Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Тиреотоксикоз является распространенным состоянием с потенциально разрушительными последствиями для здоровья, которое затрагивает население всего мира. Гормоны щитовидной железы регулируют множество функций, напрямую влияя на липидный, углеводный, белковый и минеральный обмены, параметры гемодинамики и функцию миокарда [1, 2]. При этом, по данным популяционного когортного Роттердамского исследования, высокие уровни свободного тироксина (св.Т4) у лиц среднего и пожилого возраста были связаны с повышенным риском заболеваемости и смертности от атеросклероза независимо от сердечно-сосудистых факторов риска [3]. Эти выводы предполагают, что изменение св.Т4 может быть прогностическим маркером атеросклеротической смертности.

С момента изучения дисфункции эндотелия (ДЭ) накопилось большое количество исследований и опубликовано множество статей, авторы которых рассматривают вопросы изменения эндотелия. Негеномные эффекты гормонов щитовидной железы на кардиомиоциты и системную сосудистую сеть включают активацию натриевых, калиевых и кальциевых мембранных ионных каналов [4], воздействие на митохондриальную мембрану и митохондриогенез, а также участие в сигнальных путях кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов [5]. Гормоны щитовидной железы активируют сигнальные пути фосфатидилинозитол-3-киназы, серин/треониновой-протеинкиназы, вызывая выработку эндотелиального оксида азота и последующее снижение системного сосудистого сопротивления [4]. Гормоны щитовидной железы снижают системное сосудистое сопротивление за счет увеличения продукции оксида азота и увеличения обратного захвата кальция в артериолах, что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры [6]. Это снижение системного сосудистого сопротивления также является результатом увеличения тканевого метаболизма и термогенеза, индуцированных гормонами щитовидной железы [7]. Вместе с их прямым инотропным действием оно приводит к увеличению сердечного выброса, что было показано у пациентов с гипертиреозом [8].

При гипертиреозе отмечается повышенный уровень в плазме крови биологически активных медиаторов, принимающих непосредственное участие в гемостазе, фибринолизе, синтезе факторов роста и регуляции тонуса и проницаемости сосудов [3]. Гормоны щитовидной железы могут активировать сосудистый эндотелий и замедлять метаболизм молекул адгезии, тем самым вызывая повышение количества циркулирующих молекул адгезии. Повышающая регуляция молекул адгезии на сосудистых клетках, по-видимому, играет важную роль в нацеливании воспалительного ответа на определенные ткани. Растворимые формы этих молекул адгезии были выявлены при различных заболеваниях, но их клиническое значение до сих пор не определено [9].

Цель исследования. Определить особенности эндотелиальной дисфункции на основании комплексной лабораторно-инструментальной оценки функции сосудистого эндотелия у пациентов с тиреотоксикозом.

Материалы и методы исследования. Были обследованы 58 пациентов с синдромом тиреотоксикоза, вызванным диффузным токсическим зобом, узловым или многоузловым токсическим зобом. Набор исследуемой группы проводился на базах эндокринологического отделения ГУЗ Краевой клинической больницы г. Читы, нефро-эндокринологического отделения ЧУЗ Клинической больницы «РЖД-медицина» г. Читы, в подразделениях ГУЗ «КМЦ г. Читы». Возраст обследуемых лиц составил 42 [34;50] года, доля мужчин 11%. Группа контроля включила 48 практически здоровых добровольцев, сопоставимых по возрасту и полу.

Критерии включения в исследование: пациенты с лабораторно подтвержденным синдромом тиреотоксикоза при диффузном токсическом зобе, узловом/многоузловом токсическом зобе или получающие супрессивную терапию левотироксином не менее 3 месяцев по поводу заболеваний щитовидной железы любой степени выраженности, в возрасте от 18 до 65 лет, подписавшие добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Критериями исключения из исследования явились: отказ пациента от исследования; наличие сахарного диабета 1-го или 2-го типа; заболевания надпочечников или гипофиза; беременность и лактация; обострения хронических заболеваний, острые заболевания; хроническая сердечная недостаточность 3–4 ф.к.; артериальная гипертензия 1–3-й степени; дыхательная недостаточность 2–3-й степени; ХОБЛ; анемии средней и тяжелой степени; геморрагические диатезы; почечная и печеночная недостаточность; онкологические заболевания в настоящее время или в анамнезе; психические и наркологические заболевания, хронический алкоголизм.

Оценку функции эндотелия осуществляли посредством определения эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) с помощью пробы с реактивной гиперемией по методике, описанной D. Celermajer et al. (1992), и определением концентраций sE-селектина, sP-селектина, sICAM-1 и sICAM-2 в сыворотке крови с помощью мультиплексной панели «Bioliegend».

У всех обследуемых лиц определяли содержание тиреотропного гормона (ТТГ), св.Т4, антител к тиреопероксидазе (АТ к ТПО), глюкозы в сыворотке крови. Были изучены следующие показатели липидного обмена: общий холестерин (ХС), холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), низкой плотности (ХС ЛПНП), очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) и триглицериды (ТГ). Рассчитывали показатель индекса атерогенности по стандартной формуле.

Статистическая обработка материала проводилась в программе SPSS Statistics 21.0. Использовали непараметрические методы статистики. Для количественных признаков проводили сравнение групп с помощью критерия Манна–Уитни. Результаты представлены в виде медианы (Ме), нижнего и верхнего квартилей [25;75]. При анализе качественных признаков проводили определение различий между всеми группами критерием хи-квадрат (χ2), при установлении разницы проводили парное сравнение групп или объединение сходных групп и их сравнение. Поправку Йейтса (для таблиц 2х2) применяли при ожидаемых частотах <10. Значимыми считали различия при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение. В группе пациентов с тиреотоксикозом причиной гипертиреоза были диффузный токсический зоб (56%), узловой или многоузловой токсический зоб (44%). Уровень гормонов в исследуемой группе подтверждал наличие синдрома тиреотоксикоза, в контрольной группе соответствовал эутиреоидным показателям (табл. 1).

Значение глюкозы сыворотки крови натощак не отличалось в исследуемой и контрольной группах и укладывалось в референсный диапазон (табл. 1).

При оценке липидного спектра в исследуемой группе отмечается повышение уровня ТГ на 41% (р=0,002) и ХС ЛПОНП на 40% (р=0,002) по сравнению с контролем. Показатели общего ХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП и индекса атерогенности не различались между группами (р>0,05) (табл. 1).

Сывороточные концентрации растворимых форм молекул межклеточной адгезии отличались следующим образом: уровень sICAM-1 в исследуемой группе был на 44% выше, чем в контрольной группе (р=0,0001); концентрации sЕ-селектина, sР-селектина и sICAM-2 значимо не различались (р>0,05) (табл. 1).

Таблица 1

Лабораторная характеристика пациентов в группах, Ме [25;75]

Примечание: р – значимость различий между группами.

У пациентов с тиреотоксикозом наблюдался больший исходный диаметр плечевой артерии – 4,2 [3,8;4,6] мм, в контрольной группе – 3,4 [3,2;3,6] мм (р<0,05). При этом исходный диаметр плечевой артерии в исследуемой группе увеличивается больше, следовательно, гипертиреоз, возможно, напрямую влияет на эндотелий сосудов. Исходная скорость кровотока (V) повышалась пропорционально увеличению диаметра плечевой артерии. Наибольшее значение скорости отмечено в исследуемой группе – 121,65 [112,03;131,27] см/с – и превышало контрольные значения на 53,9% (р<0,05).

В дальнейшем были выделены 2 подгруппы согласно дилатации артерии после реактивной гиперемии (ΔD): прирост на 9% и более от исходного диаметра являлся нормальным, прирост менее 9% расценивался как наличие эндотелиальной дисфункции (ЭД) (табл. 2).

Таблица 2

Типы ЭЗВД в исследуемых группах

Примечание: р – значимость различий между группами.

При оценке ЭЗВД средняя степень вазодилатации, опосредованной кровотоком, в исследуемой группе была меньше, чем у лиц контрольной группы (ΔD 9,28% [11,38;7,18] р<0,05).

В подгруппе пациентов с тиреотоксикозом и ЭД значение ТТГ было ниже на 88% (р=0,006), а св.Т4 – выше на 65,1% (р=0,002), чем в подгруппе больных без ЭД, что может свидетельствовать о прямом влиянии тиреоидных гормонов на эндотелий сосудов. В группе пациентов с ЭД уровень sICAM-2 был выше на 21% (р=0,04), sE-селектина – на 90% (р<0,0001) и sP-селектина – на 89% (р<0,0001) по сравнению с группой пациентов без ЭД. Это подтверждает, что синдром тиреотоксикоза способствует непосредственному повреждению эндотелия и прогрессированию ЭД (табл. 3).

В группе пациентов с тиреотоксикозом без ЭД отмечено повышение ОХ на 31%, (р=0,045), другие показатели липидного спектра в исследуемых группах значимо не различались (табл. 3).

Таблица 3

Анализ лабораторных показателей в группе тиреотоксикоза в зависимости от наличия эндотелиальной дисфункции, Ме [25;75]

Примечание: р – значимость различий между группами.

Избыток тиреоидных гормонов может быть одной из причин повреждения эндотелиальных клеток. В последние годы существовало мнение, что сосудистые эндотелиальные клетки также являются клетками-мишенями для гормонов щитовидной железы [10], поскольку высокие уровни гормонов щитовидной железы приводят к большой продукции NO эндотелиальными клетками, что играет важную роль в вазодилатации. R.S. Kootte и иные обнаружили, что уровень заболеваемости венозной тромбоэмболией у пациентов с гипертиреозом оказывается высоким в ретроспективном когортном исследовании пациентов с гипертиреозом [11]. Результаты этого исследования согласуются с нашими данными о том, что у пациентов с гипертиреозом присутствует повреждение эндотелия сосудов.

Молекулы адгезии играют центральную роль в межклеточных коммуникациях для окончательной индукции эффективного иммунного ответа. sICAM-1 и sVCAM-1 коэкспрессируются на активированный эндотелий медиаторами воспаления [12]. Ранее сообщалось, что у пациентов с тиреотоксикозом наблюдается снижение физиологических защитных механизмов от повреждения эндотелия, вероятно, вызванное усилением воспаления и окислительного стресса [13]. Таким образом, гормоны щитовидной железы могут активировать сосудистый эндотелий в несвязанных участках и снижать метаболизм молекул адгезии, тем самым вызывая повышение циркулирующих молекул адгезии.

Чтобы оценить потенциальную роль молекул адгезии в патогенезе заболевания щитовидной железы, мы исследовали уровень некоторых из этих молекул адгезии, включая молекулы межклеточной адгезии-1 и 2, Р-селектин и Е-селектин. В нашем исследовании уровень sICAM-1 был выше в группе пациентов с тиреотоксикозом, чем в контрольной группе. Концентрация sICAM-1 в сыворотке тесно коррелировала с уровнями cв.T4 в сыворотке. С. Джубланк и соавт. [14] обнаружили, что тиреотоксикоз был связан с повышением концентрации sICAM-1 в периферической крови. В нашем исследовании аналогичные значения для sICAM-2, sР-селектина и sE-селектина были продемонстрированы в группе пациентов с гипертиреозом и ЭД. Miyazaki et al. [15] в своем исследовании пациентов с болезнью Грейвса обнаружили, что уровни sELAM-1 в сыворотке были повышены, в то время как экспрессия sELAM-1 и sVCAM-1 на эндотелиальных клетках перифолликула щитовидной железы не имела статистической значимости. На основании полученных результатов можно предположить, что повышенные концентрации sICAM-2, sР-селектина и sE-селектина, вызванные тиреотоксикозом, активирует сосудистый эндотелий.

Выводы. У больных с синдромом тиреотоксикоза обнаружены более высокие показатели: sICAM-1 – на 44,3%, ТГ – на 40,9% и ХС ЛПНП – на 40% – по сравнению с контролем. У пациентов с тиреотоксикозом в 68,9% случаев развивается ЭД. Развитие ЭД у пациентов с тиреотоксикозом характеризовалось большей выраженностью данного синдрома (ТТГ ниже в 8,3 раза, свТ4 больше в 1,65 раза), с одновременным повышением уровня молекул межклеточной адгезии sE-селектина в 1,91 раза, sP-селектина в 2,9 раза, sICAM- 2 в 1,21 раза при более низком показателе ОХ в 1,31 раза.