Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,006

СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА ЛЕША-НАЙХАНА

Гололобова И.А. 1 Романова Э.В. 1 Путхенпуракал Т.А. 1 Сипров А.В. 1 Коваленко Е.Н. 1
1 1ФГБОУ ВО «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва»
Синдром Леша - Найхана – это тяжелое наследственное заболевание, сцепленное с Х-хромосомой и обусловленное нарушением пуринового обмена вследствие отсутствия либо дефицита фермента гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (ГФРТ) и аномальным накоплением мочевой кислоты в крови. Синдром Леша - Найхана характеризуется не только изменением поведения с проявлениями аутоагрессии, сниженным уровнем умственного и физического развития и неврологическими нарушениями по типу детского церебрального паралича, но и мочекислой нефропатией из-за гиперпродукции мочевой кислоты. До сих пор педиатры и детские неврологи, в чьей практике встречается данный синдром, сталкиваются с проблемой своевременной диагностики этого заболевания. Вместе с тем ранняя диагностика заболевания обусловливает своевременное начало соответствующей терапии, а также актуализирует проведение медико-генетического консультирования семьям с такими детьми. В связи с этим нами проведена систематизация имеющихся сведений о диагностике и лечении синдрома Леша - Найхана с учетом современных данных для расширения представления у врачей соответствующих специальностей о современных диагностических возможностях в выявлении данной патологии и существующих подходах к лечению этого синдрома. В работе проанализирован 21 литературный источник преимущественно за последние 8 лет на основе баз данных MEDLINE, PubMed, Springer, Sci-Hub, eLibrary. Сфокусировано внимание на комплексном подходе к диагностике заболевания для раннего выявления его симптомов и своевременного начала оптимальной терапии с описанием традиционных методов лечения и новых подходов к терапии данной патологии.
синдром леша-найхана
диагностика
лечение гиперурикемии
самоповреждение
глубокая стимуляция мозга
1. Baird-Daniel E., Glaser A., Boop S., Durfy S., Hauptman J. Single-electrode deep brain stimulation of bilateral posterolateral globus pallidus internus in patients with medically resistant Lesch-Nyhan syndrome // Cureus. 2023. Vol. 15. No 4. e37070. DOI: 10.7759/cureus.37070.
2. Harris J.C. Lesch-Nyhan syndrome and its variants: examining the behavioral and neurocognitive phenotype // Curr Opin Psychiatry. 2018. Vol. 31. No. 2. P. 96-102. DOI: 10.1097/YCO.0000000000000388.
3. Яблонская М.И., Новиков П.В., Агапов Е.Г., Золкина И.В., Юрьева Э.А., Харабадзе М.Н. Особенности клинико-лабораторной диагностики синдрома Леша-Найхана и современные возможности терапии // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2015. № 4. С. 57-62.
4. Shi W., Li J., Wu J., Wei Q., Chen C., Bao N., Yu C., Gu H. An electrochemical biosensor based on multi-wall carbon nanotube-modified screen-printed electrode immobilized by uricase for the detection of salivary uric acid // Anal Bioanal Chem. 2020. Vol. 412. No. 26. P. 7275-7283. DOI: 10.1007/s00216-020-02860-w.
5. Xu X., Zhang H., Li C., Guo X. Multimode determination of uric acid based on porphyrinic MOFs thin films by electrochemical and photoelectrochemical methods // Microchemical Journal. 2022. Vol. 175. P. 107198. DOI: 10.1016/j.microc.2022.107198.
6. Han S.H., Ha Y.J., Kang E.H., Shin K., Lee Y.J., Lee G.J. Electrochemical detection of uric acid in undiluted human saliva using uricase paper integrated electrodes // Sci Rep. 2022. Vol. 12. No. 1. P. 12033. DOI: 10.1038/s41598-022-16176-5.
7. Omar M.N., Salleh A.B., Lim H.N., Ahmad Tajudin A. Electrochemical detection of uric acid via uricase-immobilized graphene oxide // Anal Biochem. 2016. Vol. 509. P. 135-141. DOI: 10.1016/j.ab.2016.06.030.
8. Sabus A., Feinstein J., Romani P., Goldson E., Blackmer A. Management of self-injurious behaviors in children with neurodevelopmental disorders: a pharmacotherapy overview // Pharmacotherapy. 2019. Vol. 39. No. 6. P. 645-664. DOI: 10.1002/phar.2238.
9. Тарасова Н.В., Галонский В.Г. Эффективное стоматологическое сопровождение больного детского возраста с синдромом Леша-Найхана // Вопросы современной педиатрии. 2014. Т. 13. № 1. С. 162-166.
10. Momosaki K., Kido J., Matsumoto S., Taniguchi A., Akiyama T., Sawada T., Ozasa S., Nakamura K. The effect of S-adenosylmethionine treatment on neurobehavioral phenotypes in Lesch-Nyhan disease: a case report // Case Rep Neurol. 2019. Vol. 11. No. 3. P. 256-264. DOI: 10.1159/000502568.
11. Khasnavis T., Torres R.J., Sommerfeld B., Puig J.G., Chipkin R., Jinnah H.A. A double-blind, placebo-controlled, crossover trial of the selective dopamine D1 receptor antagonist ecopipam in patients with Lesch-Nyhan disease // Mol Genet Metab. 2016. Vol. 118. No. 3. P. 160-166. DOI: 10.1016/j.ymgme.2016.04.012.
12. Lauber M., Plecko B., Pfiffner M., Nuoffer J.M., Haberle J. The effect of S-adenosylmethionine on self-mutilation in a patient with Lesch-Nyhan Disease // JIMD Rep. 2017. Vol. 32. P.51-57. DOI: 10.1007/8904_2016_571.
13. Chen B.C., Balasubramaniam S., McGown I.N., O'Neill J.P., Chng G.S., Keng W.T., Ngu L.H., Duley J.A. Treatment of Lesch-Nyhan disease with S-adenosylmethionine: experience with five young Malaysians, including a girl // Brain Dev. 2014. Vol. 36. No. 7. P. 593-600.
14. Dolcetta D., Parmigiani P., Salmaso L., Bernardelle R., Cesari U., Andrighetto G., Baschirotto G., Nyhan W.L., Hladnik U. Quantitative evaluation of the clinical effects of S-adenosylmethionine on mood and behavior in Lesch-Nyhan patients // Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2013. Vol. 32. No. 4. P. 174-188. DOI: 10.1080/15257770.2013.774012.
15. Ruillier V., Tournois J., Boissart C., Lasbareilles M., Mahe G., Chatrousse L., Cailleret M., Peschanski M., Benchoua A. Rescuing compounds for Lesch-Nyhan disease identified using stem cell-based phenotypic screening // JCI insight. 2020. Vol. 5. No. 4. e132094. DOI: 10.1172/jci.insight.132094.
16. Jacomelli G., Baldini E., Mugnaini C., Micheli V., Bernardini G., Santucci A. Inhibiting PNP for the therapy of hyperuricemia in Lesch-Nyhan disease: Preliminary in vitro studies with analogues of immucillin-G // Journal of Inherited Metabolic Disease. 2019. Vol. 42. No. 1. P. 178-185. DOI: 10.1002/jimd.12039.
17. Ronda L., Marchetti M., Piano R., Liuzzi A., Corsini R., Percudani R., Bettati S. A trivalent enzymatic system for uricolytic therapy of HPRT deficiency and Lesch-Nyhan disease // Pharmaceutical Research. 2017. Vol. 34. No. 7. P. 1477-1490. DOI: 10.1007/S11095-017-2167-6.
18. Taira T., Kobayashi T., Hori T. Disappearance of self-mutilating behavior in a patient with Lesch-Nyhan syndrome after bilateral chronic stimulation of the globus pallidus internus. Case report // J. Neurosurg. 2003. Vol. 98. No. 2. P.414-416. DOI: 10.3171/jns.2003.98.2.0414.
19. Piedimonte F., Andreani J.C., Piedimonte L., Micheli F., Graff P., Bacaro V. Remarkable clinical improvement with bilateral globus pallidus internus deep brain stimulation in a case of Lesch-Nyhan disease: five-year follow-up // Neuromodulation. 2015. Vol. 18. No. 2. P. 118-122.
20. Tambirajoo K., Furlanetti L., Hasegawa H., Raslan A., Gimeno H., Lin J.P., Selway R., Ashkan K. Deep brain stimulation of the internal pallidum in Lesch-Nyhan syndrome: clinical outcomes and connectivity analysis // Neuromodulation. 2021. Vol. 24. No. 2. P. 380-391. DOI: 10.1111/ner.13217.
21. Visser J.E., Cotton A.C., Schretlen D.J., Bloch J., Tedroff K., Schechtmann G., Radu Djurfeldt D., Gonzalez V., Cif L., Jinnah H.A. Deep brain stimulation in Lesch-Nyhan disease: outcomes from the patient's perspective // Dev Med Child Neurol. 2021. Vol. 63. No. 8. P. 963-968. DOI: 10.1111/dmcn.14852.

Синдром Леша-Найхана – наследственное заболевание, сцепленное с Х-хромосомой и обусловленное нарушением пуринового обмена с избыточным накоплением мочевой кислоты. Патология встречается в основном у мужчин и очень редко - у женщин. Распространенность заболевания в популяции 1:380000 [1].

Впервые синдром Леша-Найхана был описан в 1964 г. у братьев 4 и 8 лет, у которых наблюдалось двигательное расстройство, первоначально диагностированное как церебральный паралич, умственная отсталость, гиперурикемия, камни в почках и самопокусывание, приводящее к членовредительству. В 1967 г. Сигмиллер и др. определили, что заболевание связано с метаболическим нарушением пуринового обмена, возникающим в результате дефицита фермента гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (ГФРТ), восстанавливающего пурины. Вскоре Беккер и др. смогли локализовать ген на длинном плече Х-хромосомы (q26-q27), который связан с развитием данного синдрома [2].

Цель исследования: систематизировать имеющиеся сведения о диагностике и лечении синдрома Леша-Найхана с учетом новых данных и расширить представление у врачей соответствующих специальностей о существующих диагностических приемах, новых тенденциях и современных возможностях в лечении таких пациентов.

Материалы и методы исследования. В ходе анализа использован 21 литературный источник. Для получения наиболее полной и актуальной информации выполнены поисковые запросы в базах данных MEDLINE, PubMed, Springer, Sci-Hub, а также на портале eLibrary.

Клинические симптомы. Известно, что при синдроме Леша-Найхана задержка развития проявляется в первый год жизни вместе с гипотонией и задержкой двигательного развития при сидении, ползании и ходьбе, проявляющейся к 3-6-месячному возрасту. В последующие месяцы появляются аномальные экстрапирамидные непроизвольные движения, характеризующиеся дистонией действия. Двигательная недостаточность настолько серьезна, что практически все дети прикованы к инвалидным креслам. Поведение, приводящее к самоповреждению, в первую очередь к самопокусыванию, обычно становится ещё одним характерным клиническим признаком в возрасте 3 лет, часто начинаясь примерно в это время из-за прорезывания зубов, и сохраняется на протяжении всего детского и подросткового возраста, требуя специальных средств защиты и ухода за зубами.

У пациентов с синдромом Леша-Найхана отмечается легкая либо умеренная степень интеллектуального недоразвития с выраженным дефицитом активного внимания. Гиперпродукция мочевой кислоты обусловливает развитие мочекислой нефропатии уже в первые годы жизни с эпизодами микро- и макрогематурии. Все эти факторы увеличивают риск образования камней в почках, почечной недостаточности, подагрического артрита [3].

Диагностика. Особое внимание следует уделить анамнезу заболевания, который может быть ключом к правильному и точному диагнозу. В случае медленного прогрессирования заболевания, после первых 6 месяцев жизни и при наличии вышеуказанных неврологических нарушений на фоне мочекислой нефропатии, дополнительные обследования позволяют обоснованно подтвердить или опровергнуть диагноз.

Существует ряд наиболее эффективных методов диагностики синдрома Леша-Найхана. Одним из них является метод детекции соответствующей HPRT1-генетической мутации путем прямого автоматического секвенирования кодирующих участков гена и прилегающих к ним последовательностей интронов. Помочь в подтверждении диагноза может и энзимодиагностика (определение активности ГФРТ в эритроцитах, имеющее еще и прогностическое значение, а также в культурах лимфобластов или фибробластов) [3].

Применение биохимического исследования крови с выявлением гиперурикемии в сочетании с усилением выделения уратов с мочой является дополнительным методом в процессе диагностики. Коэффициент соотношения ураты/креатинин в разовой порции мочи выше 2,0 в детском возрасте до 10 лет свидетельствует об избыточной продукции мочевой кислоты и является одним из достоверных показателей в оценке эффективности лечения заболевания. Таким образом, неврологическое обследование и анализы крови и мочи помогают установить правильный и точный диагноз [3].

Shi W. и соавторами предложен неинвазивный метод определения мочевой кислоты в слюне пациентов с синдромом Леша-Найхана с использованием одноразовых биосенсоров, изготовленных методом трафаретной печати на подложке из гибкого полиэтилентерефталата (ПЭТ). Рабочий электрод был модифицирован углеродными нанотрубками с последующей обработкой уриказой для повышения селективности к определению мочевой кислоты. В результате биосенсор продемонстрировал хорошую электрокаталитическую активность в отношении мочевой кислоты с высокой чувствительностью и широким линейным диапазоном, который охватывает весь диапазон уровней мочевой кислоты в слюне пациента [4]. Разработаны и другие высокоточные методы индикации мочевой кислоты в организме, например с использованием электрохимического датчика, изготовленного с применением металлоорганических каркасов, синтезированных на основе нитрата меди (в виде кристаллогидрата) и 5,10,15,20-тетракис(4-карбоксифенил)-порфирина [5], а также с помощью интегрированных электродов из уриказной бумаги [6] или посредством электрохимической детекции с помощью иммобилизованного уриказой оксида графена [7].

В клинической практике дифференциальный диагноз синдрома Леша-Найхана часто проводится с гиперкинетическими/дистоническими формами детского церебрального паралича, который часто ассоциирован с отягощенным перинатальным анамнезом с данными о перенесенной внутриутробной инфекции с поражением центральной нервной системы, а также гипоксическим или травматическим ее поражением. Однако в дальнейшем неврологические расстройства таких пациентов не прогрессируют, не наблюдается ярких проявлений аутоагрессии и наличия стойкой уратной нефропатии. Следовательно, проведение дифференциального диагноза позволяет достоверно рассмотреть и выявить наличие другого заболевания у пациента [3].

Таким образом, комплексный подход к диагностике с использованием вышеуказанных методов позволяет на раннем этапе выявить синдром Леша-Найхана, что значительно сказывается на дальнейшем благополучии пациентов с данным заболеванием.

Лечение. Методы лечения синдрома Леша-Найхана включают комплексное медицинское обслуживание, стоматологическое лечение, физиотерапию, психотерапию, фармакотерапию и попытки управления поведением (при самоповреждении и агрессии, нестабильности настроения и тревоге). Во взрослом возрасте наблюдается повышенная распространенность тяжелой депрессии, требующей медикаментозного лечения.

В первую очередь, пациентам с данным синдромом необходима профилактика почечной недостаточности с помощью специальной диеты и фармакологическое лечение гиперурикемии с применением аллопуринола. Специальная диета предполагает ограничение продуктов, богатых пуринами, при увеличении потребления ощелачивающих продуктов (овощи, молоко) и воды [3]. Аллопуринол является ингибитором ксантиноксидазы и ингибирует метаболизм гипоксантина и ксантина в мочевую кислоту, способствуя снижению ее концентрации в организме и препятствуя развитию нефролитиаза и подагрического артрита. Препарат назначают пожизненно (от 5 до 10 мг/кг в сутки) при хорошей его переносимости [8]. Возможна индивидуальная коррекция дозы (1,6-3 мг/кг в сутки) в зависимости от развития и выраженности побочных эффектов аллопуринола (гематурия, повышение активности аминотрансфераз) и формирования ксантиновых камней в почках [3].

В стоматологической практике для снижения травматизации мягких тканей ротовой полости у таких пациентов используются нехирургические шины или зубочелюстные окклюзионные каппы. В случае неэффективности рассматривают возможность хирургического вмешательства, вплоть до удаления зубов. Для реминерализации зубов и профилактики кариеса рекомендуется местное применение кальций-фосфатного геля [9].

Управление поведением направлено на предотвращение членовредительства и агрессии с помощью ограничений, психофармакологического лечения и глубокой стимуляции мозга.

Поведенческие подходы лечения, прежде всего, нацелены на снижение самоповреждающего поведения и фобической тревожности. Методы наказания, такие как применение электрошока, могут привести к увеличению частоты травм, и их следует избегать. Внимание к членовредительству (позитивное или негативное) может усилить такое поведение и увеличить частоту самоповреждений [2].

Специфическая лекарственная терапия неврологических нарушений не разработана. В первую очередь, лекарственные препараты используются для уменьшения тревожности, самоповреждений и дистонии, но при этом дают неоднозначные результаты. Коррекция самоповреждающего поведения может достигаться с помощью применения атипичных нейролептиков, в частности рисперидона [8] или его комбинации с габапентином [10]. Экопипам, обладающий антагонистической специфичностью к дофаминовым D1-рецепторам, был изучен в двойном слепом трехпериодном перекрестном исследовании на пациентах с синдромом Леша-Найхана. Однако доза оказалась слишком высокой, что привело к досрочному прекращению исследования из-за непредвиденных побочных эффектов [11]. Тем не менее отмечено, что в большинстве случаев число самоповреждений было снижено. Учитывая, что нейроповеденческий фенотип при синдроме Леша-Найхана ассоциирован со снижением плотности дофаминергических нейронов или плотности дофаминергических окончаний в базальных ганглиях в сочетании с повышенной сенсибилизацией дофаминовых рецепторов в других дофаминэргических нейронах, ожидалось, что лечение леводопой уменьшит непроизвольные движения у таких пациентов, однако ее использование оказалось неэффективным и в ряде случаев даже усиливало дистонию и гиперактивность [10].

Имеются положительные результаты в лечении дистонии и аутоагрессии при синдроме Леша-Найхана на фоне использования S-аденозилметионина (SAM). Так, в ходе 4-летнего двойного слепого плацебо-контролируемого исследования при участии пациента с синдромом Леша-Найхана SAM чередовался с плацебо в течение 9 месяцев. В результате было зафиксировано снижение частоты самоповреждающего поведения на 50% во время использования SAM [12]. В исследованиях с участием пяти детей с синдромом Леша-Найхана было зафиксировано значительное снижение самоповреждений и агрессии, а также уменьшение дистонических движений при лечении в течение 1 года и более [13]. Однако в исследованиях Dolcetta и соавторов контроль над аутоагрессией достигался только у 3 из 13 пациентов с синдромом Леша-Найхана (возраст – 18 лет и старше) [14]. Вероятно, эффективность SAM в устранении аутоагрессии может зависеть от возраста пациента. В недавних исследованиях с использованием патологической модели, основанной на нервных клетках, дифференцированных из линий индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, перепрограммированных из фибробластов, полученных от детей, страдающих синдромом Леша-Найхана, показано улучшение фенотипов нейронов, связанных с дефицитом ГФРТ (увеличение выживаемости клеток, скорости пролиферации и дифференцировки нейронных стволовых клеток и глобальное улучшение нейрогенеза), и компенсация аномального метаболизма независимым от ГФРТ способом при использовании SAM. S-аденозилметионин является метаболитом трех пуриновых путей: трансметилирования, транссульфурирования и аминопропилирования, и потенциально он может пополнять пуриновый пул нуклеотидов головного мозга. Высвобождение аденозина может способствовать пополнению запасов аденозина в клетках, который затем может быть преобразован аденозинкиназой в АМФ, а затем в АДФ и АТФ [15]. Описано полное исчезновение аутоагрессии и существенное уменьшение аномальных непроизвольных движений при комбинированном использовании рисперидона (0,05 мг/кг в сутки) и SAM (15-20 мг/кг в сутки) у годовалого ребенка через 6 месяцев после начала терапии и на протяжении последующих 3 лет лечения [10].

В литературе предлагаются новые подходы к лечению тяжелой гиперурикемии у пациентов с синдромом Леша-Найхана. Так, Jacomelli G. и соавторы в своем исследовании на первичных культурах фибробластов кожи пациентов с синдромом Леша-Найхана оценивали эффективность аналога иммуциллина-G (Cla), ингибитора пуриннуклеозидфосфорилазы, в устранении избытка уратов, гипоксантина и ксантина путем блокирования выработки гипоксантина выше по метаболическому пути. Терапевтическая цель была такой, чтобы ограничить применение ингибиторов ксантиноксидазы путем введения ингибитора пуриннуклеозидфосфорилазы в низких дозах, избегая токсичности d-нуклеозидов. Полученные результаты демонстрируют эффективное ингибирование пуриннуклеозидфосфорилазы при низкой концентрации ингибитора со сниженным высвобождением гипоксантина и отсутствием заметной токсичности в клетках контроля или пациента, что позволяет предположить новую терапевтическую стратегию при гиперурикемии синдрома Леша-Найхана [16].

Ronda L. и соавторы считают, что восстановление уриколитического пути, эволюционно утраченного у людей, с помощью ферментной терапии является перспективным методом лечения тяжелой гиперурикемии, вызванной дефицитом ГФРТ. Исследователи получили в рекомбинантной форме три фермента рыбок Данио, необходимых для превращения уратов в более растворимый аллантоин, и изучали влияние пэгилирования на функцию и стабильность ферментов. Комбинация трех ферментов позволила эффективно преобразовать ураты в аллантоин без накопления промежуточных метаболитов [17].

Глубокая стимуляция мозга является альтернативным терапевтическим вариантом для пациентов с медикаментозно резистентным синдромом Леша-Найхана. Еще в исследовании, проведенном Taira T. и соавторами, было показано, что двусторонняя хроническая глубокая стимуляция головного мозга внутренней части бледного шара контролировала поведение, приводящее к самоповреждению, у 19-летнего подростка с синдромом Леша-Найхана. Через 3 месяца наблюдения средства защиты рук у него больше не использовались. А в течение 24 месяцев наблюдений членовредительство и вовсе не возобновлялось. Более того, по шкале оценки дистонии Берка–Фана-Марсдена состояние дистонии улучшилось на 33% [18]. В ряде последующих исследований также продемонстрирована эффективность глубокой стимуляции мозга (внутренней части бледного шара) в устранении или уменьшении самоповреждающего поведения и дистонии [19; 20]. В целом, анализируя мировой опыт, глубокая стимуляция мозга рассматривается как весьма перспективный метод лечения как двигательных, так и поведенческих расстройств у таких пациентов, однако и у него существуют определенные недостатки, включающие неоднородность результатов в отношении устранения двигательных нарушений и относительно частое развитие осложнений (дизартрия, дисфагия, судороги, парестезии, а также осложнения, связанные с хирургической имплантацией, например сбой оборудования, инфекции) [21], что диктует необходимость продолжения исследований в этой сфере лечения.Так, описано успешное применение глубокой стимуляции мозга с одноэлектродной имплантацией у двух пациентов (6 и 14 лет) в устранении аутоагрессии и дистонии. При этом подчеркивается, что двусторонняя имплантация с одним электродом может уменьшить возможную аппаратную неисправность по сравнению с несколькими двусторонними электродами, сохраняя при этом терапевтическую эффективность [1].

Заключение. Ранняя диагностика синдрома Леша-Найхана часто затруднительна. Существует несколько достоверных способов своевременной диагностики этой патологии: исследование семейного анамнеза, определение гена, отвечающего за развитие синдрома у плода, фиксирование повышения уровня мочевой кислоты в слюне и моче с помощью биосенсоров и металлоорганических каркасов. Комплексный подход к диагностике позволяет своевременно определить наличие симптомов заболевания и подобрать наиболее оптимальную терапию. Лечение данного заболевания включает использование специальной диеты с низким содержанием пуринов, фармакологические методы с применением аллопуринола, S-аденозилметионина и рисперидона, а также контролирование самоповреждающего поведения с помощью использования удерживающих устройств, стоматологических подходов и глубокой стимуляции мозга. Приведенные методы позволяют облегчить основные симптомы заболевания в большинстве случаев и упростить уход за пациентами с синдромом Леша-Найхана. Вместе с тем специфическая лекарственная терапия неврологических расстройств до сих пор еще не разработана, поэтому продолжается изыскание новых наиболее эффективных средств лечения таких нарушений, а также сравнительная оценка эффективности комбинаций существующих подходов к лечению.


Библиографическая ссылка

Гололобова И.А., Романова Э.В., Путхенпуракал Т.А., Сипров А.В., Коваленко Е.Н. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА ЛЕША-НАЙХАНА // Современные проблемы науки и образования. – 2023. – № 5. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=33007 (дата обращения: 13.06.2024).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1,674