Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Эпидемия COVID-19 внезапно вторглась в нашу жизнь и приобрела масштаб пандемии. Учитывая тяжелые медицинские и социально-экономические последствия пандемии, считаем, что изучение основных патогенетических механизмов развития этого заболевания крайне важно. Несмотря на постоянно обновляемые рекомендации по лечению коронавирусной инфекции, остается много неразрешенных вопросов по лечению больных с этой инфекцией. В начале развития пандемии лечение новой коронавирусной инфекции носило эмпирический характер, было в основном симптоматическим. Именно понимание патофизиологических механизмов развития новой коронавирусной инфекции позволит грамотно, патогенетически обоснованно проводить лечение.

Цель исследования – используя данные отечественной и зарубежной литературы, выявить основные патофизиологические механизмы развития новой коронавирусной инфекции COVID-19 для проведения персонифицированного, патогенетически обоснованного лечения больных с коронавирусной инфекцией с учетом развития осложнений и возможных побочных эффектов.

COVID-19 – инфекционное заболевание, вызываемое вирусом SARS-CoV-2, обладающее высокой контагиозностью с развитием серьезных нарушений функций органов и систем организма человека [1; 2].

Новый коронавирус SARS-CoV-2 представлен одноцепочечным РНК-содержащим вирусом, относящимся к семейству Coronaviridae, к линии Beta-CoV B. После внедрения SARS-CoV-2 взаимодействует с клетками-мишенями, на поверхности которых располагаются рецепторы ангиотензин-превращающего фермента II типа (АПФ-2). Проникновение SARS‑CoV‑2 в клетку обеспечивает клеточная трансмембранная сериновая протеаза типа 2 (ТСП-2), которая связывает вирус с АПФ-2 и активизирует его S-протеин, субъединица S1 которого обеспечивает первичный контакт с рецептором клетки, а субъединица S2 облегчает слияние вирусной оболочки с клеточной мембраной и его проникновение в клетку, а также высвобождение нуклеокапсида в её цитоплазму. Экспрессия АПФ-2 и ТСП-2 на поверхности клеток дыхательной, сердечно-сосудистой, пищеварительной, эндокринной, мочевыделительной систем, головного мозга и эндотелия сосудов и макрофагов способствует поражению различных органов и систем [3-6]. Важную роль во внедрении вируса в клетку играют трансмембранный гликопротеин CD147, принимающий участие в межклеточном распознавании [7], и белок нейропилин-1, продукт гена NRP1 [8].

Первым поражается альвеолярный эпителий, где начинается репликация вируса с последующей сборкой вирионов и выходом вируса экзоцитозом из клеток. Важно отметить, что экспрессия антигенов вируса на поверхность мембран происходит только после выхода вирионов из клетки, что приводит к позднему образованию антител против коронавируса и синтезу интерферонов. При действии коронавируса происходит образование синцития, что позволяет вирусу быстро распространяться в ткани [9-11].

При коронавирусной инфекции отмечается повреждение эритроцитов в результате изменения структуры гемоглобина, в результате чего усиливается их гемолиз с развитием гемической гипоксии. Также выявлено повреждающее воздействие SARS-CoV-2 на красный костный мозг, вызывающее разрушение стволовых клеток и угнетение действия эритропоэтина [12].

Важную роль в патогенезе COVID-19 играет повышение сосудистой проницаемости мембран с развитием экссудативных процессов в результате действия вируса на интерстициальную ткань легких и альвеол, что ведет к разрушению сурфактанта, ателектазу альвеол, нарушению диффузионной способности легких и развитию острого респираторного дистресс-синдрома [13; 14].

Возбудитель инфекционного заболевания COVID-19 – вирус SARS-CoV-2 после заражения распространяется по дыхательным путям, провоцируя выброс цитокинов и иммунный ответ организма со снижением количества лимфоцитов в крови, в частности Т-лимфоцитов, которые устремляются в очаг воспаления, что приводит к снижению иммунной защиты с развитием оппортунистических бактериальных и микотических инфекций бронхолегочной системы [15; 16].

Наиболее распространенной формой коронавирусной инфекции COVID-19 является лёгкая и среднетяжёлая, но в 20% случаев SARS-CoV-2 вызывает тяжелый воспалительный процесс, называемый «цитокиновым штормом», который может привести к тяжелой пневмонии и острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС) [17-19].

При COVID-19 у большинства тяжелых больных отмечена лимфопения со снижением уровней CD4+, CD8+, T-лимфоцитов, В-лимфоцитов и NК-клеток, лейкоцитоз за счет увеличения числа нейтрофилов на фоне снижения содержания моноцитов, эозинофилов и базофилов. При этом у больных выявлены высокие уровни основных провоспалительных цитокинов в плазме периферической крови: фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18, вызывающих «цитокиновый шторм», что служит причиной гипервоспалительной реакции в легких, а затем полиорганной недостаточности и гибели больных. При этом наибольшее значение имеет повышение уровня интерлейкина-6, коррелирующего с дыхательной недостаточностью, ОРДС и осложнениями [20; 21].

Нейтрофилы и моноциты, инфильтрировавшие легкие, усиливают процессы альтерации легочной ткани. Воспалительные клетки секретируют низкие уровни интерферонов (ИФН-α), являющихся ключевым естественным ответом иммунной защиты против вирусных инфекций, и высокие уровни провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, TNF-α) и хемокинов (C-C мотивные хемокиновые лиганды) [22]. Нарушаются механизмы регуляции цитокинами и хемокинами клеток, инфицированных SARS-CoV [22]. При быстром размножении вируса замедляется высвобождение ИФН-α, что сопровождается повышением уровня мононуклеарных макрофагов, которые синтезируют такие провоспалительные цитокины, как TNF-α, IL-6, IL-1β, и индуцибельную синтазу оксида азота, в результате чего отмечается нарастание тяжести заболевания с развитием порочного круга [22].

С повышением тяжести заболевания отмечается увеличение содержания IL-2, IL-8, IL-7, GM-CSF, MIP1-α, ИФН-γ, ИФНγ-индуцируемого белка 10 и моноцитарного хемотаксического протеина-1 MCP-1, уровни которых коррелируют с тяжестью заболевания пациентов, инфицированных SARS-CoV-2 и вероятностью попадания в отделение интенсивной терапии [23].

Высокие уровни экспрессии IL-1β, ИФН-γ, IP-10 и MCP-1 активизируют клеточный ответ через стимуляцию T-хелперов 1 типа (Th1). У пациентов с COVID-19 также повышается уровень секретируемых Th2 цитокинов IL-4 и IL-10, обладающих противовоспалительным эффектом. Уровни цитокина IL-2 и цитокина IL-6 в сыворотке у пациентов с COVID-19 положительно коррелируют с тяжестью заболевания. Репликация вируса в эпителиальных клетках бронхолегочной системы запускает пироптоз, вызывает повышение уровня IL-1β, повышение сосудистой проницаемости капилляров и прогрессирование воспалительного ответа [23]. Как показали исследования некоторых авторов, повышение сосудистой проницаемости и развитие отека легких может развиваться при взаимодействии экспрессированных на поверхности эндотелиоцитов легочной артерии IL-2 рецепторов с молекулой IL-2 [24].

По данным M.Z. Tay и соавт., в патогенезе коронавирусной инфекции COVID-19 важную роль играет активация пироптоза – воспалительной формы запрограммированной гибели клеток, наблюдаемой при цитопатической вирусной инфекции. Пироптоз приводит к усиленному высвобождению IL-1β, повышению сосудистой проницаемости и усилению воспалительного ответа. Эпителиальные клетки альвеол и макрофагов с помощью паттерн-распознающих рецепторов узнают патоген-ассоциированные молекулярные структуры, такие как вирусная РНК, АТФ, ДНК, олигомеры, которые стимулируют высвобождение в кровь провоспалительных интерлейкинов и хемокинов: IL-6, IFNγ, MCP1 и IP-10, активизирующих моноциты и Т-лимфоциты. Рекрутирования нейтрофилов при этом не отмечается. Эмиграция иммунных клеток из системного кровотока в легочную ткань и инфильтрация бронхолегочной системы лимфоцитами может объяснить развивающуюся лимфопению у больных с COVID-19 [25].

У большинства людей эмигрировавшие лимфоциты элиминируют инфекцию в легких, с последующим стиханием воспалительного ответа и наступлением выздоровления. Однако у части пациентов развивается гиперэргический иммунный ответ, приводящий к «цитокиновому шторму», вызывающему выраженное воспаление в легочной ткани. Высокие уровни IL-2, IL-7, IL-6, IL-10, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF), IP-10, MCP1, макрофагального воспалительного белка 1α (MIP1α) и фактора некроза опухоли (ФНО) в плазме крови приводят к развитию тяжелой формы COVID-19 [26].

При исследовании жидкости бронхоальвеолярного лаважа при тяжелом течении COVID-19 выявляется массивная инфильтрация легочной ткани макрофагами FCN1+. Также у больных с тяжелым течением отмечается высокий уровень воспалительных моноцитов CD14+ и CD16+ в периферической крови, синтезирующие воспалительные цитокины, включая MCP1, IP-10 и MIP1α, способствующие развитию «цитокинового шторма».

Хотелось бы отметить, что при поражении легких при коронавирусной инфекции COVID-19 термин «пневмония» не отражает всех патолого-морфологических признаков и изменений. Поэтому целесообразнее использование термина «вирусное поражение легких» или «микрососудистый обструктивный тромбовоспалительный синдром легких» [26].

До конца не ясны механизмы угнетения интерферонового ответа при коронавирусной инфекции COVID-19, которые способствуют размножению вируса, усилению пироптоза и усилению и изменению иммунного воспалительного ответа. Усиленная эмиграция лейкоцитов и воспалительная инфильтрация приводят к усилению альтеративных процессов в легочной ткани, повреждающему действию лизосомальных ферментов, протеаз, фосфолипаз на легочную ткань и усилению свободнорадикального окисления различных клеточных структур легочной ткани. Вышеперечисленные факторы приводят к диффузному повреждению альвеолярного эпителия, интерстициальному и альвеолярному отеку легких, образованию гиалиновых мембран и постепенному развитию фиброзных изменений. В результате выявленных изменений нарушаются процессы альвеолярной вентиляции, газообмена, снижается насыщение кислородом артериальной крови с развитием альвеолярной гиповентиляции рестриктивного и обструктивного типов, способствующей активации оппортунистической инфекции.

Повышенный уровень TNF-α в крови может вызвать септический шок с повреждением миокарда, нарушением кровообращения и развитием полиорганной недостаточности [27]. У пациентов старше 60 лет и лиц с такими сопутствующими заболеваниями, как гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, хроническая обструктивная болезнь легких, ожирение, чаще развивается дисфункциональный иммунный ответ, приводящий к прогрессированию воспалительного процесса с генерализацией, что, по-видимому, связано с повышением плотности экспрессии АПФ-2 на поверхности клеток с увеличением возраста пациентов.

Также у данной категории больных нарушаются процессы нейтрализации вируса, одной из причин может быть старение микрофлоры легких, вызывающее нарушение образования дендритных клеток, миграцию в лимфоидные органы и патологическую активацию Т-клеток. У детей крайне редко развивается тяжелая форма заболевания, несмотря на высокие титры вируса [28].

В последние годы появились данные об участии митохондрий в активации иммунного ответа, хронизации воспаления. Важным моментом повреждения тканей и органов является высвобождение митохондриальных белков (n-FP, кардиолипина и др.) и митохондриальной ДНК (mtDNA), которые участвуют в образовании молекулярных паттернов, ассоциированных с повреждением, стимулирующих врожденный иммунный ответ с увеличением секреции провоспалительных цитокинов, интерферонов I типа и хемокинов [29].

Таким образом, митохондриальная дисфункция усугубляет патофизиологическую ситуацию. Кроме этого, при коронавирусной инфекции значительно нарастают титры D-димера, запускается широкий спектр повреждений мембраны клеток эндотелия, нарушаются процессы свертывания и фибринолиза, происходит выход плазмы из кровеносных сосудов, что провоцирует тромбообразование [30-32].

Важную роль в повреждении эндотелия при коронавирусной инфекции играет специфическое вирусное, вызванное цитокинами, и аутоиммунное повреждение эндотелия, синдром гиперкоагуляции, развивающаяся тромботическая микроангиопатия сосудов легких, миокарда, головного мозга, почек и тромбоз крупных артерий и вен с риском развития тромбоэмболических осложнений [32; 33].

По данным J.M. O’Sullivan, D.M.Gonagle, S.E.Ward, при повышении степени тяжести заболевания увеличивается содержание фактора фон Виллебранда (von Willebrand factor, VWF), выделяющегося из тромбоцитов и гранул Вайбелла-Палада, и снижается содержание тромбомодулина [34]. Фактор фон Виллебранда, стимулируя адгезию и агрегацию тромбоцитов, на фоне снижения экспрессии тромбомодулина, обладающего антиагрегантными и антикоагуляционными свойствами, приводит к развитию эндотелиальной дисфункции, повреждению эндотелия и тромбообразованию в сосудах микроциркуляторного русла. Вышеперечисленные механизмы, наряду с нарушением активности АПФ-рецепторов при коронавирусной инфекции, значительно повышают риск развития венозных и артериальных тромбозов, что может привести к острому инфаркту миокарда, ишемическому и геморрагическому инсульту, тромбозу и тромбоэмболии периферических артерий, тромбозу поверхностных и глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболии легочной артерии [Ошибка! Источник ссылки не найден.5].

Поражение микроциркуляторного русла при коронавирусной инфекции COVID-19 происходит по типу системного васкулита или васкулопатии с развитием деструктивно-продуктивных процессов в сосудах, что может отяготиться развитием полиорганной недостаточности [Ошибка! Источник ссылки не найден.].

При инфекции COVID-19 возможно развитие вирус-индуцированного аутоиммунного миокардита, основным патогенетическим механизмом которого является прямое цитотоксическое повреждение коронавирусом миокарда [Ошибка! Источник ссылки не найден.]. Действие на миокард цитокинов, выделяемыми макрофагами и лимфоцитами, приводит к активации апоптоза и аутолиза кардиомиоцитов со снижением сократительной функции миокарда и развитием сердечной недостаточности. Кроме того, цитокины способствуют формированию нестабильных атеросклеротических бляшек, их тромбозу, вазоконстрикции коронарных артерий с развитием коронарной недостаточности [37; 38].

Появились данные о цитотропности коронавируса к клеткам эпителия почечных канальцев, в результате чего наблюдается нарушение клубочковой фильтрации, канальцевой реабсорбции и секреции с развитием почечной недостаточности [39].

Также следует обратить внимание на воздействие коронавирусной инфекции на нервную систему. У большинства больных отмечалась временная потеря вкуса и запаха, что, по-видимому, было связано с повреждением анализаторов на рецепторном уровне. По мере прогрессирования заболевания выявлялись признаки повышения гематоэнцефалического барьера, вызванного повреждающим действием цитокинов на сосудистый эндотелий. У пациентов развивались острые цереброваскулярные нарушения, отмечались нарушение сознания, судороги [40].

Частыми осложнениями при коронавирусной инфекции являются психические нарушения, проявляющиеся развитием депрессивных состояний, повышенной тревожностью, «синдромом запертого человека», бессонницей, посттравматическими стрессовыми и обсессивно-компульсивными расстройствами, вызванными, предположительно, прямым цитотоксическим действием коронавируса и цитокинов [41].

Заключение. Расширение представлений об основных патофизиологических механизмах развития новой коронавирусной инфекции COVID-19 крайне важно, так как, несмотря на существующие рекомендации по лечению коронавирусной инфекции, необходим персонифицированный подход к лечению каждого пациента. Различные патогенетические механизмы в развитии коронавирусной инфекции могут привести к разной клинической картине COVID-19. Во-первых, нарушения могут ограничиться повреждением легочной ткани с развитием вирусного поражения легких, ангиогенного отека легких, острого респираторного дистресс-синдрома. При генерализации процесса и появлении «цитокинового шторма» выявляется эндотелиальная дисфункция с генерализованным вирусным васкулитом и гиперкоагуляцией с развитием синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Дальнейшее прогрессирование заболевания может способствовать повреждению гематоэнцефалического барьера с тяжелой неврологической симптоматикой.

Как показал проведенный анализ литературы, в настоящее время постоянно расширяются представления о патогенезе коронавирусной инфекции COVID-19, что позволяет разрабатывать новые терапевтические подходы в лечении пациентов, предотвращающие развитие таких тяжелых осложнений, как острый респираторный дистресс-синдром, инсульты и инфаркты различных органов, ДВС-синдром.