Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Лечение инвазивных кандидозов остается актуальной проблемой медицины. Это связано как с распространением данной инфекции на все большее число различных популяций пациентов, так и с появлением все более возрастающего числа штаммов патогенных грибов, резистентных к ранее широко применявшимся препаратам для лечения. Это обусловливает необходимость наличия высокоэффективных и безопасных антимикотиков с возможностью применения у различных категорий пациентов. Candida spp. являются наиболее частой причиной инвазивных грибковых инфекций у людей, при этом спектр заболеваний варьирует от слизистокожных форм до тяжелых форм, представленных кандидемией и инвазивным кандидозом. Кандидемия составляет более 70% случаев инвазивного кандидоза и наиболее часто развивается у пациентов в ОРИТ. Инвазивные микозы, возбудителями которых являются грибы рода Candida, характеризуются высокой летальностью, в том числе и у пациентов в ОРИТ. Совокупные показатели летальности у соответствующих пациентов варьируют в пределах от 40 до 75%, при кандидемии смертность составляет около 40%. Спектр возбудителей кандидемии в различных ЛПУ весьма отличается. В последнее время около половины всех случаев кандидемии вызывается не-albicans видами Candida, и имеются данные о худшем прогнозе при выделении этих видов в сравнении со случаями, обусловленными C. Albicans [1]. Безусловно, в такой ситуации выбор антимикотика становится, с одной стороны, сложным, но, с другой стороны, решение этой проблемы представляется в большинстве ситуаций только одним – назначением препаратов с высокой сохраняющейся активностью в отношении грибов рода Candida [2]. И этими препаратами на сегодняшний день являются эхинокандины, поскольку резистентность к ним наиболее низкая (до 10%) [3].

Цель исследования: провести обоснование выбора антимикозной терапии для лечения инвазивного кандидоза / кандидемии при язвенном колите тяжелого течения, имеющем множественные осложнения.

Описание клинического случая. Представляется ретроспективный анализ истории болезни пациентки A., 1971 года рождения, с язвенным колитом тотального поражения высокой степени активности тяжелого течения, осложненным спаечной болезнью, синдромом суперкороткой тонкой кишки и развитием инвазивного кандидоза / кандидемии. Из записи истории болезни: в 2013 году было обращение по поводу диспепсических нарушений: тошноты, вздутия кишечника, отрыжки, диареи. В ходе обследования был поставлен диагноз «хронический колит». В 2014 году обнаружены стриктуры нисходящего отдела толстой кишки, поставлен диагноз «болезнь Крона». В 2015 году проведена левосторонняя гемиколэктомия с периодическим обострением, с выделением крови и слизи из стомы и прямой кишки. Консультирована ГНЦ колопроктологии г. Москва. Суждение о диагнозе в пользу язвенного колита тотального поражения, рекомендована колэктомия с удалением прямой кишки. Пациентка от операции отказалась. 09.10.2016 г. проведена резекция конгломерата петель тонкой кишки по поводу острой спаечной тонкокишечной непроходимости с последующим лечением на дому с временным эффектом.

Начиная с 2017 года течение основного заболевания приобретает прогрессирующий характер. 17.05.2017 г. – лапаротомия, рассечение спаек, резекция тонкой кишки, колэктомия с брюшно-промежностной экстирпацией прямой кишки, наложением илеостомы.

19.05.2017 г. – некроз илеостомы, резекция кишки до жизнеспособного края.

22.05.2017 г. – релапаротомия, резекция тонкой кишки.

23.05.2017 г. – ререлапаротомия, резекция тонкой кишки, наложение илеостомы.

26.05.2017 г. – принято решение о консервативном методе лечения.

02.06.2017 г. – релапаротомия, резекция тонкой кишки в связи с выявлением 5 дефектов в стенке кишки, наложение реилеостомы.

Пациентке проводились антибактериальная терапия, инфузия компонентов крови, вводились препараты для парентерального питания и витаминные комплексы. Проводимая терапия характеризовалась положительной динамикой.

08.11.2017 г.– освидетельствована на МСЭ, установлена первая группа инвалидности.

В августе 2018 года госпитализирована в институт им. Джанелидзе г. Санкт-Петербурга. Выполнена резекция тонкой кишки со свищами и наложением анастомоза, с развитием синдрома суперкороткой кишки (оставшийся участок тощей кишки 10 см).

В середине сентября пациентка была вновь госпитализирована в стационар (в ОРИТ) в тяжелом состоянии с клиникой несостоятельности анастомоза, формирующегося тонкокишечного свища, симптомами интоксикации, анемическим синдромом, синдромом малябсорбции и мальдигестии, неврологической симптоматикой.

16.09.2018 г. анализ мочи показал наличие Candida spp., 22.11.2018 г. из венозной крови был выделен аналогичный возбудитель. Результаты микробиологического исследования крови и мочи представлены в таблице 1.

Таблица 1

Микробиологическое исследование

В результате полученных данных была назначена антифунгальная терапия в ОРИТ.

Критерии назначения антимикотиков

1. Лихорадка с атипичным течением на фоне применения массивной антибиотикотерапии (амикацин, цефепим, фосфомицин, тиенам).

2. Высевание колоний Candida spp. в двух локализациях (в моче и крови).

3. Наличие следующих факторов риска:

- длительное пребывание в ОРИТ (больше 5 дней);

- наличие ЦВК (центрального венозного катетера);

- перфорация и хирургическое лечение ЖКТ;

- полное парентеральное питание [4].

В оценке эффективности терапии антимикотических препаратов учитывались следующие показатели: динамика клинической картины; снижение/нормализация температуры тела; контроль биологических сред.

Первоначально пациентке был назначен флуконазол по 100 мг внутривенно один раз в сутки с 19.09.2018 по 11.10.2018 г.

Флуконазол используется для лечения местного и системного кандидоза, являясь высокоизбирательным для грибов, он ингибирует деметилазу цитохрома Р450, тем самым блокирует синтез эргостерола, приводя к угнетению синтеза клеточной мембраны и нарушению ее сохранности, практически не угнетает эти ферменты в организме человека.

Однако после назначения препарата отмечалась слабая динамика (сохраняющаяся фебрильная температура) и наблюдалось повышение цифр трансаминаз (результаты биохимического анализа крови приведены в таблице 2). Учитывая эти данные, флюконазол заменили на вориконазол (использовался под торговым названием Вифенд®).

Вориконазол обладает более избирательным действием в отношении цитохрома P450 грибов по сравнению с CYP-450 млекопитающих, одним из наиболее выраженных побочных эффектов является нарушение функции печени, что и привело к прерыванию лечения. Вориконазол назначался с 12.10.2018 по 26.10.2018 г. по 200 мг внутривенно один раз в сутки.

Необходимо отметить, что устойчивость к азолам развивается редко, что мы и видим на примере антибиотикограммы. Однако ее развитие возможно у больных мукокутанным кандидозом (поражение слизистых и кожных покровов) и СПИДом.

Учитывая положительную динамику лечения: нормализация температуры тела, отрицательный результат посева мочи от 26.10.2018 г. – вориконазол отменили.

Таблица 2

Биохимический анализ крови

Поскольку общее состояние пациентки оставалось тяжелым, лечение продолжалось в условиях ОРИТ. 22.11.2018 г. при посеве венозной крови была обнаружена Candida spp. и назначен препарат каспофунгин.

Каспофунгин представляет собой новое антимикотическое средство, активное при пероральном применении, которое ингибирует синтез β(1,3) - D-глюкон – важного компонента клеточной стенки различных видов Aspergillus и Candida. β(1,3) - D-глюкон отсутствует в клетках млекопитающих, таким образом, каспофунгина ацетат обладает избирательной токсичностью при инфекциях, вызываемых указанными грибами. Тем не менее, имеются отдельные сообщения о побочных эффектах этого препарата: сыпи, зуде и анафилаксии. Т 1/2 в сыворотке составляет 9–11 часов, прием пищи влияния не оказывает [3]. Каспофунгин назначался в дозе 50 мг один раз в сутки внутривенно с 26.11.2018 до 07.12.2018 г., далее по 35 мг один раз в сутки внутривенно с 07.12.2018 г. по 21.12.2018 г. в связи с возросшими цифрами АЛАТ, АСАТ, ЩФ.

Поскольку каспофунгин пациентка была вынуждена получать в сниженной дозе, наблюдалась слабая положительная динамика (наличие лихорадки в вечернее время, несмотря на проводимую антибиотикотерапию, повторное выделение Candida spp из венозной крови). Было принято решение заменить препарат на анидулафунгин (результаты термометрии с 07.12.2018 г. представлены в таблице 3).

Схема применения анидулафунгина (использовался под торговым названием Эраксис®): 1-й день 200 мг в/в капельно, далее 100 мг с 28.12.2018 г. по 10.01.2019 г. По сравнению с другими эхинокандинами анидулафунгин характеризуется наибольшим объемом распределения (30–50 л) и более длительным периодом полувыведения – около 26 ч [5, 6]. Препарат продемонстрировал хорошую переносимость: тяжелых побочных эффектов, непосредственно связанных с использованием анидулафунгина, зарегистрировано не было. Препарат отменен в связи с положительной динамикой лечения и отрицательным посевом венозной крови от 10.01.2019 г. (подтверждение 16.01.2019 г.).

Таблица 3

Температурный лист

Учитывая объективное состояние пациентки, тяжесть течения основного заболевания, наличие значимых факторов риска (длительное пребывание в ОРИТ, наличие ЦВК, хирургическое лечение ЖКТ, полное парентеральное питание), а также наличие признаков инвазивного кандидоза / кандидемии, в курс терапии по жизненным показаниям включено применение препарата анидулафунгин.

Обоснование применения анидулафунгина:

1) наличие у пациентки инвазивного кандидоза / кандидемии и отсутствие возможности лечения прочими антимикотическими препаратами (высокие показатели органоспецифических ферментов АЛАТ, АСАТ с подтвержденной печеночной недостаточностью на фоне применения других антимикотиков: флуконазола, вориконазола, каспофунгина);

2) истощение пациентки (применение анидулафунгина, в отличие от многих антимикотиков, не требует коррекции дозировки в зависимости от веса);

3) нахождение пациента в состоянии полипрагмазии (большинство антимикотиков вступают в лекарственные взаимодействия с другими препаратами, и это может привести к снижению эффективности основной лекарственной терапии).

Особенность препарата анидулафунгина заключается в отсутствии известных лекарственных взаимодействий. Препарат не метаболизируется печенью и не влияет на систему цитохромов, соответственно, не является клинически важным субстратом, индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома Р450. Имеет длительный период полувыведения (около 24 часов), не кумулируется в организме, не требует коррекции дозировки (в зависимости от веса, пола, возраста). По данным клинических исследований, побочные эффекты на прием анидулафунгина были незначительными и редко приводили к отмене препарата [1, 5].

Выводы

В случае инвазивного кандидоза / кандидемии без нейтропении у пациентов с умеренной или выраженной печеночной недостаточностью препаратом выбора является анидулафунгин, имеющий следующие особенности: препарат не метаболизируется в печени; фармакокинетика не зависит от веса пациента, а также пола и возраста; отсутствуют эффекты ингибирования или активирования P450 в гепатоцитах.

На фоне лечения необходимо контролировать уровень печеночных ферментов (АЛАТ, АСАТ, щелочной фосфатазы) для своевременного выявления признаков ухудшения состояния пациентов и оценки соотношения риск/польза.