Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Диабетический кетоацидоз (ДКА) представляет собой острое осложнение сахарного диабета (СД) вследствие абсолютной (то есть полного отсутствия) или относительной (то есть уровней, недостаточных для подавления выработки кетонов) недостаточности инсулина и сопутствующего повышения уровня контррегуляторных гормонов, приводящих к гипергликемии, метаболическому ацидозу и кетозу [1, 2, 3].

ДКА является одним из наиболее тяжелых и острых осложнений СД, с высокой заболеваемостью и смертностью [4, 5, 6]. В глобальном масштабе распространенность ДКА у пациентов с СД (в том числе и за счет рецидивов) остается актуальной проблемой современной эндокринологии [7, 8]. ДКА диагностируется от 10 до 60% случаев у детей и подростков с СД 1-го типа [9, 10, 11].

На сегодняшний день ДКА больше не рассматривается как неотложная метаболическая ситуация только при СД 1-го типа [11, 12]. Данное осложнение может также возникать и у взрослых с неудовлетворительно контролируемым СД 2-го типа (результат нарушения секреции или действия инсулина), например при стрессовых состояниях или хирургических вмешательствах, а также у подростков – при впервые возникшем СД 2-го типа (также известном как СД 2-го типа, склонный к кетозу) [13, 14]. Общее число случаев ДКА, зарегистрированных у пациентов с СД 2-го типа, составляет не менее 35% [15, 16].

Патофизиология ДКА является многофакторной и обусловлена гипергликемией, обезвоживанием, кетозом и электролитным дисбалансом [17, 18]. При СД 1-го или СД 2-го типа ДКА может возникать при абсолютной или относительной недостаточности инсулина, что связано с повышением уровня контррегуляторных гормонов кортизола, гормона роста, глюкагона и катехоламинов, которые формируют основу патофизиологических механизмов, участвующих в ДКА [13, 19].

Цель исследования: провести анализ литературы по вопросам патофизиологических механизмов развития ДКА в рамках как классических, так и новых гипотез.

Классические механизмы развития диабетического кетоацидоза

Кетогенез

Хотя повышенный уровень глюкозы в крови из-за усиленного гликогенолиза и глюконеогенеза, безусловно, является важным патофизиологическим механизмом, краеугольным камнем при ДКА все-таки является кетогенез [20]. Кетогенез – это биохимический процесс, посредством которого организм производит кетоновые тела путем расщепления свободных жирных кислот (СЖК) и кетогенных аминокислот [13]. Процесс кетогенеза происходит преимущественно в митохондриях клеток печени [16, 21]. Преобразование СЖК в кетоны в митохондриях печени требует определенных условий: 1) низкое соотношение инсулина и глюкагона; 2) снижение активности ацетил-КоА-карбоксилазы; 3) низкий уровень малонил-КоА [15, 16, 22]. Повышенное соотношение глюкагон/инсулин снижает активность малонил-КоА – фермента, который модулирует перемещение СЖК в митохондрии печени, где происходит их окисление [15]. Малонил-КоА является мощным ингибитором окисления СЖК и ингибирует фермент карнитинпальмитоилтрансферазу 1, которая регулирует поглощение СЖК в митохондриях для β-окисления, вызывающего накопление ацетил-КоА [16, 23]. При нормальных условиях ацетил-КоА вступает в цикл трикарбоновых кислот (также известный как цикл Кребса) и в митохондриальную цепь переноса электронов для синтеза аденизинтрифосфата (АТФ), что дает энергию для тканей [13, 24]. Когда выработка ацетил-КоА превышает уровни, которые могут быть метаболизированы циклом трикарбоновых кислот, две молекулы ацетил-КоА образуют ацетоацетил-КоА, который может конденсироваться с другой молекулой ацетил-КоА с образованием гидроксиметилглутарил коэнзима А (ГМГ-КоА) [13]. ГМГ-КоА в митохондриях лизируется с образованием ацетоацетата, который в дальнейшем распадается до образования ацетона или метаболизируется до β-гидроксибутирата [13].

Ацетон, ацетоацетат и β-гидроксибутират составляют три кетоновых тела, вырабатываемых печенью [13, 25]. Ацетоацетат и β-гидроксибутират являются кислыми, и, если уровень этих кетоновых тел слишком высок, pH крови падает, что приводит к кетоацидозу и кетонемии [13, 23].

Роль недостаточности инсулина в кетогенезе

Инсулин и глюкагон являются ключевыми гормонами, регулирующими кетогенез, причем инсулин служит основным регулятором [13]. Инсулин ингибирует липолиз, окисление СЖК и увеличивает окисление кетонов в периферических тканях [20]. Таким образом, дефицит инсулина запускает каскад патологических реакций, что приводит к повышению уровня триглицеридов и СЖК [20]. Увеличение концентрации контррегуляторных гормонов, связанное с тяжелой недостаточностью инсулина, активирует гормоночувствительную липазу в жировой ткани [13, 21]. Липолиз эндогенных триглицеридов этим ферментом высвобождает в кровоток большое количество СЖК и глицерола, а оттуда – в ткани, где они подвергаются β-окислению [17, 21, 24]. При β-окислении СЖК образуются восстановленные эквиваленты флавинадениндинуклеотида 2 (ФАДН2) и никотинамидадениндинуклеотида 2 (НАДН2) [24]. Окисление данных коферментов – ФАДН2 и НАДН2 – в цепи тканевого дыхания приводит к образованию молекул АТФ, которые частично обеспечивают клетки энергией [24].

У пациентов с СД может наблюдаться перепроизводство кетоновых тел из-за недостатка инсулина [13, 20]. Без инсулина, помогающего извлекать глюкозу из крови и тканей, уровень малонил-КоА снижается, и СЖК становится легче транспортироваться в митохондрии, вызывая накопление избытка ацетил-КоА [13]. Накопление ацетил-КоА приводит к образованию избытка кетоновых тел посредством кетогенеза [13]. Результатом является повышенная скорость производства кетонов, которая превышает скорость их удаления, что приводит к снижению pH крови [13].

Метаболический ацидоз

СЖК вызывает избыточное образование кетоновых тел в печени, что приводит к снижению бикарбонатов и метаболическому ацидозу с высоким анионным разрывом [15, 17, 23]. Анионный разрыв представляет собой расчет разницы между катионами и анионами в сыворотке крови и может быть использован в качестве ориентира для определения причины избыточной кислотности [13]. Другими словами, анионный разрыв отражает накопление во внутренней среде организма органических кислот (при ДКА – в основном это кетокислоты) [2]. При ДКА в результате кетогенеза образуется большое количество ионов водорода, что приводит к падению pH крови и снижению уровню бикарбоната [26]. Сниженный клиренс кетонов способствует высокой концентрации анионов в кровотоке, что также способствует развитию ДКА [26].

Другие компоненты плазмы, в частности альбумин, могут влиять на взаимосвязь между тяжестью ацидоза, концентрацией бикарбоната и анионным разрывом [13]. Измерение кислотности важно, потому что, когда рН падает до <7,35, внутриклеточные биологические системы начинают выходить из строя, что приводит к необратимым повреждениям при ~ рН < 6,8 [13]. Такой низкий уровень рН может привести к выраженной мозговой дисфункции, приводящей к коме, и, если она достаточно тяжелая или продолжительная, это может привести к летальному исходу [13].

Глюконеогенез и гипергликемия

При ДКА дефицит инсулина и повышение уровня контррегуляторных гормонов могут привести к усилению глюконеогенеза, ускорению гликогенолиза и нарушению утилизации глюкозы [11]. Глюконеогенез – процесс выработки глюкозы печенью, который сопровождается нарушением поглощения и использования глюкозы в периферических тканях, что приводит к гипергликемии [2, 20, 24]. При недостатке инсулина уменьшается хранение глюкозы, усиливается распад запасов гликогена и увеличивается синтез глюкозы – как в печени, так и в почках [20]. Печень способна секретировать большое количество глюкозы благодаря наличию двух метаболических путей, а именно: глюконеогенеза и гликогенолиза [16]. Высокие концентрации глюкагона, катехоламинов и кортизола относительно низкого уровня инсулина стимулируют активность глюконеогенных ферментов, в частности: фосфоенолпируваткарбоксикиназы, фруктозо-1,6-бисфосфатазы и пируваткарбоксилазы, каждый из которых усиливает гипергликемию [16, 21, 27].

При СД 1-го типа и СД 2-го типа повышенный глюконеогенез печени является результатом повышенной доступности глюконеогенных предшественников, таких как лактат, глицерин и несколько глюконеогенных аминокислот, включая аланин, глицин и серин [13, 21]. Кроме того, низкие концентрации инсулина приводят к катаболизму белка из мышц, способствуя высвобождению аминокислот, которые являются глюконеогенными и кетогенными, таких как тирозин, изолейцин и фенилаланин, или чисто кетогенными, таких как лизин и лейцин [13, 20]. Катаболизм изолейцина, лизина и триптофана приводит к образованию ацетил-КоА, катаболизм фенилаланина и тирозина приводит к образованию ацетоацетата, а лейцин приводит к образованию ГМГ-КоА, каждый из которых усиливает образование кетоновых тел [13].

У здоровых людей ~20% общей выработанной эндогенной глюкозы также поступает из почек в результате сочетания глюконеогенеза и гликогенолиза [13]. Эндогенная выработка глюкозы почками увеличивается при ДКА, а данные исследований свидетельствуют о том, что наличие метаболического ацидоза увеличивает выработку глюкозы почками при одновременном нарушении глюконеогенеза в печени [13].

Осмотический диурез

Тяжесть гипергликемии и высокие концентрации ацетоацетата и β-гидроксибутирата вызывают осмотический диурез, приводящий к гиповолемии (состоянию истощения внеклеточного объема) с сокращением объема артериальной крови [3, 13, 28]. Осмотический диурез также приводит к снижению скорости клубочковой фильтрации, тем самым снижая способность организма выводить глюкозу [13, 21]. Гиповолемия вызывает дополнительное повышение уровня контррегуляторных гормонов, что еще больше усугубляет гипергликемию и клинические проявления ДКА [29]. Возникающий в результате этого низкий объем циркуляции приводит к генерализованной гипоперфузии, что может привести к повышению уровня молочной кислоты [13].

Из-за недостатка перфузии периферические ткани лишаются кислорода и переключаются на анаэробное дыхание, тем самым вырабатывая лактат и усугубляя ацидемию (состояние низкого рН крови) [13]. Отсутствие почечной перфузии может привести к предренальной недостаточности и неспособности адекватно выводить кислоты, такие как сульфат, фосфат или ураты, что еще больше усугубляет ацидемию с высоким анионным разрывом [13].

Прогрессирующая потеря воды приводит к внутриклеточной дегидратации, которая способствует катаболическим процессам и диффузии электролитов во внеклеточную жидкость [30, 31]. При снижении функции почек уменьшается глюкозурия и усугубляется гипергликемия [31]. Диурез, вызванный гипергликемией, обезвоживанием, гиперосмолярностью и дисбалансом электролитов, приводит к снижению клубочковой фильтрации [11]. Из-за ухудшения функции почек усиливается гипергликемия/гиперосмоляльность, приводящая к перемещению внутриклеточной воды во внеклеточное пространство и развитию клеточной дегидратации [2, 11].

Нарушение электролитного баланса

Инсулин поддерживает концентрацию калия (преимущественно внутриклеточного катиона) во внутриклеточной жидкости, а недостаток инсулина приводит к перемещению калия во внеклеточное пространство [13]. Поскольку рН плазмы падает из-за повышения концентрации кетонов, ионы бикарбоната плазмы действуют как один из основных буферов для поддержания физиологического рН (то есть рН 7,4) [13]. По мере прогрессирования ацидемии и дальнейшего снижения рН концентрация ионов бикарбоната падает, поскольку он буферизует увеличение концентрации ионов водорода, и дальнейшая буферизация тканей становится ключевой [13]. Для достижения этого внеклеточные ионы водорода из кетокислот обмениваются на внутриклеточные ионы калия [13]. Кроме того, внеклеточное возбуждение вызывает перемещение воды из внутриклеточного пространства во внеклеточное пространство, что приводит к дальнейшей потере внутриклеточного калия [13]. Вследствие осмотического диуреза объем циркулирующей крови уменьшается, а концентрация альдостерона увеличивается [13]. Альдостерон действует путем сохранения реабсорбции натрия в почках посредством выведения калия с мочой, что приводит к дальнейшему выделению калия [13].

При нарушении действия инсулина и гиперосмолярной гипергликемии поглощение калия скелетными мышцами заметно снижено; также гиперосмолярность может вызывать отток калия из клеток [11, 29]. Это приводит к истощению внутриклеточного калия и последующей потере калия через осмотический диурез [31]. В ответ на ацидоз калий перемещается во внеклеточное пространство через канал протонно-калиевого обмена, что приводит к нормальным или повышенным концентрациям калия в сыворотке крови, несмотря на выраженный общий дефицит калия в организме [32].

Уровень натрия в сыворотке может резко снижаться из-за натрийуреза или повышаться из-за больших потерь свободной воды [32, 33]. Следовательно, дилюционная гипонатриемия часто возникает из-за попадания воды во внутрисосудистое пространство изнутри клеток [33]. Более того, при ДКА кетоновые тела (β-гидроксибутират и ацетоацетат) обусловливают потерю электролитов с мочой и усугубляют потерю натрия почками [33]. Гипокалиемия, гипофосфатемия, а также связанные с ацидозом потери Mg2+ с мочой способствуют высокой частоте гипомагниемии на фоне ДКА [33]. Показано, что декомпенсированный СД с ДКА связан с избыточной потерей фосфатов вследствие осмотического диуреза [33].

Новые гипотезы развития диабетического кетоацидоза

Воспаление

Тяжелая гипергликемия и возникновение кетоацидоза приводят к провоспалительному состоянию, о чем свидетельствует повышение уровня провоспалительных цитокинов [34]. Увеличение уровня провоспалительных цитокинов вызывает дисфункцию белой жировой ткани путем ингибирования передачи сигналов инсулина или усиления липолиза, что приводит к увеличению транспорта СЖК в печень, которые действуют как кетогенные субстраты [35]. На фоне ДКА нарушение передачи сигналов инсулина, приводящее к тяжелой гипергликемии, может побудить печень вырабатывать С-реактивный белок (провоспалительный маркер) под влиянием активированных макрофагов, которые секретируют провоспалительные цитокины, такие как IL-6, IL-1β и фактор некроза опухоли (TNF), что приводит к снижению чувствительности к инсулину [13]. При ДКА были продемонстрированы повышенные уровни провоспалительных цитокинов и маркеров перекисного окисления липидов, а также прокоагулянтных факторов, таких как ингибитор активатора плазминогена-1 [23]. Повышение уровня СЖК на фоне воспалительной реакции увеличивает резистентность к инсулину, а также нарушает выработку оксида азота в эндотелиальных клетках и эндотелиальную дисфункцию [13, 15]. Уровни этих факторов возвращаются к норме после купирования ДКА на фоне инсулинотерапии и коррекции гипергликемии [23].

Эти цитокины могут нарушать секрецию инсулина и снижать действие инсулина, еще больше усугубляя ДКА [34]. Также была выдвинута гипотеза о том, что воспалительное состояние вовлечено в возникновение осложнений ДКА у детей, в частности отека головного мозга [36].

Оксидативный стресс

С одной стороны, острая гипергликемия при ДКА и повышение уровня кетоновых тел являются существенными триггерами активации оксидативного стресса (ОС) [34, 37]. ДКА, запуская процессы ОС, стимулирует выработку митохондриальных активных форм кислорода (АФК), что вызывает внутриклеточный ОС и последующую резистентность к инсулину [34, 38]. С другой стороны, ОС, вызванный ДКА, вызывает дисфункцию β-клеток поджелудочной железы, которые индуцируют высвобождение гормонов, противодействующих инсулину (глюкагон, кортизол и гормон роста), что приводит к усилению печеночного глюконеогенеза и еще более выраженной гипергликемии (по сути, усилению клинических проявлений ДКА) [39]. ОС и образование АФК могут приводить к пертурбации капилляров и клеточному повреждению липидов, мембран, белков и ДНК [15]. Повышение уровня СЖК также увеличивает резистентность к инсулину, а также нарушает выработку оксида азота в эндотелиальных клетках и эндотелиальную дисфункцию [15]. Повышенный липолиз на фоне ОС ускоряет доставку СЖК в печень для синтеза кетоновых тел: ацетоацетата и β-гидроксибутирата, что приводит к метаболическому ацидозу, формируя синдром порочного круга [40]. Предполагается, что острая гипергликемия на фоне ДКА индуцирует образование свободных радикалов и ослабляет эндогенные системы антиоксидантной защиты посредством нескольких различных патофизиологических механизмов: 1) активация полиолового и гексозаминового путей; 2) образование конечных продуктов гликирования; 2) активация протеинкиназы C [41].

Заключение

ДКА является острым и опасным осложнением СД, который чаще диагностируется при СД 1-го типа, особенно в детском возрасте, чем при СД 2-го типа. Проведенный анализ литературы показал, что основные патофизиологические механизмы ДКА (кетогенез, метаболический ациодоз, глюконеогенез и гипергликемия, электролитные нарушения и осмотический диурез) являются достаточно изученными патогенетическими процессами, доказанность и обоснованность которых при ДКА не вызывают сомнений. Однако в последние годы появляются и новые патофизиологические гипотезы возникновения данного острого осложнения при СД (например, ОС и воспаление), которые расширяют патогенетическую картину формирования ДКА и являются толчком к поиску новых патофизиологических механизмов, объяснение которых улучшит понимание этиопатогенеза ДКА и повысит качество оказания помощи данному контингенту пациентов.