 ± 10,85 см; p: 0,027), соотношение окружности талии и роста (0,66 ± 0,07 по сравнению с 0,62 ± 0,05; p: 0,04) и SDS IGF-I (0,03 ± 1,3 по сравнению с -0,66 ± 0,9; p: 0,04). Многофакторный анализ (после поправки на пол, возраст, семейный анамнез сахарного диабета 2 типа, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания, гипертонию и дислипидемию) показал, что соотношение окружности талии к росту и уровень IGF-I SDS были единственными переменными, независимо коррелирующими с наличием ретинопатии, что позволило сделать вывод о том, что сосудистые изменения сетчатки могут проявляться как раннее осложнение избыточной массы тела и ожирения уже в детском и подростковом возрасте, а относительно высокие уровни инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-I) на этом этапе могут выступать в качестве дополнительного фактора риска повреждения микрососудов. Поэтому скрининг на ретинопатию следует предлагать всем детям и подросткам с избыточной массой тела и ожирением [25].

Выявлено также, что на развитие ангиопатии сетчатки у детей с избыточной массой тела и ожирением влияет их этническая принадлежность. Так, у 929 чернокожих и белых южноафриканских (ЮАР) и 1171 швейцарского ребенка (в возрасте 5–9 лет) были исследованы систолическое (САД) и диастолическое АД (ДАД). Оценка состояния сетчатки проводилась с использованием анализатора сосудов сетчатки для определения более узкого артериолярного и более широкого венулярного диаметров сосудов сетчатки, которые являются чувствительными маркерами раннего сосудистого нарушения у детей. Выявлено, что само по себе ожирение (OR: 1,38 [1,01; 1,89]), гипертония (OR: 1,90 [1,53; 2,36]) и чернокожая этническая принадлежность (OR: 1,50 [1,18; 1,92]) увеличивали вероятность сужения артериол, следовательно, увеличивали риск ангиопатии сетчатки [26].

У детей же с сахарным диабетом на фоне избыточной массы тела и ожирения или без таковых развитие ангиопатии сетчатки не было связано с массой тела и зависело лишь от стажа заболевания сахарным диабетом [27]. В этом исследовании распространенность диабетической ретинопатии у 5924 детей, юношей и девушек в возрасте от 6 лет до 21 года с сахарным диабетом 2 типа значительно увеличилась более чем через 5 лет после постановки диагноза. Эти результаты свидетельствуют о том, что микроциркуляторное русло сетчатки является ранней мишенью при сахарном диабете 2 типа у детей и подростков, а ежегодный скрининг с фотографированием глазного дна, начинающийся с постановки диагноза, предлагает наилучший метод оценки для раннего выявления диабетической ретинопатии у педиатрических пациентов.

Американскими исследователями были получены интересные данные, опровергающие связь развития непролиферативной диабетической ретинопатии (NPDR) с нарастанием индекса массы тела у детей и подростков в возрасте от 10 до 17 лет. Данное внушительное исследование было проведено в США, где были изучены 27 циркулирующих биомаркеров воспаления для выявления взаимосвязи ожирения с распространенностью непролиферативной диабетической ретинопатии у молодежи с сахарным диабетом 2 типа. В данном исследовании участвовало 699 молодых людей с сахарным диабетом 2 типа (СД2). Наблюдение за участниками проводилось 2–6,5 года, и за последний год 524 участника прошли обследование сетчатки с использованием фотографий глазного дна. Фотографии были прочитаны Центром изучения фотографий глазного дна при Университете Висконсина, Мэдисон. Отмечено, что более высокий индекс массы тела был связан с повышением циркулирующих уровней метаболических биомаркеров, включая высокочувствительный С-реактивный белок (hsCRP), ингибитор активатора плазминогена 1 (PAI-1), фибриноген, холестерин ЛПНП (LDL-C) и аполипопротеин В (ApoB), рецепторы фактора некроза опухоли 1 и 2 (TNFR-1 и -2), интерлейкин 6 (IL-6). Хотя риск непролиферативной диабетической ретинопатии (NPDR) снижался с увеличением ожирения, он не был связан ни с одним из измеренных биомаркеров. Авторы заключают, что циркулирующие уровни измеренных биомаркеров не прояснили «парадокс ожирения», заключающийся в снижении непролиферативной диабетической ретинопатии у наиболее тучных участников исследования TODAY [28].

Похоже, наиболее негативный эффект оказывает ожирение на формирование ретинопатии у детей с сопутствующей артериальной гипертензией. Так, 1006 детей в возрасте от 6 до 8 лет были отобраны в рамках Гонконгского исследования детского зрения. Количественные параметры сосудов сетчатки, включая центральный артериолярный и венулярный эквиваленты сетчатки и фрактальные размеры артериол и венул сетчатки, были измерены по фотографиям сетчатки в соответствии со стандартизированным протоколом. АД и индекс массы тела были классифицированы в соответствии с эталонными значениями Американской академии педиатрии и руководящими принципами Международной целевой группы по борьбе с ожирением. У детей с гипертоническим систолическим АД были самые узкие центральные артериолярные эквиваленты сетчатки по сравнению с детьми с повышенным или нормотензивным систолическим АД (162,4; 164,6 и 167,1 мкм; P-тенденция < 0,001). Повышение стандартизированного систолического АД было связано с более узкими центральными артериолярными эквивалентами сетчатки (β = -2,276 мкм, P < 0,001), более широкими центральными венулярными эквивалентами сетчатки (1,177, P = 0,007) и уменьшенными фрактальными размерами артериол (β = -0,004, P = 0,034). У детей с ожирением были наименьшие фрактальные размеры артериол по сравнению с детьми с избыточным весом и нормальным весом (1,211; 1,234 и 1,240; P-тренд = 0,004). У детей как с повышенным АД, так и с избыточным весом или ожирением были самые узкие центральные артериолярные эквиваленты сетчатки (P-тенденция < 0,001 и P-тенденция = 0,007). Таким образом, результаты проведенного исследования демонстрируют потенциальный синергический или аддитивный эффект как гипертонического АД, так и ожирения на сосудистую сеть сетчатки у детей [29].

В противовес предыдущему исследованию, при изучении факторов риска непролиферативной ДР другими авторами не было найдено существенных и последовательных доказательств, подтверждающих связь продолжительности диабета, систолического или диастолического артериального давления, общего уровня холестерина, липопротеидов низкой и высокой плотности, пола, этнической принадлежности, индекса массы тела, социально-экономического статуса или употребления табака и алкоголя с частотой непролиферативной ДР. Не было также достаточных доказательств для оценки прогностических факторов, связанных с прогрессированием пролиферативной ДР до высокого риска пролиферативной ДР. Авторы пришли к выводу, что повышение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), вероятно, связано с прогрессированием пролиферативной ДР; следовательно, поддержание адекватного контроля уровня глюкозы на протяжении всей жизни, независимо от стадии тяжести ДР, может помочь предотвратить прогрессирование пролиферативной ДР и риск ее осложнений, угрожающих зрению. Нарушение функции почек у людей с СД1 или СД2, а также более молодой возраст при постановке диагноза СД, повышенный уровень триглицеридов и увеличенный диаметр вен сетчатки также могут быть связаны с повышенным риском прогрессирования пролиферативной ДР. Учитывая, что более поздняя степень тяжести ДР связана с более высоким риском прогрессирования до пролиферативной ДР, чем раньше выявляется заболевание и контролируются вышеуказанные системные факторы риска, тем больше шансов снизить риск пролиферативной ДР и сохранить зрение [30].

Изучалось профилактическое действие фенофибрата на развитие ДР. Масштабные исследования проводились в США, Канаде, Австралии, Финляндии и Новой Зеландии, период наблюдения составлял четыре-пять лет. Сделаны осторожные выводы о том, что текущие данные с умеренной степенью достоверности свидетельствуют о том, что в смешанной группе людей с явной ретинопатией и без нее, которые живут с СД2, фенофибрат, вероятно, практически не приводит к различиям в прогрессировании диабетической ретинопатии. Однако у людей с явной ретинопатией, которые живут с СД2, фенофибрат, вероятно, уменьшает прогрессирование. Серьезные побочные эффекты были редкими, но риск их возникновения повышался при применении фенофибрата. Нет данных о влиянии фенофибрата на людей с СД1. Необходимы дополнительные исследования с большим объемом выборки и участниками с СД1. Они должны измерять результаты, важные для людей с диабетом, например, изменение зрения, снижение остроты зрения, развитие пролиферативной диабетической ретинопатии, а также оценивать потребность в других методах лечения, например, инъекциях антисосудистого эндотелиального фактора роста, стероидах [31].

Заключение

Особенности ангиопатии сетчатки при ожирении у детей только начинают открываться исследователям, и они отличаются от ранее проведенных исследований у взрослых. По всей видимости, в развитии детской ретинопатии большую роль играет сопутствующая артериальная гипертензия. Проблема патологии органа зрения и особенно ангиопатии сетчатки у детей с ожирением нуждается в дальнейшем изучении. Обнаружение изменений на глазном дне свидетельствует не только о регионарном неблагополучии, но и, возможно, отражает системный характер повреждения сосудов микроциркуляторного русла, подобный тому, что происходит при сахарном диабете.