Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Рассеянный склероз – это дизиммунно-нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы (ЦНС) с многоочаговой неврологической симптоматикой, поражающее преимущественно людей молодого возраста и приводящее на определенной стадии к инвалидизации и значительному снижению качества жизни. Медицинская и социальная значимость рассеянного склероза предопределяет основные научные направления его изучения. Так, основные механизмы развития рассеянного склероза, определившие его как классическое аутоиммунное заболевание, были установлены еще в середине прошлого века. Тогда же появились первые попытки его лечения, а именно - купирование обострений при помощи глюкокортикостероидных препаратов. Однако лечение экзацербаций не позволило в полной мере решить проблему рассеянного склероза, что способствовало появлению новых взглядов на особенности его патогенеза. Особенно активно это направление стало развиваться в последние годы в связи со значительным пополнением арсенала эффективных лекарственных средств, реализующих свой клинический эффект различными путями, способных модифицировать течение патологического процесса при рассеянном склерозе и замедлять его прогрессирование. В связи с указанным обстоятельством меняются и существенно расширяются представления о механизмах развития этого тяжелого заболевания, появляются все новые и новые теории патогенеза, каждая из которых, безусловно, заслуживает отдельного внимания. На некоторых из указанных теорий нам представляется целесообразным остановиться более подробно.

Цель обзора – изучить современные литературные данные о механизмах развития рассеянного склероза с точки зрения взаимосвязи между наиболее известными патогенетическими теориями данного заболевания.

Материал и методы исследования. Нами проанализированы данные национальной электронной библиотеки eLibrary (https://elibrary.ru/), библиографической базы данных MedLine (http://www.medline.ru/), библиореферативной базы Scopus (https://www.scopus.com/), базы Springerlink (https://link.springer.com/), научной электронной библиотеки «Киберленинка» (https://cyberleninka.ru/). В обзор включены публикации с 1952 года по настоящее время, типы публикаций: клинический случай, систематический обзор, собственные исследования. Ключевые слова поиска: рассеянный склероз, патогенез, демиелинизация, multiple sclerosis, pathogenesis, autoimmune process.

Результаты исследования и их обсуждение. Так, безусловно, ведущими в патогенезе рассеянного склероза являются аутоиммунные процессы, аналогичные тем, которые возникают при различных системных заболеваниях. Однако, в отличие от системных заболеваний, рассеянный склероз имеет свои особенности, поскольку сочетает в себе признаки как системной, так и тканевой специфичности. Основные мишени, на которые направлен патологический процесс при рассеянном склерозе, – это миелин центральной нервной системы и миелинсинтезирующие клетки (олигодендроциты) [1; 2]. Миелин представляет собой белково-липидную оболочку, многократно обернутую вокруг аксона нейрона. В центральной нервной системе миелин синтезируется клетками нейроглии – олигодендроцитами, а в периферической нервной системе – шванновскими клетками. Одной из основных функций миелиновой оболочки является проведение нервного импульса. В условиях демиелинизации (повреждения миелиновой оболочки) эта функция нарушается, что приводит к развитию неврологической симптоматики [3-5].

Наличие очагов демиелинизации или бляшек в центральной нервной системе – определяющая черта рассеянного склероза, при этом у одного больного можно выявить сразу несколько типов очагов: острые (активные очаги демиелинизации с признаками воспаления), хронические (неактивные очаги, часто характеризующиеся дегенерацией аксонов и уменьшением содержания миелинобразующих клеток) и хронические очаги с признаками активации патологического процесса по периферии бляшки. Локализация очагов зависит от того, против каких компонентов миелина (основной белок миелина (ОБМ), миелинолигодендроцитарный гликопротеин (МОГ), миелинассоциированный гликопротеин (МАГ) и др.) будет направлен аутоиммунный процесс. Так, основными мишенями для демиелинизирующей атаки со стороны аутоантител к основному белку миелина являются зоны с самыми плотными миелиновыми оболочками – участки спинного мозга и ствола головного мозга, тогда как аутоантитела против пептидных фрагментов МОГ «работают» преимущественно в перивентрикулярных очагах и белом веществе мозжечка, где расположены проводники с тонкой миелиновой оболочкой [6-8]. Таким образом, очаги рассеянного склероза располагаются преимущественно в белом веществе головного и спинного мозга, а именно в перивентрикулярном пространстве больших полушарий, стволе мозга, спинном мозге и мозжечке, возможно образование бляшек в хиазме и в зрительных нервах. Эти зоны относят традиционно к характерным для патологического процесса в рамках рассеянного склероза, и обнаружение клинических и МРТ-очагов в данных областях положено в основу клинико-инструментальных диагностических критериев рассеянного склероза, которые используются в настоящее время для диагностики заболевания на основании подтверждения диссеминации процесса во времени и пространстве.

Важным условием возникновения иммунопатологического процесса при рассеянном склерозе является активация анергичных (неактивных) Т-лимфоцитов на периферии, т.е. вне ЦНС. Эта активация может достигаться несколькими способами и связана с нахождением на поверхности Т-лимфоцитов определенных видов рецепторов, специфичных по отношению к определенным антигенам. При этом на поверхности каждого Т-лимфоцита может располагаться как один, так и большее количество специфичных рецепторов. В то же время часть этих рецепторов может быть специфична к собственным тканям – в норме такие Т-лимфоциты быстро уничтожаются иммунной системой посредством апоптоза, однако при определенных условиях Т-лимфоциты, несущие рецепторы к собственным белкам, приобретают способность длительно персистировать, становясь инициаторами аутоиммунных процессов.

При активации рецепторов Т-лимфоцит переходит в активное состояние и становится способным продуцировать провоспалительные цитокины. На следующем этапе патологического процесса активированные Т-лимфоциты проникают в центральную нервную систему посредством увеличения экспрессии молекул адгезии, присоединения к эндотелиальным клеткам, выработки ферментов – металлопротеиназ, разрушающих сосудистую стенку, и переходя через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), который в норме не проницаем для иммунокомпетентных клеток [9]. Проникнув в ЦНС, активированные Т-клетки взаимодействуют в ней с антигенпредставляющими клетками: макрофагами, астроцитами и микроглией. Активированные макрофаги «снимают» миелин с аксонов путем фагоцитоза и «представляют» его антигены (аутоантигены) на своей поверхности. Дополнительная активация макрофагов достигается выработкой Т-лимфоцитами провоспалительного цитокина – γ-интерферона. Под действием вышеописанных реакций в очаг воспаления привлекаются В-лимфоциты, которые начинают вырабатывать антитела против антигенов ЦНС (ОБМ). Длительное время роль В-лимфоцитов в иммунопатогенезе рассеянного склероза оставалась неустановленной, существовали представления об их как положительном, так и отрицательном влиянии на течение заболевания, однако в последнее время однозначно доказано, что В-лимфоциты выполняют ключевую функцию, являясь фактором, определяющим прогредиентность патологического процесса при рассеянном склерозе [10-12].

Необходимо отметить, что помимо Т1-лимфоцитов, вырабатывающих провоспалительные цитокины (интерлейкины - 1 и 2, фактор некроза опухолей-альфа, γ-интерферон) и являющихся инициаторами повреждения миелина, выделяют также Т2-лимфоциты, продуцирующие противовоспалительные цитокины (их около 20, в том числе – интерлейкины - 4, 5, 10, интерферон-бета). Противовоспалительные цитокины – это ростовые, трофические факторы, которые снижают продукцию провоспалительных цитокинов, стимулируют регенерацию, восстанавливают пониженную активность супрессорных клеток, подавляют активацию Т-клеток [13]. Именно Т2-лимфоцитам и противовоспалительным цитокинам принадлежит ключевая роль в достижении ремиссии при рассеянном склерозе. Взаимодействие этих векторов и определяет ремиссии и обострения этого заболевания.

Безусловно, для реализации всех этих механизмов, т.е. активного проникновения иммунокомпетентных клеток через ГЭБ, необходимо нарушение его проницаемости, которое наблюдается не только в активной фазе процесса. Сохраняющаяся в стадии ремиссии повышенная проницаемость ГЭБ создает условия для проникновения цитокинов в мозг при любой антигенной стимуляции клеточного иммунитета, поддержания патологической активности астроцитов, микроглии мозга [14; 15].

Дополнительным фактором, объясняющим патологическую проницаемость ГЭБ для иммунокомпетентных клеток, является процесс дестабилизации клеточных мембран. При этом ведущую роль в этих механизмах играет такая универсальная реакция организменного уровня, как окислительный стресс, развивающийся в результате образования активных форм кислорода в астроцитах, микроглии и макрофагах под влиянием провоспалительных цитокинов. В проведенной нами серии биохимических исследований удалось установить, что выраженность мембранопатологических изменений во многом определяет тяжесть и прогноз заболевания, а состояние процессов репарации структурно-функциональных свойств клеточных мембран детерминирует степень восстановления жизненных функций [16; 17]. Одним из важнейших механизмов, регулирующих активность переокисления липидов и косвенно функциональную значимость эндогенных фосфолипаз, является состояние системы антиоксидантной защиты в организме больного, а именно дефицит или несостоятельность различных звеньев системы антиоксидантной защиты, что создает перспективу для формирования цепных реакций дестабилизации клеточных мембран [18; 19]. Было установлено, что состояние системы антиоксидантной защиты не только обуславливает тяжесть заболевания, но даже предопределяет его форму [20]. Таким образом, изучение процессов перекисного окисления липидов и состояния системы антиоксидантной защиты является хоть и не новым, но достаточно интересным направлением изучения патогенеза рассеянного склероза, а сами по себе биохимические параметры могут быть использованы в качестве предикторов, определяющих вероятность развития обострения заболевания, а также способных прогнозировать его исходы. В то же время изучение динамики данных параметров на фоне применения препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза, также позволило подтвердить их значимость в развитии и прогрессировании заболевания и его ответе на проводимую патогенетическую терапию.

Еще одним новым и достаточно перспективным направлением является изучение роли витамина D в патогенезе рассеянного склероза. Проведенные научные исследования выявили механизм, при помощи которого витамин D осуществляет свое влияние на иммунную систему [21]. Большинство иммунокомпетентных клеток экспрессируют рецепторы к витамину D. Они же могут регулировать метаболизм витамина D, экспрессируя 1а-гидроксилазу (лимитирующий фермент в синтезе витамина D), а также способны синтезировать витамин D на паракринном уровне [22; 23]. 1,25(OH)2D, в свою очередь, индуцирует пролиферацию моноцитов, усиливает экспрессию интерлейкина-1 (ИЛ-1) и бактерицидных пептидов [24]. Более того, витамин D способен воздействовать на Т-лимфоциты, ингибируя продукцию провоспалительных Th-1 цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИФН – гамма, ФНО-а, и ФНО-b) и стимулирует выработку регуляторных противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10) [25; 26]. В результате толерантные иммунные механизмы начинают преобладать над аутоиммунными процессами.

Следующая за периодом обострения ремиелинизация при рассеянном склерозе может оставаться незавершенной ввиду невозможности дифференцировки клеток-предшественниц олигодендроцитов (на последних обнаружена витамин D-зависимая транскрипция рецепторов витамина D (VDR) и NGF мрнк) [27]. Это происходит в результате влияния воспалительного микроокружения клеток на их созревание. В исследованиях блокада рецепторов витамина D приводила к затормаживанию ремиелинизации клеток-предшественниц олигодендроцитов, а активация витамином D – к ускорению дифференцировки клеток-предшественников олигодендроцитов и, следовательно, ремиелинизации [28]. Все эти эффекты и привлекли внимание исследователей к изучению влияния витамина D на развитие и течение рассеянного склероза.

Самой ранней находкой, совершенной еще в середине прошлого века и подтвержденной последними исследованиями, явилась зависимость распространенности рассеянного склероза от географической широты: частота заболеваемости оказалась тем выше, чем севернее широта [29; 30]. Установлено, что риск имеет прямую зависимость от объема инсоляции и уменьшается у индивидуумов, мигрировавших из отдаленных широт ближе к экватору [31]. Данная зависимость исследовалась и при изучении детей, рожденных в осенний и весенний сезон. У последних встречаемость рассеянного склероза была выше, ввиду низкой инсоляции матерей в период беременности [32].

Зависимость распространенности рассеянного склероза от дополнительного приема витамина D была исследована в крупном проспективном исследовании, включавшем 187 тыс. женщин. В группе, где исследуемые принимали витамин D в количестве около 700 ЕД/сут., встречаемость заболевания была на 33% ниже, нежели в группах, принимавших витамин в более низких дозах. Более того, риск у женщин, принимавших витамин D в дозе не менее 400 ЕД/сут., был на 41% ниже, чем у тех, кто его не принимал вовсе [33]. Более позднее исследование подтвердило данную тенденцию. В нем было установлено, что средний сывороточный уровень витамина D около 30 нг/мл обеспечивает пониженный риск возникновения рассеянного склероза [34].

Группа исследователей изучила ассоциацию между приемом витамина D беременными, их средним сывороточным уровнем витамина D и риском возникновения рассеянного склероза у их дочерей. Встречаемость рассеянного склероза была ниже у субъектов, чьи матери принимали витамин D в течение беременности [35]. При исследовании влияния инсоляции и приема витамина D у детей на риск рассеянного склероза также был сделан вывод об их обратной связи [36; 37].

Также были изучены гендерные особенности иммунологических взаимодействий, которые могли бы оказать влияние на связь витамина D и рассеянного склероза. Появляются данные, свидетельствующие о роли эстрогена в связи фактора женского пола и частоты рассеянного склероза. Исследование in vitro пролиферации Т-клеток специфичных к основному белку миелина (ОБМ) показало половые различия в метаболизме витамина D, доказанные путем воздействия на мужские ОБМ-специфичные Т-клетки эстрогеном [38]. Взаимодействие витамина D и эстрогена выражается в VDR-зависимом усилении синтеза эстрогена и в эстроген-зависимой экспрессии рецепторов витамина D [39].

Была установлена роль витамина D не только в возникновении заболевания, но и в течении рассеянного склероза. Так, в ретроспективном исследовании 110 пациентов с дебютом заболевания в детском возрасте было обнаружено, что повышение сывороточного уровня витамина D на каждые 10 нг/мл ассоциировалось со снижением риска рецидива на 34% [31]. Схожие наблюдения были сделаны и в проспективных исследованиях [37].

В нескольких крупных исследованиях была обнаружена взаимосвязь между низким уровнем витамина D в крови c возникновением новых очагов на МРТ (в том числе контрастирующихся гадолинием). При этом добавление витамина D к терапии уменьшало риск возникновения новых очагов. Однако эффективность была выявлена только на уровне нейровизуализации, тогда как клинически значимых изменений выявлено не было [40]. В то же время в другом рандомизированном исследовании наряду с описанными клиническими эффектами наблюдалась более низкая годовая частота рецидивов [41].

И наконец, в самом крупном на сегодняшний день двойном слепом многоцентровом 48-недельном исследовании наблюдалась незначительная тенденция к более низкой годовой частоте рецидивов в группе, принимавшей витамин D, по сравнению с группой плацебо. В то же время в этих же группах не было обнаружено статистически значимых различий в активности заболевания [42].

В последнее время активно изучается вопрос влияния приема витамина D на когнитивные функции у пациентов с рассеянным склерозом, лечившихся интерфероном-β. В одном из таких исследований пациенты показали лучшие результаты в тесте на зрительно-пространственную память [43].

Выводы. Таким образом, несмотря на большое количество уже имеющихся знаний о патогенезе рассеянного склероза, постоянно появляются все новые и новые сведения об отдельных его аспектах. Все вышесказанное позволяет сделать вывод о том, что данные исследования, безусловно, имеют научную и практическую значимость и поэтому должны продолжаться.