Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Сахарный диабет (СД) представляет собой распространенное хроническое, метаболическое заболевание, которое характеризуется повышенным уровнем глюкозы в крови и недостаточностью выработки или действия инсулина – основного гормона поджелудочной железы [1, 2, 3]. Недостаточная выработка или резистентность к инсулину приводят к снижению поглощения глюкозы тканями организма, что вызывает выраженную внутриклеточную гипогликемию и внеклеточную гипергликемию [1]. Согласно современным статистическим данным, СД во всем мире страдают около 463 млн человек, причем до 85% из них приходится на СД 2-го типа, а около 15% составляет СД 1-го типа, который в основном характерен для детского и подросткового возраста [4]. СД 1-го типа возникает в результате дисфункции β-клеток поджелудочной железы, в основном на фоне аутоиммунного процесса, в результате чего снижается выработка эндогенного инсулина, что в последующем приводит к пожизненной зависимости от введения экзогенного инсулина [5]. СД 2-го типа в первую очередь связан с неадекватным ответом на инсулин (снижение чувствительности к инсулину) и формированием резистентности к инсулину в периферических тканях, в результате чего организм не может использовать этот гормон в достаточном количестве [6]. СД, по данным на 2016 г., являлся седьмой причиной смертности среди всех известных хронических заболеваний, и, по прогнозам, к 2030 г., СД может оказаться в тройке лидеров по этому показателю [7].

СД – это прогрессирующая хроническая эндокринная патология, при которой большинство пациентов подвержены высокому риску возникновения тяжелых и специфических осложнений по ходу течения данного заболевания [1]. Хорошо известно, что диабетические осложнения утяжеляют течение СД и приводят к увеличению смертности, что резко увеличивает затраты на оказание медицинской помощи в сфере здравоохранения [8]. Характерные осложнения при данном заболевании: 1) макрососудистые (ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических сосудов, острое нарушение мозгового кровообращения и др.); 2) микрососудистые (диабетическая невропатия, энцефалопатия, ретинопатия, нефропатия и др.); 3) микро- и макрососудистые (например, диабетическая стопа) [1, 9]. К одному из серьезных микрососудистых осложнений при СД относят диабетическую энцефалопатию (ДЭ), которой, к сожалению, клиницистами уделяется не так много внимания, несмотря на высокую распространенность ДЭ и нерешенность многих вопросов в патофизиологии данного осложнения [10, 11].

Цель исследования: провести литературный анализ по вопросам ДЭ при СД с акцентированием проблематики патофизиологических аспектов развития ДЭ при данной эндокринопатии.

Диабетическая энцефалопатия как микрососудистое осложнение при СД

Еще в 1920-х гг. врачами, работающими в области эндокринологии, было показано, что СД может приводить к нарушению работы головного мозга (ГМ), которое мы сегодня понимаем как «когнитивная дисфункция» [12]. В 1950-х гг. впервые был введен термин «диабетическая энцефалопатия» для описания осложнений СД, связанных с нарушением работы ЦНС и в первую очередь ГМ [13]. Согласно уже современным научным представлениям, ДЭ является тяжелым и специфическим микрососудистым осложнением СД с прицельным поражением ГМ, которое приводит к его дисфункции [14, 15, 16].

Основной признак, связанный с ДЭ, в первую очередь включает прогрессирующую когнитивную недостаточность, которая формируется на фоне электрофизиологических, структурных и нейрохимических нарушений ГМ [14, 15, 17]. Растущее количество современных научных данных указывает на то, что у пациентов с СД 1-го и 2-го типов на фоне ДЭ проявляются различные нейроанатомические и нейроповеденческие изменения, которые могут включать в себя нарушения кровоснабжения ГМ, гипертрофию белого вещества, снижение зрительной памяти и выраженную когнитивную дисфункцию [18]. Для клинических проявлений ДЭ также могут быть характерны: снижение обучаемости и скорости обработки информации, мнестические расстройства, нарушение внимания и повышенный риск развития депрессии [12, 13]. Некоторые исследования показали, что ДЭ при СД может быть в значительной степени связана с определенными нейродегенеративными заболеваниями (например, болезнью Паркинсона), острым нарушением мозгового кровообращения или другими ишемическими повреждениями ГМ [19].

Считается, что церебральная дисфункция на фоне течения СД часто развивается очень коварно, в значительной степени независимо от связанных с данной эндокринопатией острых метаболических нарушений (тяжелые гипо- и гипергликемические эпизоды) [12]. Хотя масштабы когнитивных нарушений на фоне ДЭ при СД, на первый взгляд, могут показаться легкими или умеренными, на самом деле они способны значительно затруднять повседневное функционирование, крайне отрицательно влияя на качество жизни данного контингента пациентов [12].

На данный момент анализ современных источников по вопросам ДЭ при СД показывает, что патофизиологические механизмы развития ДЭ при СД изучены еще недостаточно хорошо [10]. На фоне большого количества гипотез в качестве основных патологических и патохимических путей и факторов между СД и ДЭ рассматриваются: окислительный стресс (ОС), развитие воспалительной реакции, накопление и токсичность некоторых металлов, а также процессы липотоксичности и глюкозотоксичности [10]. Показано, что к ДЭ могут быть также причастны как микро-, так и макрососудистые заболевания ГМ, часто возникающие у больных с СД [20].

На сегодняшний день большое количество исследований показало, что именно ОС может быть рассмотрен в качестве ведущего патофизиологического звена в развитии ДЭ по ходу течения СД [21, 22, 23]. Некоторые исследователи считают, что ОС – это первичный и основной фактор, который приводит к возникновению ДЭ [24], однако другие авторы отмечают, что ОС – это лишь следствие, возникающее уже на фоне сформировавшейся ДЭ [25]. Однако независимо от того, является ли ОС ведущей причиной, способствующей развитию ДЭ, или всего лишь ее осложнением, в настоящее время очевидны неопровержимые доказательства участия ОС в патогенезе ДЭ [4, 25].

Общие представления об оксидативном стрессе

Согласно современным представлениям, ОС определяется как дисбаланс между производством активных форм кислорода (АФК) и/или активных форм азота (АФА) и снижением ферментативных (каталаза, глутатионпероксидаза, супероксиддисмутаза) и неферментативных (восстановленный глутатион, мочевая кислота) антиоксидантных систем организма [2, 17, 26]. АФК в основном включают в себя: гидропероксил, супероксид, перекись водорода и гидроксильные радикалы, а АФА – пероксинитрит [6]. Показано, что АФК/АФА могут играть двойную биологическую роль в живых системах в зависимости от того, в каких концентрациях они вырабатываются [27]. Например, известно, что низкие уровни АФК/АФА играют исключительно положительную физиологическую роль в клеточных реакциях на стресс, синаптической пластичности, формировании памяти, росте клеток, аутофагии, процессах апоптоза и старении [6, 28]. Также считается, что умеренные уровни АФК улучшают периферическую чувствительность к инсулину, что может быть крайне важно именно при СД [29].

Большинство биологических клеток имеют внутренний защитный механизм, включающий различные ферменты, такие как супероксиддисмутаза, каталаза и глутатион, которые защищают клетки от атаки свободных радикалов и составляют основу антиоксидантной защиты организма [6]. Высокая же продукция АФК/АФА приводит к аномально повышенным уровням свободных радикалов и развитию ОС, за которым следует окислительное повреждение клеток, что приводит к их гибели [6, 30]. ОС в первую очередь вызывает повреждение мембран жизненно важных биомолекул, таких как: ДНК, белки и липиды [31].

Предпосылки для развития оксидативного стресса как триггера диабетической энцефалопатии

СД представляет собой хроническое и прогрессирующее эндокринное заболевание, связанное с повышенным окислительным повреждением и развитием ОС по ходу течения [32, 33, 34]. У пациентов с СД часто диагностируются повышенный ОС и нарушение систем антиоксидантной защиты (как правило, снижение антиоксидантной функции), что может способствовать возникновению и прогрессированию ДЭ [11]. Было показано, что активность многих антиоксидантных ферментов (каталазы, глутатионпероксидазы, супероксиддисмутазы) снижается, а экспрессия маркеров ОС (например, малонового диальдегида) увеличивается во многих структурах ГМ при СД, что может служить определенным фундаментом для формирования ДЭ [35, 36]. Также известно, что ГМ особенно уязвим к окислительному повреждению клеток из-за высокой скорости потребления этим органом кислорода, обильного содержания липидов и относительного дефицита антиоксидантных ферментов по сравнению с другими органами и тканями организма [26, 30, 37]. Приводятся данные, что хроническая гипергликемия при СД увеличивает окислительный метаболизм в ГМ, что приводит к неконтролируемому образованию АФК/АФА и других свободных радикалов, что, в свою очередь, провоцирует ОС, который и усугубляет повреждение ГМ [10]. Кроме того, показано, что низкий уровень эндогенных антиоксидантных механизмов в ГМ делает практически невозможными эффективное устранение чрезмерного количества АФК/АФА и снижение ОС, возникающего на фоне хронической гипергликемии [10]. Помимо этого, дефицит аденозинтрифосфата в нейронах ГМ может быть связан с ОС, что приводит к последующей транзиторной ишемии и нейродегенерации, которые способны служить дополнительными причинами формирования ДЭ [2, 38].

Роль оксидативного стресса в развитии диабетической энцефалопатии

Среди возможных и множественных причин возникновения ДЭ на фоне ОС при СД выделают три основные: 1) митохондриальная дисфункция; 2) нейротоксичность, вызванная хронической гипергликемией; 3) снижение активации протеинкиназы С (ПКС) [12]. Рассмотрим их подробнее.

Митохондриальная дисфункция

Показано, что повышенный ОС и последующее окислительное повреждение в нейронах ГМ, наблюдаемые в условиях хронической гипергликемии, начинаются именно в митохондриях, которые являются основным местом производства АФК [20, 39, 40].Основным разрушающим эффектом АФК является перекисное окисление липидов – процесс, который происходит, когда АФК атакуют фосфолипиды мембраны клеток ГМ [31]. Это может привести к апоптозу и/или некрозу, а апоптоз нейронов, вызванный ОС, связан с ингибированием нейрогенеза и последующей нейродегенерацией [12, 14]. Митохондриальный ОС является общим медиатором последующих патофизиологических путей, индуцированных хронической гипергликемией, таких как: повышенный полиоловый путь, образование конечных продуктов усиленного гликирования, усиление гексозаминового пути и усиленный метаболизм глюкозы посредством окислительного метаболизма, которые являются основными триггерами для формирования ДЭ на фоне митохондриальной дисфункции [41].

Нейротоксичность, вызванная хронической гипергликемией

Нейротоксичность на фоне хронической гипергликемии рассматривается как одна из основных причин ДЭ [17]. Хорошо известно, что в физиологических условиях именно глюкоза является важным субстратом для ГМ взрослого человека (не менее 25% потребляемой глюкозы используется именно для поддержания церебральной активности в ГМ) [17, 42]. Хроническое же повышение уровня глюкозы на фоне СД имеет уже нейротоксический эффект и приводит к повреждению ГМ [17]. Конечные продукты гликирования и полиольные пути окисления глюкозы представляют основные молекулярные механизмы нейротоксичности глюкозы, которые могут быть задействованы в патофизиологических механизмах формирования ДЭ при СД [17, 31]. Например, известно, что окисление избытка глюкозы на фоне хронической гипергликемии именно через полиоловый путь приводит к истощению никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФН) – важного кофермента некоторых дегидрогеназ, который необходим для регенерации антиоксидантных ферментов, в результате чего происходит усиленное образование АФК/АФА [43]. Хроническая гипергликемия также вызывает неферментативное гликирование белка, что еще больше увеличивает образование конечных продуктов гликирования с последующими микро- и макрососудистыми повреждениями в ГМ, что увеличивает риски развития ДЭ [25, 44].

Снижение активации протеинкиназы С

ПКС представляет собой семейство ферментов протеинкиназы, которые участвуют в контроле функции других белков посредством фосфорилирования гидроксильных групп аминокислотных остатков серина и треонина [31]. ПКС состоит из семейства сигнально-регулируемых ферментов, и именно активация ПКС играет важную плейотропную роль в контроле многих физиологических и патологических реакций [31, 45]. Недавние исследования показывают, что ОС при СД действует посредством активации чувствительных к стрессу путей, в том числе и за счет снижения активации ПКС [17]. Уменьшение активности ПКС вызывает повреждение клеточных белков, мембранных липидов и нуклеиновых кислот, что в конечном итоге приводит к апоптотической гибели клеток ГМ и формированию церебральной недостаточности [17]. Среди всех этих механизмов снижения активации ПКС именно окисление белка наиболее тесно связано с клеточной дисфункцией, лежащей в основе формирования ДЭ на фоне СД [17].

Заключение

СД является распространенной эндокринной патологией с большим количеством осложнений, среди которых ДЭ играет важную роль в связи с выраженными клиническими проявлениями. СД характеризуется отчетливыми проявлениями ОС, который может не только лежать в основе патофизиологии данного заболевания, но и играть заметную роль в развитии его осложнений [33, 34]. ДЭ является важным микрососудистым осложнением СД, характеризуется значительными проявлениями церебральной недостаточности и резко снижает качество жизни пациентов [12]. Патофизиологические механизмы развития ДЭ на фоне СД являются не до конца изученными. Митохондриальная дисфункция, нейротоксичность глюкозы и ПКС служат ведущими гипотезами при развитии ДЭ на фоне ОС при СД. Оценка влияния ОС на развитие ДЭ является актуальным направлением современной эндокринологии в связи с неразрешенностью многих патофизиологических аспектов при этом состоянии. Своевременная диагностика маркеров ОС и антиоксидантной защиты на фоне клинических проявлений ДЭ позволит в максимально ранние сроки выявить проявления ОС и обосновать патофизиологические механизмы между ОС и ДЭ.