Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

11 марта 2020 года Всемирная организация здравоохранения объявила о пандемии COVID-19 [1]. С тех пор прошло уже более 2 лет, но, несмотря на принимаемые меры, пандемия новой коронавирусной инфекции продолжается [2]. С каждой новой «волной» COVID-19 среди умерших пациентов уменьшается доля с тяжелыми проявлениями заболевания и увеличивается доля умерших с умеренными симптомами. В настоящее время меньше людей умирают от пневмонии, дыхательной недостаточности и цитокинового шторма. Циркулирующий в популяции штамм SARS-CoV-2, «омикрон» приводит к смерти, неблагоприятно воздействуя на организм с существующими до инфицирования заболеваниями, дестабилизируя их течение. Инфицирование коронавирусом является отягощающим фактором, провоцирующим более ранний уход из жизни [3]. В настоящее время, в среднем смертность от COVID-19 составляет от 1,4% до 4,3% [4]. Наиболее высокая восприимчивость и смертность наблюдались среди лиц пожилого и старческого возраста, а также у пациентов с иммунной недостаточностью [5]. Данная тенденция сохраняется и в настоящее время. По данным Росстата за 2021 естественная убыль населения Российской Федерации составила 1,04 миллиона человек, при этом коронавирусная инфекция стала основной причиной смерти 390 тысячи человек; всего в прошлом году скончались более полумиллиона человек с диагностированным COVID-19 (в 2020 г. - 145 тысяч человек). Смертность от болезней кровообращения за 2021 год, на которые традиционно приходится самая большая доля смертей в России, выросла на 18,5 %, преимущественно за счет ИБС, инсультов и инфарктов миокарда, при этом в допандемийные годы данный показатель неизменно снижался [6]. Таким образом, пандемия усилила проявление факторов, уже не первый год определяющих динамику смертности в стране [7].

Цель исследования – обобщение и систематизация данных по изучению иммуновоспалительных механизмов, лежащих в основе атеросклеротического процесса и течения новой коронавирусной инфекции, а также их взаимосвязи.

Материалы и методы исследования

Проведен анализ и изучение исследований ряда отечественных и зарубежных источников с 2003 года по настоящее время, опубликованных в базах данных MEDLINE/PubMed, cyberleninka в открытом доступе.

Результаты исследования и их обсуждение

Установлено, что даже небольшое повышение уровня N-концевого промозгового натрийуретического пептида является независимым фактором смерти при COVID-19 [8]. Отмечается повышенная смертность среди госпитализированных пациентов с COVID-19 с такими сопутствующими заболеваниями, как сердечно-сосудистые заболевания (10,5%), диабет (7,3%) или гипертония (6%) по сравнению с теми, у кого не было основных проблем со здоровьем [9]. Мета-анализ данных 53 000 пациентов из Италии и Китая с COVID-19 выявил следующие факторы риска тяжести и связанные с ними смертями: мужской пол, возраст (старше 60 лет) и связь с любыми сопутствующими заболеваниями, включая диабет, гипертонию. Собственно, теми же факторами риска характеризуется ишемическая болезнь сердца [10]. Во многом это связано с патогенетическими механизмами воздействия вируса на сердечно-сосудистую систему. S-белки вируса связываются с рецепторами ангиотензин превращающего фермента 2 (АПФ2), расположенными на поверхности некоторых клеток и в норме предназначенными для связывания гормона ангиотензина. Используя собственные ферменты организма – трансмембранные протеазы – вирус проникает внутрь клетки. Зараженные вирусом клетки выделяют множество различных цитокинов и маркеров воспаления, таких как интерлейкины (IL-1, IL-6, IL-8 и IL-12 и др.), фактор некроза опухоли-α (TNF-α), интерферон альфа (IFN-λ) и интерферон бета (IFN-β), интерферон-гамма индуцибельный протеин (CXCL-10), моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (MCP-1) и воспалительный белок макрофагов-1α (MIP-1α). Этот "цитокиновый шторм" действует как хемоаттрактант для нейтрофилов, CD4-хелперных и CD8-цитотоксических Т-клеток, которые оказываются в месте проникновения вируса. Эти клетки отвечают за борьбу с вирусом, но при этом усиливают воспаление и повреждение ткани пораженной вирусом. Клетка, зараженная вирусом, подвергается апоптозу с высвобождением новых вирусных частиц, которые затем таким же образом заражают соседние клетки. Из-за постоянного повреждения и вирусной репликации, возникает дисфункция зараженных органов и тканей. Рецепторы АПФ2 главным образом находятся на мембранах клеток легких, кишечника, эндотелии артерий и вен, а также гладкомышечных клеток в большинстве органов, в том числе в сердце [11,12,13]. Согласно современным представлениям, поражение сердечно-сосудистой системы при COVID-19 может проявляться несколькими клиническими ситуациями, такими как:

1. Ухудшение течения хронических сердечно-сосудистых заболеваний;

2. Острое миокардиальное/кардиальное повреждение;

3. Повышение риска отдаленных сердечно-сосудистых осложнений;

4. Повреждение сердечно-сосудистой системы, ассоциированное с противовирусной терапией [14].

Согласно действующим клиническим рекомендациям, ИБС – это поражение миокарда, вызванное нарушением кровотока по коронарным артериям (КА). ИБС возникает в результате органических (необратимых) и функциональных (преходящих) изменений. Главная причина органического поражения — атеросклероз КА. К функциональным изменениям относят спазм и внутрисосудистый тромбоз. Понятие ИБС включает в себя острые преходящие (нестабильные) и хронические (стабильные) состояния.

Исходя из вышесказанного, мы понимаем, что в острой стадии COVID-19 вирус может вызывать повреждение эндотелия и тромбоз коронарных артерий, приводящие к острым сердечно-сосудистым событиям. Но как может вирус влиять на течение атеросклероза коронарных артерий, который в большинстве случаев и является основой ишемической болезни сердца изучено не в полном объеме.

Тщательное наблюдение за тысячами тяжелых случаев COVID-19 помогло получить представление о показателях смертности от COVID-19 и патогенетических механизмах [15].Клинические исследования показали, что смертность от COVID-19 преимущественно связана с тромбоэмболическими заболеваниями и нарушениями свертываемости крови [16], при которых так называемый “цитокиновый шторм” и системное воспаление играют координирующую роль [16].Поскольку воспаление играет важную патогенетическую роль при атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваниях в целом и при ишемической болезни сердца в частности [16], мы проанализировали сходства и различия в отношении воспалительных реакций (в частности, цитокинов), выявленных при атерогенезе и COVID-19 [17].

Атеросклероз является основным предиктором большинства сердечно-сосудистых заболеваний.Двумя основными компонентами арогенеза являются воспаление в ответ на повреждение артериальной стенки и изменения липидного обмена [18].

Эндотелиальная дисфункция часто лежит в основе развития атеросклероза, наряду с последующей экспрессией молекул клеточной адгезии, адгезии циркулирующих лейкоцитов к эндотелиальным клеткам, а также миграции лейкоцитов и образования фиброзной шапочки вокруг липидного ядра, что отрицательно влияет на просвет сосудов [19].

Ренин ангиотензин альдостероновая система (РААС) также участвует в развитии и прогрессировании атеросклеротического поражения, в ряде исследований показана важная роль РААС в процессах атерогенеза. Первые опубликованные данные, демонстрирующие важность AПФ2 в рамках атерогенеза датируются 2008 г., когда в эксперименте на кроликах было показано, что сверхэкспрессия АПФ2 приводит к снижению скорости атерогенеза и стабилизации атеросклеротических бляшек. Однако атеропротекторная роль АПФ2 у людей до сих пор не выяснена [20]. Вазоконстрикция и задержка в организме натрия и воды, обусловленная действием ангиотензина II (AT II) и альдостерона, активируют атерогенез. В настоящее время, согласно данным экспериментальных и клинических исследований, AT II рассматривается как медиатор воспаления, который непосредственно активирует рост атеросклеротической бляшки и ремоделирование сердца. Кроме того, AT II отрицательно влияет на функцию эндотелия, стимулируя секрецию цитокинов и хемокинов [21]. Согласно патогенезу COVID-19, роль вирусной индукции АПФ2 может быть связана с уменьшением выработки и высвобождением рецептора, что приводит к дисфункции РААС, а также повышению проницаемости сосудов.Дефицит АПФ2, который участвует в модуляции РААС, связан с повышением уровня АТ II, что приводит к хорошо известным побочным эффектам, таким как гипертензия, экссудация, гипертрофия, фиброз, и впоследствии к более тяжелому течению инфекции.Эти результаты обосновываются документально подтвержденным дефицитом АПФ2 в популяциях африканского происхождения, таких как афроамериканцы, что объясняет высокую распространенность тяжелых симптомов и высокие показатели смертности в этих сообществах.Биологическая изменчивость экспрессии АПФ2, обусловленная адаптацией к условиям окружающей среды в чернокожих популяциях, связана с ранней гипертонией, прогрессированием атеросклероза и сердечно-сосудистыми заболеваниями [22].

Кристаллы холестерина и окисленные фосфолипиды на фоне воспалительной реакции приобретают свойства молекулярных структур, связанных с повреждением. Они могут распознаваться Toll-подобными рецепторами, и это взаимодействие запускает реакцию, приводящую к протеолитическому расщеплению про-IL-1β и про-IL18 до зрелых IL-1β и IL-18. Атерогенез сопровождается воспалением и избыточной экспрессией цитокинов. Таким образом, формируется провоспалительное состояние, которое потенциально повышает уязвимость к COVID-19. IL-1β действует, усиливая местное воспаление и способствуя нестабильности бляшек посредством индукции IL-6, TNF-α, IL-8 и других цитокинов и хемокинов. IL-1β, IL-6 и TNF-α также продуцируются неклассическими активированными атеросклерозом CD14 ++ CD16+ моноцитами, увеличение активности которых коррелирует с прогрессированием заболевания [23].

Несколько исследований предположили аутоиммунный ответ при атеросклерозе, который способствует трансформации регуляторных Т-клеток из исходного защитного фенотипа (FoxP3+) в патогенный (RORyt, T-bet, Bcl-6). Это может способствовать восприимчивости организма к развитию цитокинового шторма и ухудшению проявлений COVID-19 из-за чрезмерной активации иммунологического ответа. Таким образом, инфекция Sars-CoV-2 является потенциальным стимулятором уже активированных специфических воспалительных путей [24].

Повреждение эндотелия, нарушение липидного обмена и нарушение гемодинамики, за которыми следуют воспалительные изменения в эндотелии, являются основными этапами образования бляшек и прогрессирования атеросклероза [5].

Особый интерес представляет действие провоспалительных цитокинов, которые способствуют экспрессии молекул адгезии, а также миграции и митогенезу гладкомышечных и эндотелиальных клеток сосудов, к тому же с нарушением соединений эндотелиальных клеток, что приводит к трансмиграции лейкоцитов, повышению проницаемости стенки сосудов и деградации матрикса, все это способствует развитию атеросклероза [25,26,27].

Также было описано, что на более поздних стадиях атеросклероза некоторые цитокины, такие как TNF-альфа, IL-1 и IL-6, действуют по-другому, индуцируя апоптоз гладкомышечных клеток и деградацию матрикса, что приводит к дестабилизации бляшек.Аналогичные эффекты были отмечены после увеличения белков острой фазы, пролиферации пенистых клеток и снижения секреции NO.С-реактивный белок также связан с протромботической функцией, а также нарушением баланса свертывания крови, что измеряется соотношением тромбоксана A2 / PGI2 [28,29,30]

В таблице 1 представлены основные факторы, участвующие в патогенезе развития иммунного ответа и определяющие тяжесть течения COVID-19 и атеросклероза [18].

Таблица 1

Основные факторы, участвующие в патогенезе развития иммунного ответа и определяющие тяжесть течения COVID-19 и атеросклероза

При анализе представленных данных в таблице 1 обращает на себя внимание во многом схожесть патогенетических механизмов воспаления при атеросклерозе и COVID-19. Некоторые факторы воспалительного процесса еще не изучены в полной мере, как при атеросклерозе, так и при COVID-19. Представленная информация не говорит о единстве патогенетических механизмов формирования атерослероза и тяжелого течения новой коронавирусной инфекции, но подчеркивает важный вклад воспалительных реакций и их формирование и возможные причины их взаимоутяжеления, а также возникновения осложнений.

Большой интерес представляет изучение генетических аспектов предрасположенности к тяжелому течению COVID-19 и атеросклеротического процесса.

В таблице 2 представлены данные генетического полиморфизма наиболее изученных генов, являющиеся факторами риска тяжелого течения COVID-19 и атеросклероза.

Таблица 2

Данные генетического полиморфизма наиболее изученных генов, являющиеся факторами риска тяжелого течения COVID-19 и атеросклероза

Таблица 2 иллюстрирует наше предположение о наличии генетической общности процессов воспаления, лежащих в основе обеих патологий, тем не менее, существует ряд генов, имеющих значительною роль в развитии атеросклероза, но их влияние на тяжесть течения COVID-19 пока не установлено.

Заключение

Хотя COVID-19, в отличие от атеросклероза, является инфекционным заболеванием, воспаление и иммунный ответ являются важными компонентами патогенеза обоих заболеваний.При этом, скомпрометированная хроническим воспалением, иммунная система у пациентов с ИБС и атеросклерозом повышает риски тяжелого течения новой коронавирусной инфекции. В свою очередь пациенты после перенесенной тяжелой новой коронавирусной инфекции, а также с сохраняющимся системным воспалением после нее, представляют интерес в рамках рисков развития и прогрессирования атеросклеротического процесса. Целесообразно дальнейшее изучение роли АПФ2 в патогенезе этих заболеваний, так как его дисфункция может способствовать ухудшению течения данных патологических процессов. В свою очередь дисфункция АПФ2 у пациентов с тяжелым течением новой коронавирусной инфекции, может быть одной из причин ухудшения течения ИБС и атеросклероза. Также представляет интерес для дальнейших исследований верификация генетического полиморфизма ряда генов, ответственных прежде всего за воспаление, который может рассматриваться как предиктор развития тяжелого COVID-19 и атеросклероза.