Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Гипертоническая болезнь (ГБ) – это наиболее частое в сопутствующее заболевание у больных COVID-19. При этом ГБ, как считают значительное количество исследователей, является фактором риска более тяжелого течения COVID-19. Обнаружено, что ГБ была связана с почти 2,5-кратным [1] и 3,67-кратным (95% ДИ 2,31–5,83) [2] увеличением риска возникновения более тяжелого течения коронавирусной инфекции и более высоким риском летального исхода от него соответственно. Также отмечено, что ГБ в значительной степени коррелирует со смертностью от COVID-19, прогрессированием заболевания, переводом в отделение интенсивной терапии и развитием острого респираторного дистресс-синдрома[3, 4].

Сам уровень АД также может быть весьма существенным фактором. По данным различных источников, от 15 до 56% пациентов с ГБ и COVID-19 имели исходно высокие значения артериального давления (АД) [5, 6, 7]. Выявлено, что имеется связь повышения систолического АД (САД) с летальным исходом у пациентов с подтвержденным COVID-19 и параметрами дыхательной недостаточности. Более высокие значения САД являются наиболее существенной характеристикой развития как неблагоприятного исхода, так и выживаемости [8–10].

Можно также полагать, что не только результаты однократного измерения АД являются информативными. Колебание АД, в том числе в течение суток, у различных групп пациентов с ГБ считается важным клиническим и прогностическим показателем, однако в отношении больных с сочетанием ГБ и COVID-19 подобные исследования в настоящее время малочисленны. При COVID-19 происходит вовлечение всех систем организма, связанных с регуляцией АД, однако взаимосвязь суточных колебаний АД с параметрами данных систем остается плохо изученной.

Цель работы

Оценить особенности и характер взаимосвязи колебаний АД в первые два дня после госпитализации с основными лабораторными и клиническими показателями тяжести заболевания у пациентов с ГБ и COVID-19 средней степени тяжести.

Материалы и методы исследования

В кросс-секционном и проспективном этапах исследования приняли участие всего 50 больных (30 женщин и 20 мужчин) возраста от 40 лет до 80 лет. Включены пациенты с ГБ 2–3-й стадий и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (по SCORE-2), длительностью три года и более, получавшие антигипертензивную терапию, диагноз ГБ был установлен на основании стандартного обследования в других лечебно-профилактических учреждениях до настоящей госпитализации. Все пациенты были с подтвержденной коронавирусной инфекцией средней степени тяжести по критериям временных методических рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению COVID-19 (МЗ РФ версия 9 от 26.10.2020 г.), они находились на стационарном лечении в инфекционном отделении Университетской больницы № 1 им. С.Р. Миротворцева СГМУ. Включение пациентов проходило с ноября 2020 г. по февраль 2021 г.

Критериями исключения были: неконтролируемая или резистентная ГБ, гипертонический криз перед госпитализацией в стационар или при поступлении, вторичная артериальная гипертензия; острая или декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, острый коронарный синдром и его осложнения, нарушения ритма с нарушением гемодинамики, острое нарушение мозгового кровообращения и/или транзиторная ишемическая атака на момент госпитализации или осмотра амбулаторных пациентов; наличие острых воспалительных процессов любой иной локализации; онкологические заболевания в настоящее время и в анамнезе; тяжелая патология почек (в том числе 3-я стадия хронической болезни почек); декомпенсация болезней печени.

Проведение данного исследования было одобрено комитетом по этике ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России.

Участники исследования ознакомились и подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании, после чего проведена их оценка на предмет критериев включения/невключения.

Всем пациентам было проведено стандартное клиническое обследование, включающее сбор и анализ жалоб, анамнеза жизни и анамнеза заболевания, оценку объективного статуса.

Всем включенным в исследование больным на второй и третий день стационарного лечения дважды в день (утром с 06:30 до 07:30, вечером с 18:30 до 19:30) проводили взятие крови: утром натощак, вечером минимум через 5 часов после последнего приема пищи, до перорального и парентерального введения лекарственных средств.

Через 30–40 мин после забора крови врачом осуществлялось измерение уровня АД в соответствии с рекомендациями ESC, пульса, уровня кислорода в крови, температуры тела, измерялась пиковая скорость выдоха. Определение сатурации выполнялось пульсоксиметром Riester Ri-fox N. Измерение пиковой скорости выдоха осуществлялось с помощью пикфлуометра Omron PF20 трехкратно для определения в последующем средней величины и максимального значения. В аналогичном порядке первичное обследование проводилось и амбулаторным больным.

Проводились исследования показателей углеводного и липидного обмена, анализ маркеров воспаления (С-реактивного белка (СРБ), ферритина), общего белка, альбумина, общего билирубина, мочевины, глюкозы, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), калия и натрия, креатинина и оценка СКФ. Определялись стандартные гематологические показатели крови.

Также изучались колебания значений АД, пульса, сатурации, температуры тела, пиковой скорости выдоха и лабораторных параметров. Для оценки амплитуды и направления дневных изменений основных изучаемых параметров нами было выделено 4 типа колебаний в течение двух дней подряд: первый тип – «вечерний биоритм», увеличение показателей в вечернее время по отношению к утренним два дня подряд; второй «утренний биоритм» – снижение показателей в вечернее время также два дня подряд; третий промежуточный биоритм (аритмик) – примерно равные значения в течение суток (отсутствие сдвигов более чем на 15%); и четвертый рассогласованный тип биологических ритмов, когда выявляются неупорядоченные колебания – отсутствие признаков 1-го, 2-го и 3-го типов. При наличии 1-го или 2-го типов изменений более чем у 40% пациентов показатель рассматривался для анализа биоритмов.

В качестве комбинированной конечной точки в данном исследовании принималось наступление одного из следующих исходов: смерть; перевод в отделение реанимации.

Статистическая обработка полученных результатов с использованием методов графического анализа, дисперсионного анализа с определением M±SD, при ненормальном распределении данных – Kruskal–Wallis ANOVA с определением Me, Q25 и Q75, кросс-табуляции для анализа частот с использованием критериев Фишера и χ2, а также логистической регрессии для выявления независимых предикторов – была осуществлена с помощью пакета прикладных программ «STATISTICA 10.0» (StatSoftUSA) и MicrosoftExcel.

Результаты исследования и их обсуждение

В исследование были включены 50 больных с ГБ и COVID-19 (60% женщины и 40% мужчины). Средний возраст 63,6±7,9 года. Средняя длительность ГБ у обследованных составила 11,5±4,72 года.

Из всех включенных в исследование у 17 больных была хроническая форма ИБС (а именно 14 страдали стабильной стенокардией, у 3 пациентов имелся перенесенный инфаркт миокарда), у 5 пациентов была персистирующая форма фибрилляция предсердий, у 43 пациентов была разная степень ожирения (средний ИМТ= 29,4±3,5 кг/м2), у 17 больных был сахарный диабет 2-го типа. Большинство пациентов были госпитализированы в среднем на пятые сутки от начала проявлений клинических симптомов COVID-19. Все пациенты из этой группы находились на оксигенотерапии, подача увлажненного кислорода осуществлялась со скоростью 5 л/мин. В ходе лечения дважды в день парентерально вводились глюкокортикостероиды. Доза варьировала с учетом временных методических рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению COVID-19 (МЗ РФ версия 9 от 26.10.2020 г.). Основные характеристики больных представлены в таблице 1.

Таблица 1

Основные клинические характеристики групп обследованных

При первичном обследовании практически у половины пациентов с ГБ и COVID-19 выявлено снижение уровня сатурации, у трети пациентов отмечалось повышение температуры тела, АД у большей части было в нормотензивном диапазоне. Было отмечено, что у значительного числа пациентов был повышен уровень ферритина, глюкозы и калия, а уровень альбумина и общего белка был снижен. Основные исходные лабораторные и инструментальные показатели указаны в таблице 2.

Таблица 2

Основные исходные лабораторные и инструментальные показатели (Me [25%, 75%])

При определении показателей вариабельности АД и основных изучаемых параметров было выявлено, что у значительной части больных отмечались колебания в сторону повышения в вечернее время, то есть 1-й тип колебаний. Типы колебаний основных изучаемых параметров указаны в таблице 3.

Таблица 3

Встречаемость типов колебаний основных параметров в течение первых двух дней у пациентов с ГБ и COVID-19 (% от числа больных в группе)

Как видно из таблицы 3, у значительного числа пациентов имеется повышение САД (47,5%) и диастолического АД (ДАД) (40%) вечером. Также 1-й тип колебаний отмечен у пульса (55%), температуры тела (47,5), пиковой скорости выдоха (57,5%).

Преобладания 2-го типа колебаний (утренний) для каких-либо показателей не было характерно.

3-й тип (аритмик) колебаний наиболее характерен для сатурации (92,5%), СРБ (57,2%), общего белка (55%), глюкозы (52,5%), АЛТ (55%), АСТ (55%), общего билирубина (52,5%), альбумина (75%), креатинина (42,5%), натрия (70%), лейкоцитов (77,5%), эритроцитов (100%), гематокрита (80%), т.е. явных колебаний в течение суток у данных показателей не выявлено.

1-й тип колебаний (хаотичный) отмечен у уровня лимфоцитов (77,5%), ЛДГ (45%), СОЭ (32,5%).

Обнаружено, что 1-й тип колебаний САД (повышение в вечернее время) совпадает с первым типом пиковой скорости выдоха у 68,4% пациентов, гемоглобина – 50%, температуры тела – 47,4%, ферритина – 44,4%, тромбоцитов – 30,8% (рис. 1).

Рис. 1. Частота совпадения 1-го типа колебаний САД с типами колебаний некоторых параметров у пациентов с ГБ и COVID-19 средней степени тяжести (%)

Также изучалась взаимосвязь суточных колебаний АД с первоначальными значениями отдельных лабораторных показателей. Оказалось, что между типом изменений САД и исходными значениями основных параметров, т.е. уровнем сатурации, ЛДГ, ферритина, СРБ, а также самого исходного САД, зависимости не было. Между характером вариабельности ДАД и большинством других параметров зависимости также не было выявлено.

За период наблюдения конечная точка была достигнута у 7 (14%) пациентов из группы пациентов с ГБ и COVID-19, в том числе 4 (8%) случая летального исхода.

Прогностическое значение изменения АД в отношении летального исхода оценивалось с помощью логистического регрессионного анализа (табл. 4). Наиболее значимым предиктором оказался тип колебания САД. Определено, что этот параметр был достоверно связан с комбинированной конечной точкой независимо от типа колебания уровня СРБ и ферритина (качественных показателей), возраста, ИМТ, уровня сатурации, температуры тела, а также уровня самого САД (количественных показателей), которые были включены в регрессионную модель. Наиболее неблагоприятной характеристикой было относительное снижение АД в вечернее время (тип 2), с которым по данным анализа частот (кросс-табуляции) ассоциировалась большая часть неблагоприятных исходов (75%). Также неблагоприятным оказалось отсутствие существенных колебаний СРБ (тип 3). Большие доверительные интервалы (ДИ), очевидно, были связаны с небольшим объемом выборки. Исходные уровни других показателей были исключены из регрессионной модели на предварительном этапе статистического анализа из-за их крайне низкой значимости.

Таблица 4

Результаты логистического регрессионного анализа факторов, ассоциированных с достижением конечной точки

Примечание: статистическая значимость логистической модели высокая (p=0,008).

Проведенное исследование было посвящено изучению особенностей и характера взаимосвязи между дневными изменениями АД и основными лабораторными показателями тяжести заболевания у больных с ГБ с COVID-19 средней степени тяжести. Кроме того, определялась прогностическая значимость самих колебаний АД как предиктора достижения конечных точек. Предполагалось, что не только уровень АД, но и его колебания могут быть предикторами неблагоприятного исхода. Однако исследований о взаимосвязи колебаний АД с основными лабораторными, клиническими показателями тяжести заболевания и ближайшим прогнозом у пациентов с ГБ и COVID-19 средней степени тяжести практически нет.

При первичном обследовании в группе исследуемых с ГБ и COVID-19 было выявлено ожидаемое повышение некоторых лабораторных параметров, а именно ферритина, глюкозы, калия, и понижение альбумина и общего белка, а также отмечено, что среднее значение АД было в пределах нормальных значений, что вполне объяснимо причиной госпитализации.

У значительной части больных отмечались ритмичные колебания некоторых показателей (САД, ДАД, пульса, температуры тела, пиковой скорости выдоха) в сторону повышения в вечернее время. Вероятно, в связи с активно идущим воспалительным процессом происходит изменение работы симпатической нервной системы [11, 12]. В исследовании Finn-Home установлено, что более высокие значения АД в утренние часы, а не вечером, являются независимыми предикторами сердечно-сосудистых событий и смертности у пациентов с ГБ, вероятно, в результате активации симпатической нервной системы и увеличения агрегации тромбоцитов [13]. При COVID-19 средней тяжести выявляется обратная картина. Некоторые исследования описывают, что стабильный уровень АД имеет лучший прогноз, чем колеблющийся уровень, у пациентов с ГБ и COVID-19 [14]. Необходимо отметить, что в основном имеются в виду колебания в пределах нормальных значений.

Практически у половины больных была выявлена клинически значимая зависимость между колебаниями САД и колебаниями показателей, характеризующих системное воспаление и проходимость бронхов (пиковой скорости выдоха, температуры тела, ферритина, гемоглобина, тромбоцитов). Описано, что данные параметры реагируют на мощный выброс провоспалительных цитокинов при COVID-19. Последнее, вероятно, и является основой для выявленного совпадения. Следовательно, можно полагать, что колебания САД являются индикатором изменений воспалительной реакции в течение дня.

Было установлено, что особенности типа колебания САД достоверно связаны с достижением конечных точек независимо от других факторов риска неблагоприятного исхода. Тип колебаний САД (снижение вечером в рамках нормальных значений) как предиктор более тяжелых исходов был независим от возраста, ИМТ, уровня сатурации, температуры тела, типа колебаний ферритина и СРБ, а также среднего уровня самого САД. Вероятно, определенные типы колебаний САД могут служить важным биологическим маркером неблагоприятных исходов COVID-19.

До конца не ясна причина связи типа колебаний САД с клиническими исходами COVID-19. Результаты работы позволяют только предположить, что САД в течение дня изменяется вторично по отношению к выраженности гипоксии и системного воспаления, а значит, и к повышению проницаемости сосудов, эндотелиальной дисфункции, нарушению перфузии органов при среднетяжелом COVID-19.

Одним из ограничений в нашем исследовании была методика определения типа колебаний показателей, в том числе АД: измерение утром и вечером в течение 2 дней. СМАД, возможно, было бы более адекватным методом, однако простота предложенной методики и особенности условий ковидного госпиталя, необходимость сочетать исследование АД с динамикой лабораторных показателей позволяют считать такой методический подход достаточно приемлемым.

Представляется, что предложенный подход, т.е. исследование ритмических колебаний АД и других параметров, вероятно, является перспективным и подчеркивает важность мониторинга АД, а также дальнейшего изучения основных причин колебаний АД у пациентов со средней степенью тяжести COVID-19.

Выводы

Практически у половины больных с ГБ и COVID-19 выявлена значимая ассоциация дневных колебаний артериального давления и колебаний параметров, которые характеризуют активно идущее системное воспаление, а также проходимость бронхов, в первые два дня стационарного лечения.

У значительной части больных, которые были включены в исследование, выявлено изменение АД и части изучаемых нами параметров (уровня тромбоцитов, гемоглобина, ферритина, калия, а также пиковой скорости выдоха и температуры тела) в виде повышения вечером.

Тип колебания САД (утренний тип – снижение значений в вечернее время) является независимым предиктором риска развития более тяжелого исхода (перевод в отделение реанимации, смерть) у пациентов с ГБ и COVID-19.