Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Грибковые поражения кожи и ногтей в настоящее время являются актуальной проблемой в структуре кожных заболеваний в связи с высокой частотой их распространенности, достигающей по литературным данным до 20% взрослого населения земного шара [1, 2]. Микозы стоп – грибковое заболевание кожи стоп, часто сопровождающееся поражением ногтевых пластинок (онихомикоз) [3]. Риск возникновения микоза и онихомикоза стоп значительно возрастает у лиц с сопутствующими заболеваниями, в частности, с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) [4]. В настоящее время НАЖБП занимает первое место по распространенности среди патологии гепатобилиарной системы в Российской Федерации, составляя 37% по данным масштабного эпидемиологического исследования под названием DIREG-2 [5, 6, 7].

Все антифунгальные препараты метаболизируются в печени с использованием ферментной системы цитохрома Р450 [8]. В настоящее время в фармакотерапии онихомикоза и микоза стоп наряду с антифунгальными препаратами применяются гепатопротекторы в качестве защиты печени от возможных нежелательных ятрогенных побочных эффектов системных антимикотиков [9, 10].

Насегодняшний день по результатам многочисленных экспериментальных и клинических данных невызывает сомнения тот факт, что микрофлора кишечника, обладая выраженным метаболическим потенциалом, принимает непосредственное участие вразвитии НАЖБП, а также опосредованно вовлечена в патогенетический сценарий развития заболеваний дермы [11, 12, 13, 14]. В настоящее время короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК) используются в диагностике функционального состояния кишечной микрофлоры в качестве тонких индикаторов, помимо традиционного бактериального посева [15, 16].

Таким образом, коррекция и профилактика функциональных нарушений печени и микрофлоры кишечника у больных онихомикозом и микозом стоп с НАЖБП, будет способствовать адекватной работе дезинтоксикационной функции печени, восстановлению кишечного микробиома, повышению эффективности терапии и сокращению количества побочных эффектов системной антифунгальной терапии.

Цель исследования состояла в совершенствовании терапии онихомикоза и микоза стоп у больных с НАЖБП с оценкой динамики клинических проявлений, лабораторных и инструментальных показателей на фоне комплексного лечения.

Материалы и методы исследования

Под наблюдением находилось 64 больных с онихомикозом и микозом стоп с НАЖБП на стадии жирового гепатоза (группа наблюдения). Доля мужчин и женщин в группах составила 43% и 57% соответственно, средний возраст - 57.3 ± 6.8 года (p<0,05).

Критерии включения пациентов в исследование: наличие письменного информированного согласия пациента на участие в исследовании; возраст старше 18 лет; наличие онихомикоза и микоза стоп (подтвержденного микроскопически и культурально); наличие изначально верифицированной неалкогольной жировой болезни печени на стадии стеатоза (по данным биохимических исследований крови, ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости и эластометрии).

Критерии исключения из исследования: беременность и лактация; отказ пациента от дальнейшего участия в исследовании; гиперчувствительность к исследуемым препаратам; психические расстройства; онкологические заболевания; нежелательные побочные эффекты антимикотиков; хроническая сердечная недостаточность; одновременный приём лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP3A4; тяжелые нарушения функции печени и почек, наличие гепатита и цирроза печени любой этиологии.

Все больные НАЖБП на стадии стеатоза были проконсультированы и находились под динамическим наблюдением у гастроэнтеролога и/или терапевта.

На диагностическом и лечебном этапах приняли участие дополнительно 2 группы сравнения: больные онихомикозом и микозом стоп без НАЖБП, сопоставимые по основным клинико-демографическим параметрам с группами наблюдения - группа сравнения 1 (n=30), группа сравнения 2 (n=30), включавшая 30 больных онихомикозом и микозом стоп с НАЖБП, принимающая монотерапию итраконазолом.

В исследовании использовалась шкала клинический индекс оценки тяжести онихомикозов Сергеева (КИОТОС) (Сергеев А.Ю., 1999). Значение шкалы в группе наблюдения и сравнения было выше 9, что потребовало назначения системной терапии с применением системного антимикотика.

Все пациенты с онихомикозом и микозом стоп для достижения максимального клинического результата получали комбинированную системную и местную антимикотическую терапию. В качестве системного антимикотика пациенты получали по схеме пульс-терапии итраконазол: по 200мг перорально 2 раза всутки после еды втечение 7дней, повторный курс - через 3 недели втечение 4месяцев. Всем больным онихомикозом стоп ежемесячно проводилась аппаратная чистка пораженных ногтевых лож. В течение всего периода лечения онихомикоза стоп на пораженную область ногтевых пластин наносился лак с аморолфином 5% 2 раза в неделю до полного отрастания здоровых ногтевых пластин (9-12 месяцев при поражении ногтей на стопах). В период приёма системного антимикотика больным группы наблюдения назначался гепатопротектор и пребиотик для защиты печени и восстановления кишечного микробиоценоза. Процедуры, дезинфицирующие одежду и обувь, проводились 1 раз в месяц во время лечения во избежание рецидива микотической инфекции.

Оценка безопасности и эффективности лечения онихомикоза и микоза стоп проводилась на основании еженедельных осмотров пациентов, в процессе которых оценивалась динамика клинических данных и лабораторных показателей крови.

Критериями излеченности онихомикоза и микоза стоп являлось наличие трёх отрицательных результатов микроскопического и бактериологического методов исследования гладкой кожи и ногтевых пластинок стоп.

Оценка динамики биохимических показателей функционального состояния печени проводилась до и после окончания системной противогрибковой терапии в сыворотке крови методом точечной фотометрии (SPOT–фотометрии) (анализатор Olympus AU640).

Состояние микробиома кишечника оценивалось с помощью бактериологического исследования содержимого толстой кишки (степень выраженности дисбактериоза кишечника определялась по классификации Эпштейн-Литвак Р.В., Вильшанской Ф.Л. (1977)); исследование содержания и профиля КЖК в кале (метод газожидкостной хроматографии (ГЖХ)) [17, 18].

Математико-статистическую обработку результатов выполняли с использованием модулей программного пакета «Statistica» [19]. Различия данных считали статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

В соответствии с классификацией N. Zaias (1972г.), у 49 больных онихомикозом стоп была выявлена дистальная форма поражения ногтевых пластин (76,6%) (рис.1), проксимальная форма - у 15 больных (23,4%), поверхностные формы онихомикоза выявлены не были.

Рис. 1. Дистальная форма онихомикоза. КИОТОС = 25 (56 лет)

Среди обследованных больных с имеющимся микозом стоп сквамозная форма диагностирована в 19 (29,7%) случаях, сквамозно-гиперкератотическая - у 24 (37,5%) пациентов, интертригинозная - у 15 (23,4%), дисгидротическая - у 6 (9,4%) больных.

В группе наблюдения у большинства больных наблюдалась обширная площадь поражения ногтевых пластин стоп (61-100% выявлено у 51 человека – 79,7%). Был проведён анализ зависимости площади поражения от длительности заболевания онихомикозом стоп у больных с сопутствующей НАЖБП и без сопутствующей НАЖБП (рис.2).

Рис. 2. Зависимость площади поражения ногтевых пластин стоп от длительности заболевания

В результате было установлено, что площадь поражения растет быстрее в группе наблюдения по сравнению с группой сравнения 1 пропорционально длительности основного заболевания, и при поражении 81-100% она максимальная и составляет 8,9+1,2 лет. В группе наблюдения вовлеченность I пальца стопы наблюдалась в 78,1% всех случаев. В 84,4 % случаях имел место подногтевой гиперкератоз. Распределение значений КИОТОС у больных онихомикозом стоп с НАЖБП было следующим: 9-12 баллов – 18,7%; 12-16 баллов –21,9%; 16- 20 баллов – 37,5%; больше 20 баллов – 21,9%. Среди обследованных пациентов с микозом стоп диагностированы в 16 (25%) случаях - сквамозная, у 24 (37,5%) больных - сквамозно-гиперкератотическая, у 14 (21,9%) больных – интертригинозная, у 10 (15,6%) больных - дисгидротическая формы микоза стоп. Следовательно, наиболее часто встречалась сквамозно-гиперкератотическая клиническая форма микоза стоп.

Всем исследуемым больным до лечения было проведено биохимическое исследование сыворотки крови. Как видно из таблицы 1, в группе наблюдения величина маркеров цитолиза и холестаза превышала показатели группы сравнения 1, но оставалась в пределах референсных значений.

Таблица 1

Динамика биохимических показателей крови у больных онихомикозом и микозом стоп с НАЖБП на стадии жирового гепатоза в процессе лечения

Примечание: * - статистически значимые различия с показателями группы сравнения 1 при p<0.05, ** - статистически значимые различия с показателями до лечения при p<0.05.

В процессе лечения в группе сравнения 2 у 71% больных было статистически достоверное повышение уровня трансфераз печени и общего билирубина (p<0,05). Вследствие этого, можно сделать заключение о необходимости обязательного проведения динамического мониторинга уровня биохимических показателей у больных дерматомикозами стоп в группе риска (с патологией печени) ввиду возможного их бессимптомного повышения. После проведенной комплексной системной противогрибковой терапии в группе наблюдения статистически значимого подъема маркеров цитолиза и холестаза выявлено не было. Следовательно, комплексное лечение в комбинации с гепатопротектором позволяет провести полноценный курс системным антимикотиком у больных онихомикозом и микозом стоп с НАЖБП, исключая возникновения возможных побочных гепатотоксических эффектов.

У всех больных онихомикозом и микозом стоп с НАЖБП на стадии жирового гепатоза были обнаружены нарушения микробиома кишечника как по данным бактериологического исследования кала в виде дисбиоза I (12,5%), II (57,8%), III (29,7%), так и по результатам ГЖХ анализа (таблица 2).

Таблица 2

Суммарная концентрация С2-С6 кислот, абсолютная концентрация С2-С4 кислот, профили КЖК С2-С4, анаэробный индекс (АИ) в фекалиях у больных онихомикозом и микозом стоп с НАЖБП на стадии жирового гепатоза

Примечание: * - статистически значимые различия с показателями группы сравнения 1 при p<0.05, ** - статистически значимые различия с показателями до лечения при p<0.05.

В процессе исследования было выявлено снижение концентраций как отдельных КЖК, так и их суммарного количества, что в свою очередь свидетельствует об угнетении функциональной активности и численности индигенной микрофлоры. В результате обнаружения выявленных нарушений, были рассчитаны абсолютное и относительное содержание основных КЖК (уксусная, пропионовая и масляная кислоты). Отмечалось снижение абсолютного содержания всех основных кислот. При расчёте относительного содержания основных КЖК, было выявлено снижение доли уксусной кислоты, повышение показателей относительного содержания пропионовой и масляной кислот, что возникло в результате увеличения численности и активизации анаэробного звена микрофлоры. Значение АИ было смещено в область отрицательных значений, что указывает на угнетение жизнедеятельности облигатных анаэробов, в частности бифидо- и лактобактерий.

В связи с выявленными нарушениями микрофлоры кишечника все больные онихомикозом и микозом стоп с НАЖБП получали пребиотик, способствующий восстановлению кишечного микробиома. В результате комплексной терапии III степень тяжести дисбиоза сократилась на 18,7 %, II степень тяжести – на 29,7 %, I степени тяжести увеличилась на 35,9 %, что напрямую коррелировало с улучшением метаболической активности микрофлоры (повышение суммарного количества кислот, восстановление нормального профиля С2-С4 кислот и значений АИ). Таким образом, в процессе комплексной терапии отмечается восстановление функциональной активности и численности резидентной, элиминации условно-патогенной микрофлоры кишечника (таблица 2).

У большинства больных, принимающих комплексную терапию, микологическое (82,8%) и клиническое (73,4%) излечение было достоверно выше в отличие от группы сравнения 2 (микологическое - 63,3%, клиническое - 56,7%).

В группе наблюдения средняя скорость роста ногтевых пластин стоп составила 1,21+0,05 мм в месяц в отличие от группы сравнения 2 (0,96+0,05) (рис. 3,4).

Рис. 3. Случай онихомикоза с НАЖБП, до начала комплексной терапии

Рис. 4. Случай онихомикоза с НАЖБП, через 4 месяца от начала комплексной терапии

Кожа в очагах поражения у большинства больных нормализовалась быстрее (в среднем к 19-21 дню), чем в группе сравнения 2 (в среднем к 22-24 дню лечения).

Выводы

1. Наличие НАЖБП отягощает течение онихомикоза и микоза стоп, вызывая повышение интенсивности площади распространения грибкового процесса и напряжение печеночного гомеостаза. В группе наблюдения у большинства больных была выявлена дистальная форма поражения ногтевых пластинок с гиперкератозом (76,6%), сквамозно-гиперкератотическая форма микоза стоп составила 37,5%.

2. У больных онихомикозом и микозом стоп с НАЖБП выявлены нарушения микробиома кишечника в виде снижения количества факультативных штаммов с замещением их на условно-патогенную микрофлору кишечника,определенных по данным бактериологического исследования кала и ГЖХ анализа.

3. Сочетанное применение гепатопротектора и пребиотика в комплексной терапии больных онихомикозом и микозом стоп с НАЖБП на стадии стеатоза способствует нормализации показателей метаболической активности микрофлоры кишечника, улучшает функциональную активность печени, тем самым способствуя возможности проведения полноценного курса противогрибковой терапии и повышению качества жизни.

4. Применение комплексной терапии является эффективным: микологическое излечение - 82,8%, клиническое - 73,4%; сокращение сроков лечения (средняя скорость роста ногтевых пластин стоп составила 1,21+0,05 мм в месяц в отличие от группы сравнения 2 (0,96+0,05); кожа в очагах поражения у большинства больных нормализовалась быстрее в группе наблюдения (в среднем к 19-21 дню), чем в группе сравнения 2 (в среднем к 22-24 дню лечения)).