Цель обзора: провести анализ данных литературных источников, содержащих описание исследований об основных патогенетических механизмах развития ишемической болезни сердца и постковидного синдрома, выявить общие звенья патогенеза данных заболеваний, обосновать целесообразность дальнейшего изучения патогенетической связи постковидного синдрома и ишемической болезни сердца.
Материалы и методы исследования. Для решения поставленной цели проведен анализ данных национальной электронной библиотеки eLIBRARY, национальной библиотеки PubMed, научной электронной библиотеки «Киберленинка». В обзор включены литературные источники с 1997 г. по настоящее время. Для поиска использованы ключевые слова: «COVID-19», «постковидный синдром», «ишемическая болезнь сердца», «эндотелиальная дисфункция», «коагулопатия», «ренин-ангиотензин-альдостероновая система COVID-19», «post-Covid syndrome», «coronary heart disease», «endothelial dysfunction», «coagulopathy», «renin-angiotensin-aldosterone system». Всего было отобрано 50 публикаций (из них 33 – иностранные источники).
Результаты исследования и их обсуждение
Несмотря на объективно короткий период изучения новой коронавирусной инфекции, накоплено уже достаточное количество фактов, свидетельствующих о возникновении новой мультидисциплинарной проблемы – постковидного синдрома, при котором патологические симптомы у больных, перенесших COVID-19, сохраняются длительное время [1].
Постковидный синдром (ПКС) – это гетерогенная группа состояний, возникающих спустя 3 месяца после перенесенной (подтвержденной или вероятной) острой инфекции COVID-19, завершившейся клиническим выздоровлением, либо сохраняющихся более 3 месяцев с момента заболевания. Для постковидного синдрома характерно сочетание неспецифических симптомов (неврологических, нервно-психиатрических, гастроинтестинальных, кардиореспираторных, вегетативных, кожных и др.), персистирующих и не объяснимых альтернативным диагнозом [2, 3, 4]. Исследования последних лет показывают, что постковидный синдром развивается у 10–35% пациентов после легкой коронавирусной инфекции и у 80% больных с тяжелым течением заболевания [5, 6].
На данный момент во всем мире сердечно-сосудистые заболевания стоят на первом месте по заболеваемости и смертности [7]. Смертность от ишемической болезни сердца в возрасте 25–34 лет регистрируется в 10 случаев из 100 000, а в возрасте 55–64 лет – в 1000 случаев из 100 000 [8].
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) – это группа острых и хронических заболеваний сердца, развивающихся в результате приобретенной недостаточности кровоснабжения сердечной мышцы и несоответствия между потребностями миокарда в кислороде и объемом коронарного кровотока. Основным патогенетическим механизмом патогенеза ИБС является органическое сужение коронарных артерий ввиду их поражения атеросклерозом, также других причин (таких как тромбоз или спазм коронарных артерий, нарушение микроциркуляции) [9].
Учитывая распространенность данного заболевания в целом и его частую встречаемость как коморбидной патологии при COVID-19, целесообразно рассмотреть вопрос о взаимосвязи течения постковидного синдрома и ишемической болезни сердца.
Основные патогенетические механизмы ишемической болезни сердца
В патогенезе ИБС важную роль играют не только атеросклеротические изменения коронарных сосудов, но и локальные воспалительные процессы.
Существуют данные, свидетельствующие о том, что ключевым фактором, запускающим ИБС и способствующим ее развитию, является не воспалительный процесс, а дестабилизация атеросклеротической бляшки. При этом интенсивность текущего хронического воспаления играет определяющую роль в прогрессировании этого процесса.
Существует большое количество доказательств важного места цитокинов в процессе повреждения атеросклеротической бляшки в результате ее воспаления и последующего разрыва [10, 11]. Локальные воспалительные процессы активизируются благодаря перемещению лейкоцитов к атеросклеротической бляшке, при этом происходит их активация с выработкой провоспалительных факторов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), комплекса С567, СЗ-конвертазы, лимфокинов, калликреина, фибринопептида В, коллагена и др.). Важная роль в этом процессе принадлежит молекулам клеточной адгезии (P-, E- и L-селектинам), интегринам, хемокинам (моноцитарному хемотаксическому белку, ИЛ-8, фракталкину) и ферментам лейкоцитов (эластазе, коллагеназе, фосфолипазе и др.).
Кроме локальных воспалительных процессов, обнаружено системное увеличение маркеров воспалительной реакции в крови пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая ИБС (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, молекулы адгезии, С-реактивный белок (СРБ) и др.), что подтверждает воспалительную концепцию атерогенеза [12]. Также обосновано, что высокие функциональные классы стенокардии сопровождаются повышенной экскрецией медиаторов воспаления. Данный факт подтверждает наличие уже на этапе стабильной стенокардии персистирующего воспаления [13]. В свою очередь, избыточная продукция провоспалительных цитокинов подавляет образование коллагена и стимулирует апоптоз эндотелиальных клеток.
Согласно актуальным клиническим испытаниям, нарушение работы эндотелия имеет основополагающее значение в формировании атеросклеротических изменений и сопутствующей им ишемической болезни сердца [14, 15]. Нарушение работы эндотелия считается одним из первых ранних симптомов сосудистых расстройств и выступает значимым условием развития атеротромбоза; оно характеризуется несбалансированностью между вазодилатирующими и вазоконстрикторными веществами, усиленной генерацией молекул межклеточной адгезии [16, 17].
Механизмы поражения сердечно-сосудистой системы при постковидном синдроме
Согласно имеющимся исследованиям, можно утверждать, что патогенетические звенья постковидного синдрома обусловлены основными механизмами развития острой инфекции SARS-CoV-2.
К первоочередным предполагаемым патологическим механизмам, вызывающим сердечно-сосудистые осложнения на фоне COVID-19 и ПКС, относятся следующие.
1. Прямое цитотоксическое влияние на кардиомиоциты и уменьшение экспрессии ангиотензин-превращающего фермента-2 (АПФ-2), выполняющего в норме кардиопротекторную функцию.
Вирусная частица инфицирует клетку, связываясь с рецепторами АПФ-2 на ее поверхности при помощи S-протеина [18]. Наибольшее количество рецепторов АПФ-2 находятся на альвеолоцитах легких, а также в сосудах, сердце и желудочно-кишечном тракте [19]. Проникновение через мембрану кардиомиоцитов вирусных частиц приводит к острому повреждению миокарда и/или развитию миокардита [20]. Рецепторы AПФ-2 играют основную роль в каскадной реакции, превращая ангиотензин II (АТ II) в ангиотензин 1–7 (АТ1-7) и ангиотензин I (АТ I) в ангиотензин 1–9. АТ II взаимодействует с AT1-рецепторами и вызывает реабсорбцию натрия и воды, вазоконстрикцию, оксидативный стресс. АТ1–7 имеет обратный эффект и вызывает снижение артериального давления, вазодилатацию и снижает уровень воспаления. Таким образом, АПФ-2-рецепторы играют важную роль в защитных механизмах легких, почек и обеспечивают кардиопротекцию [21, 22].
Инвазия вируса SARS-CoV-2 запускает цепь механизмов, ведущих к повреждению различных частей сердца: перикарда, миокарда, проводящей системы. Это может вызвать гибель клеток сердца – кардиомиоцитов, нарушить межклеточные соединения и привести к фиброзно-жировому замещению десмосомных белков. Кроме того, вирус может снизить противовоспалительную, антиоксидантную и антифибротическую функции АПФ-2 [23].
2. Повреждение эндотелиоцитов, тромбоз и воспаление.
При COVID-19 нарушение целостности и функции эндотелиоцитов чаще всего возникает в результате сочетания ряда факторов. Ведущим из них выступает непосредственное проникновение вируса SARS-CoV-2 в эндотелиоциты [24]. Другими не менее весомыми причинами эндотелиальной дисфункции у больных COVID-19 могут быть иммунно-опосредованное поражение эндотелиоцитов и цитокиновый шторм. Цитокиновый шторм представляет собой избыточную воспалительную реакцию иммунной системы, обусловленную активацией тучных клеток, макрофагов, эндотелиальных клеток и лейкоцитов. Следствием указанной гиперактивации является повышенная экскреция провоспалительных цито- и хемокинов [25]. В результате запуска данного патологического каскада нарушается регуляция синтеза провоспалительных, иммунорегуляторных и противовоспалительных факторов, включающих интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-17, ИЛ-18), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), фактор некроза опухоли α (ФНОα), ИФНγ индуцируемый белок 10, ИФН-α и ИФН-β, моноцитарный хемоаттрактантный белок 1 (МХБ1), макрофагальный воспалительный белок 1α (МВБ1α), а также маркеры воспаления, такие как С-реактивный белок и ферритин [26]. Цитокины и провоспалительные белки выступают основными причинами, способствующими развитию эндотелиальной дисфункции [27]. Существует предположение, что, в отличие от других вариантов цитокинового шторма, при COVID-19 формируется иммуносупрессия, обусловленная недостаточностью антивирусного иммунного ответа, следствием чего является замедленная элиминация вирусных частиц с развитием так называемого вирусного сепсиса [28]. При более глубоком анализе патологических иммунных процессов при COVID-19 было установлено, что многочисленные нарушения, формирующиеся на фоне инфекции SARS-CoV-2, сходны с теми, которые обычно наблюдаются при аутовоспалительных аутоиммунных заболеваниях [29].
Отдельного обсуждения требует особенность патогенетических процессов, заключающаяся в тесной взаимосвязи между воспалением и гиперкоагуляцией [30, 31]. Коагулопатия, связанная с инфицированием COVID-19, характеризуется тремя патологическими механизмами: артериальный тромбоз, венозный тромбоз и внутрисосудистый микротромбоз. Установлено, что основным патогенетическим механизмом гиперкоагуляции при COVID-19 является избыточное производство провоспалительных факторов (ИЛ-1β/α, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α), инициирующих повреждение эндотелиальных клеток с развитием эндотелиальной дисфункции и тромбоцитов с формированием тромбоцитопатии [32, 33]. Тропность вируса SARS-CoV-2 к рецепторам АПФ-2 на поверхности ряда клеток иммунной системы обусловливает специфику тромбовоспаления при COVID-19. Это вызвано, главным образом, нарушением регуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с избыточным образованием ангиотензина II, обладающего прооксидантным, провоспалительными и вазоконстрикторным свойствами [34]. Еще одним механизмом является развивающаяся при COVID-19 активация системы комплемента, на фоне которой происходит избыточное образование анафилотоксинов (C4d, C5b-9, C5а), коррелирующее со степенью активности гиперкоагуляции и воспаления [35, 36]. Основные аспекты патофизиологии COVID-19-ассоциированной коагулопатии были подтверждены при исследовании: IgG-фракция, выделенная из сыворотки пациентов с тромбозами на фоне новой коронавирусной инфекции, при взаимодействии с Fcγ-рецептором IIA тромбоцитов in vitro индуцировала их гибель (апоптоз) и активировала эндотелиальные клетки [37]. Есть данные о том, что развитие «тромбовоспаления» при COVID-19 также может быть обусловлено формированием нейтрофильных внеклеточных ловушек (NETs), фрагментами бактерий, активированными тромбоцитами, «провоспалительными» цитокинами (ИЛ-1, ИЛ-8) и другими факторами [38].
Значимым моментом является то, что аутоиммунные антитела способны выступать в качестве ключевых участников системного воспаления посредством различных механизмов, включая прямое цитотоксическое воздействие на клетки, активацию системы комплемента и формирование комплемент-активирующих иммунных комплексов [39]. Важные данные получены в ряде исследований аутоиммунных процессов при новой коронавирусной инфекции, в результате которых были описаны аутоиммунные реакции, основанные на механизмах «молекулярной мимикрии» между белками вируса и клетками человека, индуцирующие воспаление и развитие аутоиммунных реакций у больных COVID-19 (антителозависимое усиление инфекции) [40, 41].
Существенные данные были получены в ходе иммунофенотипирования В-клеток при новой коронавирусной инфекции, позволившего установить общие патогенетические механизмы SARS-COV-2 и аутоиммунных заболеваний. В результате проведенных исследований было установлено, что при тяжелых формах при COVID-19 у больных наблюдаются повышение количества антитело-продуцирующих клеток (АПК) и высокий уровень нейтрализующих анти-SARS-CoV-2 антител в сочетании с активацией экстрафолликулярного (ЭФ) пути В-клеточного иммунного ответа. Все вышеперечисленное обусловливает нарушение баланса и истощение В-клеток и Т-хелперов [42]. Имеются убедительные данные о том, что обусловленная SARS-CoV-2 активация В-клеточного иммунитета и последующее формирование иммунных комплексов способствуют развитию васкулита, характерного для новой коронавирусной инфекции [43]. Согласно последним исследованиям, хроническое воспаление (васкулит, эндотелиит, сопровождающиеся нарушениями микроциркуляции) и других патогенных иммунных реакций считается ведущей в патогенезе ПКС.
3. Гипоксическое повреждение как причина кислородного голодания тканей, возникшего вследствие вышеописанных механизмов.
4. Побочные эффекты лекарственных препаратов (на сегодняшний день обсуждается действие хлорохина, азитромицина, гидроксихлорохина и тоцилизумаба), а также противовирусных препаратов. Есть подтвержденные данные, что лопинавир и ритонавир способны вызывать нарушения ритма сердца, в частности удлинение интервалов QT и PR, преимущественно у пациентов из группы риска [44, 45].
5. Также, по данным проведенных исследований, в долгосрочной перспективе у пациентов, перенесших COVID-19, может стойко повышаться метаболический запрос сердца. Это связано с дизрегуляцией РААС, гипоксемией, увеличением уровня цитокинов и гиперкатехоламинемией, которые повышают потребность миокарда в кислороде.
6. Дисфункция автономной нервной системы может привести к синдрому нефизиологической синусовой тахикардии и постуральной ортостатической тахикардии. Это является следствием преобладания адренергических влияний автономной нервной системы после вирусного заболевания, включая новую коронавирусную инфекцию [46]. Патологическое увеличение ЧСС, в свою очередь, приводит к укорочению периода диастолической перфузии миокарда, что также увеличивает его потребность в кислороде [47, 48].
Стоит отметить, что на сегодняшний день активно ведется изучение такого значимого вопроса, как определение влияния коморбидной патологии на течение постковидного синдрома. Установлено, что наиболее тяжело острый период COVID-19 протекает у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, имеющих сопутствующие факторы риска, такие как ожирение и сахарный диабет. Наряду с этим к тяжелому течению наиболее склонны мужчины пожилого возраста. Пациенты группы риска имеют высокий риск госпитальной летальности. По данным последних исследований, риск летального исхода от COVID-19 возрастает в 2,4 раза при сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваниях [49].
В случае летальных исходов при новой коронавирусной инфекции в качестве коморбидных заболеваний наиболее часто встречались АГ, СД и ИБС и ХСН. Уже представлены немногочисленные исследования, подтверждающие, что важными предикторами затяжного COVID-19 являются хронические заболевания легких, сердца, сосудов, высокий индекс массы тела, зрелый возраст (29,3%), женский пол (14,9% против 9,5% мужчин), а также расовая принадлежность к группе BAME (Black, Asian and minority ethnic) [50].
Заключение
Исходя из доступной информации и опираясь на уже изученные механизмы патогенеза постковидного синдрома, включая гиперкоагуляцию, дисрегуляцию РААС, хроническое воспаление и дисфункцию иммунной системы, можно допустить гипотезу о том, что тяжесть течения ПКС непосредственно связана с наличием у пациента коморбидных заболеваний.
На сегодняшний день имеются исследования, доказывающие отрицательное влияние перенесенного COVID-19 и постковидного синдрома на течение ИБС. Учитывая тот факт, что ишемическая болезнь сердца и ПКС имеют схожие патогенетические механизмы, такие как повышенный уровень провоспалительных цитокинов и, как следствие, хроническое персистирующее воспаление, а также дисфункция эндотелия, можно предположить, что существует и обратная корреляция, и ИБС в рамках коморбидной патологии может утяжелять проявления постковидного синдрома, что также немаловажно в плане разработки схем лечения и реабилитации пациентов с ПКС и требует дальнейшего тщательного изучения.
Библиографическая ссылка
Деева М.В., Кичерова О.А., Рейхерт Л.И., Ахметьянов М.А. ПОСТКОВИДНЫЙ СИНДРОМ И ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА: ОБЩИЕ ЗВЕНЬЯ ПАТОГЕНЕЗА // Современные проблемы науки и образования. – 2024. – № 3. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=33477 (дата обращения: 30.06.2024).