Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Клинический спектр новой коронавирусной инфекции SARS-CoV-2 и вызванного ею заболевания COVID-19 варьирует от бессимптомного состояния до тяжелого и критического заболевания [1]. Результаты многоцентровых исследований показали, что от 5 до 32% пациентов нуждаются в госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [2], в основном по поводу острой гипоксемической дыхательной недостаточности. Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) диагностируется у большинства пациентов ОРИТ, требуя проведения респираторной поддержки вплоть до искусственной вентиляции легких (ИВЛ) [3]. Летальность в ОРИТ широко варьирует в соответствии с характеристиками пациентов и системы здравоохранения, и она неизменно выше у пациентов на ИВЛ.

Идентификация пациентов группы риска может способствовать раннему и целенаправленному лечению проявлений COVID-пневмонии, но знания об исходных характеристиках пациентов в качестве факторов риска смерти ограничены. Ставший доступным в последнее время значительный объем данных о пациентах позволил на ранней стадии выявить группы людей с более высоким риском прогрессирования заболевания до тяжелой формы и с более высоким уровнем смертности. Понимание того, почему некоторые группы пациентов естественным образом защищены, в то время как другие уязвимы, может улучшить лечение этого заболевания.

Отличительной чертой COVID-19 является его преимущественное воздействие на пожилых людей, но причина неясна. Более половины всех случаев смерти от COVID-19 приходится на пациентов старше 80 лет. Основными факторами риска, которые усугубляют возрастной рост летальности, являются мужской пол, артериальная гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет и ожирение [4, 5]. Артериальная гипертензия является вторым по частоте коморбидным заболеванием среди смертей, связанных с COVID-19, и также коррелирует с возрастом: у пациентов в возрасте до 44 лет 35% смертей связаны с артериальной гипертензией, но у пациентов старше 75 лет этот показатель возрастает до 70% смертей. Кроме того, у высокой доли пациентов с COVID-19 артериальная гипертензия часто сочетается с нарушениями метаболизма глюкозы [6].

Загадочным аспектом COVID-19 является то, почему болезнь становится тяжелой у некоторых внешне здоровых молодых пациентов. Большинство из этих критических случаев, по-видимому, связаны с «цитокиновым штормом» в легких, преувеличенным иммунным ответом, который продуцирует высокие уровни цитокинов, повреждающих эпителий дыхательных путей, что приводит к ОРДС, требующему проведения ИВЛ в условиях ОРИТ, что определяет летальный исход [7, 8Ошибка! Источник ссылки не найден.].

Клинические и лабораторные параметры пациентов на момент госпитализации в ОРИТ демонстрируют значительную вариабельность в качестве предикторов смерти. Некоторые биомаркеры, такие как повышенные уровни интерлейкинов, сывороточного ферритина, С-реактивного белка (СРБ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), D-димера и фибриногена, а также сниженные уровни антитромбина III и лимфопения, предсказывают неблагоприятный исход заболевания [9]. Поскольку пациенты с COVID-пневмонией и коморбидными заболеваниями требуют длительной респираторной поддержки в ОРИТ, в недавно опубликованных исследованиях было предложено использовать временные тренды клинических и лабораторных параметров в качестве предикторов исхода наравне с суточными значениями для более точной оценки прогноза выживаемости [10].

Целью исследования было проанализировать суточные значения и временные тренды клинико-лабораторных параметров дисфункции органов-мишеней: сердечно-сосудистой, дыхательной, почечной, печеночной, свертывающей систем, воспалительной реакции организма в первые дни госпитализации и их связь с летальным исходом у пациентов с COVID-пневмонией и коморбидными заболеваниями.

Материал и методы исследования

Это проспективное исследование было проведено в Республиканской клинической инфекционной больнице (Уфа, Республика Башкортостан) с марта 2020 г. по май 2022 г. Пациенты с тяжелой COVID-пневмонией и потребностью в респираторной поддержке в условиях ОРИТ были последовательно включены в настоящее исследование. Ввиду смешанного дизайна исследования письменное информированное согласие не было получено. Проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, протокол № 10 от 15.12.2021 г.

Критерии включения:

· Пациенты, поступившие в ОРИТ с пневмонией, вызванной COVID-19 (высокое подозрение по клиническим показаниям или подтвержденное положительным тестом полимеразной цепной реакции (ПЦР-тест) в мазках из носа и глотки или аспирате из нижних дыхательных путей.

· Острая дыхательная недостаточность с соотношением сатурации крови кислородом (SpO2) к фракции вдыхаемого кислорода (FiO2) менее 250 (SpO2<90% при комнатном воздухе или <95% при вдыхании 2 л кислорода через назальные канюли).

Критерии исключения:

· Рефрактерный септический шок, определяемый как потребность в дозе норэпинефрина или эквивалента выше >0,1 мкг/кг/мин или использование 2 или более вазопрессоров.

Демографические данные пациентов (возраст, пол, индекс массы тела, ранее существовавшие коморбидные заболевания) были записаны на момент госпитализации. Клинические данные пациентов (параметры гемодинамики, температура тела, соотношение SpO2/FiO2), назначенные лекарственные средства (противовирусные, иммуномодулирующие, антибактериальные, глюкокортикостероидные препараты) записывались в медицинскую информационную систему на момент госпитализации, а затем ежедневно в течение первых 120 часов лечения. Конечной точкой исследования была смерть пациента до выписки из стационара.

Статистическую обработку данных выполнили с использованием программного пакета MedCalc (v 11.3.1.0, Бельгия) в соответствии с рекомендациями по обработке результатов медико-биологических исследований. Непрерывные переменные представлены в виде медианы и межквартильного интервала, категорированные переменные представлены в виде абсолютной и относительной частоты. Сравнение результатов между выжившими и умершими пациентами проводили с помощью U-теста Манна–Уитни для непараметрических переменных и χ2-критерия Пирсона или точного теста Фишера для соответствующих категорированных переменных. Моделирование влияния суточных измерений и временных трендов факторов риска на выживаемость пациентов оценивали с помощью однофакторных и многофакторных регрессионных моделей пропорциональных рисков Кокса. Были оценены следующие физиологические переменные: лейкоциты, тромбоциты, лимфоциты, нейтрофилы и соотношение нейтрофилы/лимфоциты, pH крови, альбумин, глюкоза, креатинин, билирубин, лактат, тропонин, ЛДГ, аланин- и аспартатаминотрансфераза (АЛТ и АСТ соответственно), международное нормализованное отношение (МНО), фибриноген, Д-димер, ферритин, СРБ. Каждая модель включала один из параметров в качестве зависимой переменной, а клинический исход пациента считался независимой переменной. Экспоненциальную силу времени и взаимосвязь между временем и исходом оценивали как отношение риска (ОР) с 95%-ным доверительным интервалом (ДИ). Статистически значимыми принимали двусторонние значения р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

В исследование последовательно включили в общей сложности 135 взрослых пациентов, госпитализированных в период с марта 2020 г. по май 2022 г. с лабораторно подтвержденным COVID-19 (ПЦР-тест) и/или с диагнозом U07.1 Международной классификации болезней, 10-я версия (МКБ-10). Были исключены пациенты, которые были выписаны или были переведены в другую больницу (n=5) или умерли (n=5) в первые 24 часа госпитализации, таким образом, 125 пациентов были включены в окончательный анализ (табл. 1). В общей популяции пациентов 51,2% составляли мужчины с медианой возраста 68,1 года в диапазоне от 35 до 85 лет. Между группами пациентов не было статистически значимых различий по полу и ИМТ. По крайней мере одно коморбидное заболевание было зарегистрировано у 29 (23,2%) пациентов; у остальных пациентов было зарегистрировано от 2 до 7 заболеваний, в среднем 2,26 заболевания на одного пациента. Наиболее распространенным коморбидным заболеванием была артериальная гипертензия (54,4%), следом по частоте – ожирение и заболевания сердца (35,2% и 34,4% соответственно). Противовирусные препараты ремдесивир или фавипиравир получали 80,8% пациентов, антицитокиновые препараты тоцилизумаб или анакирну получали 26,4% пациентов. Антибактериальная и кортикостероидная терапия пациентов была назначена 92,8% и 93,6% пациентов соответственно, в обоих случаях статистически значимо чаще выжившим пациентам (р=0,001 в обоих сравнениях). На момент госпитализации пациентов медиана соотношения SaO2/FiO2 составляла 175,9 (160,9–190,9) мм рт. ст., при этом 65,6% пациентов нуждались в респираторной поддержке, включая высокопоточную кислородную терапию и неинвазивную вентиляцию легких, а остальным пациентам понадобилась ИВЛ. В целом, клинические параметры на момент госпитализации не продемонстрировали статистически значимой разницы между умершими и выжившими пациентами.

Таблица 1

Исходные демографические и анамнестические данные и клинико-лабораторные характеристики пациентов на момент госпитализации в стационар

При однофакторном анализе демографических и анамнестических данных возраст пациентов от 71 года и старше, так же как ИМТ более 29,8 кг/м2, были статистически значимо связаны с риском смерти с ОР=1,56; 95% ДИ 1,28–1,97 и ОР=1,32; 95% ДИ 1,09–1,74; соответственно (табл. 2). Среди коморбидных заболеваний артериальная гипертензия и заболевания легких и почек (но не заболевания сердца) были независимыми факторами риска смерти пациентов. В многофакторную модель логистической регрессии клинических и лабораторных параметров функции сердца, легких, почек, печени и свертывающей системы крови на момент госпитализации и в динамике лечения на протяжении первых 5 дней госпитализации и их связи с выживаемостью были включены 102 пациента с полными данными по всем переменным. Из множества клинико-лабораторных только уровни рН крови менее 7,3 и Д-димера более 1600 нг/мл были статистически значимо связаны с риском смерти, притом что уровень Д-димера прогрессивно снижался в обеих группах пациентов, не продемонстрировав статистической значимости временного тренда.

Таблица 2

Однофакторный анализ демографических и анамнестических факторов риска смерти

В исследовании описаны клинико-лабораторные параметры и исходы 125 последовательно госпитализированных пациентов с тяжелой острой дыхательной недостаточностью, ассоциированной с COVID-пневмонией, и коморбидными заболеваниями. С целью выявления факторов риска смерти авторами проанализированы суточные значения и временные тренды 24 клинико-лабораторных параметров, связанных с острой органной дисфункцией (легкие, сердце, печень, почки), кислотно-щелочным нарушением, нарушением свертываемости крови, воспалительной реакцией в первые 5 суток лечения, и их взаимосвязь с летальным исходом. Большинство пациентов ОРИТ, включенных в исследование, были тяжелобольными, о чем свидетельствует высокая доля (65,6%) тех, кому понадобилась респираторная поддержка вплоть до ИВЛ.

Результаты исследования подтверждают, что летальность пациентов с тяжелой COVID-пневмонией особенно высока среди пожилых пациентов с коморбидными заболеваниями. При этом медиана возраста пациентов, госпитализированных в ОРИТ, составила 68,1 (53,7–79,2) года, что свидетельствует о том, что сам по себе пожилой возраст не является фактором риска для госпитализации в ОРИТ. В исследовании 76,8% пациентов имели более одного коморбидного заболевания, что сопоставимо или выше, чем в ранее опубликованных отчетах [2]. Как и в предыдущих отчетах, артериальная гипертензия была ведущим по частоте коморбидным заболеванием наряду с ожирением и заболеваниями сердца. Выживаемость пациентов с артериальной гипертензией была значительно снижена, так же как заболевания легких и почек были независимо связаны с риском смерти.

В предыдущих отчетах описывались различные показатели летальности среди пациентов, нуждающихся в госпитализации в ОРИТ: от 16 до 78% [3, 11]. В исследовании общая летальность составила 56%, обосновывая длительное пребывание в ОРИТ и длительную потребность в респираторной поддержке у исследуемых тяжелобольных пациентов с COVID-пневмонией. Большинство пациентов были госпитализированы в ОРИТ из-за острой гипоксемической дыхательной недостаточности, которая требовала проведения респираторной поддержки в широком диапазоне – от неинвазивной вентиляции легких пациентов до ИВЛ у 65,6% пациентов. Потребность в респираторной поддержке в выбранной популяции пациентов была сопоставима с ранее приведенными данными других исследований – от 15 до 71%, так же как доля использования неинвазивной вентиляции легких [2, 3]. Патофизиология острой дыхательной недостаточности у пациентов с COVID-пневмонией изучена недостаточно. Высокую частоту использования ИВЛ авторы объясняют тяжестью гипоксии с медианой соотношения SaO2/FiO2 175,9 (160,9–190,9). Таким образом, в исследовании высокие уровни FiO2 и низкое соотношение SaO2/FiO2 на момент госпитализации пациентов были независимыми факторами риска смерти.

В исследовании факторами риска смерти на момент госпитализации были нарушения кислотно-щелочного состояния (низкий уровень рН) и свертывающей системы крови (высокий уровень Д-димера). Десять параметров показали статистически значимо большее различие во временных трендах между выжившими и умершими пациентами, чем их суточное значение. Это подтверждает данные, что изменения клинических параметров на протяжении первых дней лечения отличаются у выживших и умерших пациентов и что динамика переменных в процессе лечения более релевантная, чем их суточное значение на момент госпитализации пациента [12]. Многие клинико-лабораторные параметры органной недостаточности и воспалительной реакции организма фиксировали на момент госпитализации пациентов, больше у умерших затем пациентов, и данные различия увеличивались в процессе лечения. Таким образом, раннее и своевременное выявление временного тренда наиболее угрожаемых на момент госпитализации параметров может помочь в ограничении повреждения органов и оптимизации лечения.

Исследование имело несколько ограничений. Во-первых, многие пациенты получали лечение несколькими противовирусными препаратами, антибиотиками, исследовательскими препаратами (гидроксихлорохин), иммуномодуляторами (кортикостероиды, тоцилизумаб), влияние которых на выживаемость пациентов авторы не смогли оценить. Во-вторых, данные о ранее существовавших коморбидных заболеваниях были извлечены из медицинской информационной системы, следовательно, их тяжесть не была оценена. В-третьих, ежедневно собираемые данные представляли собой последние доступные данные, а не средние или худшие значения за предыдущие сутки. В-четвертых, авторы не смогли найти ни одной биологической переменной, которая могла бы лучше объяснить, почему у одних пациентов COVID-пневмония протекает тяжелее, чем у других.

Заключение

Результаты исследования пациентов с лабораторно подтвержденной COVID-пневмонией и коморбидными заболеваниями показали, что суточные значения клинико-лабораторных параметров дисфункции легких, печени, почек, кислотно-щелочного состояния, нарушения свертываемости крови в течение первых 5 суток госпитализации отражают реальные риски смерти пациентов. Исследование выявило клинические характеристики и лабораторные показатели, которые ассоциируются с критическим заболеванием и смертью в стационаре у пациентов с COVID-19. Временные тренды рН крови обладали большей прогностической ценностью для определения риска смерти в сравнении с их суточными значениями. Ежедневный скрининг данного биомаркера полезен для раннего выявления пациентов с большей вероятностью летального исхода в целях надлежащего лечения. Эта оценка риска может помочь клиницистам лучше стратифицировать риски и оптимизировать уход за пациентами с COVID-19 в условиях роста числа инфекций в мире.