Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,006

ВЛИЯНИЕ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ И АДИПОКИНОВ НА ВЫРАЖЕННОСТЬ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ БРАХИОЦЕФАЛЬНЫХ АРТЕРИЙ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

Александрова Н.В. 1 Александров А.В. 1 Хортиева С.С. 2 Королик О.Д. 2 Александров В.А. 1, 2 Зборовская И.А. 1
1 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной ревматологии имени А.Б. Зборовского»
2 ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Цель исследования: изучить влияние маркеров системного воспаления на выраженность атеросклеротического поражения брахиоцефальных артерий (БЦА) при ревматоидном артрите (РА). Обследованы 57 пациентов с РА (средний возраст 51,7±10,5 года), которым были выполнены ультразвуковое исследование (УЗИ) БЦА и обязательное определение уровня антинуклеарных антител (АНА), провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, TNFα), несфатина-1 и ангиопоэтин-подобных белков 2-го и 4-го типов (АППБ2,4). У 43,8% больных РА определялись признаки атеросклероза БЦА: у 19 (группа АI) – изолированное утолщение комплекса интима-медиа (ТИМ), у 6 (группа АII) – наличие атеросклеротических бляшек и стенозирование артерий. Группу А0 (n=32) составили пациенты без признаков атеросклероза БЦА по данным УЗИ. У больных РА с признаками атеросклеротического поражения БЦА наиболее часто определяли повышенные показатели IL-6 (р=0,039) и снижение уровня несфатина-1 (р=0,04), а также выявляли АНА (р=0,049). Данные дисперсионного анализа показали межгрупповые различия в содержании IL-1 (p=0,0001), АППБ2 (p=0,002), АППБ4 (p=0,0037) и несфатина-1 (p=0,0011), при этом достоверные различия по всем трем группам были отмечены только для IL-6 (р=0,45 и р=0,39 соответственно). Выявлена отрицательная связь ТИМ с уровнем несфатина-1 (p=0,012) и положительная связь с уровнем АППБ2 (р=0,031) и АППБ4 (р=0,048). Адипокины могут оказывать эффект стабилизации атеросклеротических бляшек, что подтверждает потенциальное защитное действие несфатина-1 при сердечно-сосудистых осложнениях у пациентов с РА. Развитие атеросклероза БЦА подвержено влиянию иммунных (АНА) и воспалительных (IL-6, несфатин-1, АППБ2,4) нарушений, которые можно рассматривать в качестве дополнительных проатеросклеротических факторов при РА.
ревматоидный артрит
системное воспаление
атеросклероз сосудов
1. Ambrosino P., Lupoli R., Di Minno A., Tasso M., Peluso R., Di Minno M.N. Subclinical atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis. A meta-analysis of literature studies. Thromb. Haemost. 2015. vol. 113. no. 5. P. 916-930. DOI: 10.1160/TH14-11-0921.
2. Carbone F., Bonaventura A., Liberale L., Paolino S., Torre F., Dallegri F., Montecucco F., Cutolo M. Atherosclerosis in Rheumatoid Arthritis: Promoters and Opponents. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2020. vol. 58. no. 1. P. 1-14. DOI: 10.1007/s12016-018-8714-z.
3. Aleksandrova N., Aleksandrov A., Nikitina N., Aleksandrov V. Correlation of chronic inflammation markers with ultrasound signs of atherosclerotic heart disease and brachiocephalic arteries lesions in rheumatoid arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases. 2022. vol. 81. no. S1. P.1781. DOI: 10.1136/annrheumdis-2022-eular.2264.
4. Sun T., Zhan W., Wei L., Xu Z., Fan L., Zhuo Y., Wang C., Zhang J. Circulating ANGPTL3 and ANGPTL4 levels predict coronary artery atherosclerosis severity. Lipids Health Dis. 2021. vol. 20. no. 1. P. 154. DOI: 10.1186/s12944-021-01580-z.
5. Robinson C., Tsang L., Solomon A., Woodiwiss A.J., Gunter S., Mer M., Hsu H.C., Gomes M., Norton G.R., Millen A.M.E., Dessein P.H. Nesfatin-1 and visfatin expression is associated with reduced atherosclerotic disease risk in patients with rheumatoid arthritis. Peptides. 2018. vol. 102. P. 31-37. DOI: 10.1016/j.peptides.2018.02.002.
6. Александрова Н.В., Никитина Н.В., Александров В.А. Частота встечаемости ультразвуковых признаков поражения сердца при ревматоидном артрите и системной красной волчанке // Ультразвуковая диагностика. Лучевая диагностика и терапия. 2022. № 1S (13). C. 178-179. DOI: 10.22328/2079-5343-2022-13-S-178-196.
7. Анкудинов А.С., Калягин А.Н. Анализ связи системного воспаления и диастолической дисфункции у пациентов с хронической сердечной недостаточностью на фоне ревматоидного артрита // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2020. Т. 19. № 3. С. 181-185. DOI: 10.15829/1728-8800-2020-2382.
8. Thorin-Trescases N., Labbe P., Mury P., Lambert M., Thorin E. Angptl2 is a Marker of Cellular Senescence: The Physiological and Pathophysiological Impact of Angptl2-Related Senescence. Int. J. Mol. Sci. 2021. vol. 22. no. 22. P. 12232. DOI: 10.3390/ijms222212232.
9. Квливидзе Т.З., Заводовский Б.В., Ахвердян Ю.Р., Полякова Ю.В., Сивордова Л.Е., Яковлев А.Т., Зборовская И.А. Сывороточный несфатин-1 как маркер системного воспаления при ревматоидном артрите // Клиническая лабораторная диагностика. 2019. № 1. С. 53-56. DOI: 10.18821/0869-2084-2019-64-1-53-56.
10. de Armas-Rillo L., Quevedo-Abeledo J.C., Hernandez-Hernandez V., de Vera-Gonzalez A., Gonzalez-Delgado A., Garcia-Dopico J.A., Gonzalez-Gay M.A., Ferraz-Amaro I. The angiopoietin-like protein 4, apolipoprotein C3, and lipoprotein lipase axis is disrupted in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Res. Ther. 2022. vol. 24. no. 1. P. 99. DOI: 10.1186/s13075-022-02784-z.

При ревматоидном артрите (РА) ранняя диагностика является ключевым фактором успешного терапевтического воздействия, особенно у пациентов с хорошо охарактеризованными факторами риска, такими как атеросклероз и эндотелиальная дисфункция [1]. Высокая воспалительная нагрузка за счет как системного, так и артериального воспаления способна провоцировать ускоренный атеросклероз у пациентов с РА, подчеркивая тот факт, что данное состояние вызывается, в первую очередь, именно хроническим воспалением, а не традиционными сердечно-сосудистыми факторами риска. Основные механизмы, позволяющие объяснить связь системного воспаления с повышенным сердечно-сосудистым риском (ССР) при РА, до конца не изучены, как в целом и роль цитокинов и адипокинов в данном процессе.

Считается, что повышенный ССР при РА определяется несколькими факторами, с обязательным включением генетического фона, метаболического статуса и системного воспаления, причем все чаще проявляется глубокая взаимосвязь между этими факторами. Цитокины, продуцируемые иммунокомпетентными клетками, оказывают существенное и порой разнонаправленное воздействие на течение РА, способствуя проявлению различных клинических и иммунологических эффектов. Важнейшими медиаторами воспаления при РА являются интерлейкин-1 (IL-1), интерлейкин-6 (IL-6) и фактор некроза опухоли-альфа (tumor necrosis factor-alpha, TNF-α), уровни которых существенно повышаются у больных РА в процессе прогрессирования атеросклероза. Различные генетические варианты медиаторов воспаления были предложены в качестве общего фактора риска РА и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), и среди них значатся TNF-α и семейство интерлейкинов-1 [2].

Экспрессия ангиопоэтин-подобных белков (АППБ) также может существенно повышаться при ряде хронических воспалительных заболеваний. Так, АППБ 2-го типа (АППБ2) экспрессируется в различных клетках и тканях (включая сердце) и способен индуцировать экспрессию генов, связанных с воспалением. Повышенные уровни АППБ2 были отмечены в группе больных РА с поражением клапанного аппарата сердца [3]. При развитии атеросклероза АППБ2 может либо ускорять процесс, способствуя воспалению и атеросклеротической кальцификации, либо обеспечивать защиту от атеросклероза, противодействуя активации тромбоцитов и апоптозу эндотелиальных клеток. АППБ 4-го типа представляет собой белок, который способен замедлять прогрессирование атеросклеротических бляшек, уменьшая воспалительную реакцию на насыщенные жиры, независимо от уровня липидов в плазме. Роль АППБ4 в развитии ишемической болезни сердца дает противоречивые результаты, а в развитии атеросклероза до конца не ясна. T. Sun и соавт. провели исследование АППБ 3-го и 4-го типов в когорте пациентов со стенокардией для установления связи данных белков с тяжестью коронарного атеросклероза. Это исследование показало, что повышенный уровень АППБ3 и сниженный уровень АППБ4 в плазме положительно связаны с прогрессированием атеросклероза, а оба этих белка могут действовать как независимые предикторы коронарного атеросклероза [4]. Несфатин-1 представляет собой пептид, участвующий, в основном, в энергетическом гомеостазе, но также он может как выступать в качестве провоспалительного адипокина при РА, так и демонстрировать противовоспалительные свойства при атеросклерозе, снижая риск ССЗ [5].

Раннее выявление и адекватное лечение определенных типов поражения сердца и сосудов имеют важное значение при воспалительных ревматических заболеваниях [6, 7], а оценка эндотелиальной дисфункции, толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) сонных артерий и атеросклеротических бляшек при своевременном проведении эхокардиографических исследований должна обеспечивать выявление атеросклеротического процесса на доклинической стадии развития РА.

Цель исследования: изучить влияние маркеров системного воспаления на выраженность атеросклеротического поражения брахиоцефальных артерий (БЦА) при РА.

Материал и методы исследования

Были обследованы 57 пациентов (50 женщин; средний возраст 51,7±10,5 года; средняя продолжительность заболевания 9,2±6,8 года), соответствующих критериям классификации РА (ACR/EULAR, 2010 г.). Активность заболевания по DAS28: низкая – 3,5%, средняя – 86%, высокая – 10,5%. Медиана (межквартильный диапазон) CDAI составила 12 (7–21) баллов. В обследованной группе пациентов 56,1% страдали гипертонией. Все пациенты получали синтетические базисные противовоспалительные препараты.

Всем пациентам с РА были выполнены ультразвуковое исследование (УЗИ) БЦА и измерение лабораторных показателей: ревматоидного фактора, С-реактивного белка (СРБ), циркулирующих иммунных комплексов, а также антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), антинуклеарных антител (АНА), провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, TNFα), несфатина-1 и АППБ 2-го и 4-го типов с помощью количественного иммуноферментного анализа: АЦЦП и АНА – диагностические наборы «Anti-CCP hs» и «ANA-Detect», Orgentec Diagnostika, Germany; уровни цитокинов (IL-1β, IL-2, IL-6 и TNFα) в сыворотке крови – тест-системы АО «Вектор-бест», Россия; уровни сывороточных адипокинов – тест-системы «Nesfatin Enzyme Immunoassay (EIA) Kit» (RaiBiotech, USA), «ELISA Kit for Angiopoietin Like Protein 2» (Cloud-Clone Corp., China) и «RayBio Human ANGPTL4 ELISA Kit» (RayBiotech, USA).

Ультразвуковые измерения БЦА проводили в B-режиме (Accuvix V10, Samsung Medison, Южная Корея) при использовании линейного датчика с частотой 7,5 МГц с определением толщины комплекса интима-медиа артерий (ТИМ). УЗИ включало оценку выраженности атеросклеротических изменений БЦА по следующим градациям: А0 – отсутствие атеросклероза, AI – изолированное утолщение комплекса интима-медиа, AII – наличие атеросклеротических бляшек и стенозирование артерий БЦА.

Статистический анализ проводился с использованием программы «Statistica 10.0» (StatSoft Inc., USA). Для переменных с нормальным распределением данные представлены в виде средних значений ± стандартное отклонение (M±SD), с асимметричным распределением – медиана и процентили (Ме [P25, P75]). Для определения межгрупповых различий ввиду наличия выборок с малым объемом и распределением, далеким от нормального, применяли дисперсионный анализ Крускала–Уоллиса (Kruskal–Wallis ANOVA H-test). Категориальные переменные были выражены в процентах (%) и сравнивались с использованием критерия хи-квадрат (χ2). Для количественной оценки корреляционных связей использовали коэффициент корреляции Спирмена (rs). Статистическая значимость была установлена на уровне p<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

У 25 (43,8%) пациентов с РА определялись признаки атеросклероза БЦА: у 19 – AI, у 6 – AII. В группе больных РА с признаками атеросклеротического поражения БЦА наиболее часто определяли повышенные показатели IL-6 (χ2=4,28, р=0,039) и снижение уровня несфатина-1 (χ2=4,3, р=0,04), а также выявляли АНА (χ2=3,91, р=0,049), которые способны запускать воспалительные процессы (включая активацию нейтрофилов) и способствовать кальцификации коронарных артерий, участвуя в образовании иммунных комплексов. Межгрупповые (по выраженности атеросклеротических изменений БЦА) различия в содержании изучаемых показателей были зафиксированы для несфатина-1, АППБ2, АППБ4 и IL-6 (таблица).

Показатели маркеров воспаления у больных РА с различным уровнем выраженности атеросклеротических изменений БЦА (n=57)

Показатели

Больные РА с различным уровнем выраженности атеросклеротических изменений БЦА

Группа I (А0) (n=32)

Группа II (AI) (n=19)

Группа III (AII) (n=6)

Несфатин-1, нг/мл

27,4 [19,3;37,6] I-II, I-III

41,7 [29,6;51,4]

61,3 [42,6;64,8]

АППБ2, нг/мл

5,21 [3,72;7,97] I-III

7,08 [6,33;8,35]

11,8 [9,98;12,3]

АППБ4, нг/мл

2,01 [0,65; 5,01] I-III

2,91 [0,66; 22,2]

23,2 [11,2; 29,6]

IL-6, пг/мл

4,89 [3,07;7,97] I-II,I-III

9,12 [5,18;15,1] II-III

27,6 [19,1;38,5]

IL-1β, пг/мл

1,98 ± 0,82

2,53 ± 1,02

8,75 ± 5,04

TNFα, пг/мл

1,07 ± 0,41

0,99 ± 0,54

1,27 ± 0,47

Примечание: n – количество больных РА; Me[LQ;UQ] – медиана [нижний квартиль; верхний квартиль]; верхним регистром обозначены межгрупповые различия при р<0,05.

Среди провоспалительных цитокинов только IL-6 продемонстрировал достоверные различия во всех группах больных РА с различным уровнем выраженности атеросклеротических изменений (H-test (2, N=57) =19,73, p=0,0001). Средний межквартильный диапазон для IL-6 составил 6,65 [3,66; 12,7] пг/мл. Статистически значимые различия отмечены между уровнями IL-6 у пациентов А0 и АI групп (р=0,45), А0 и АII групп (<0,001), а также между АI и АII групп (р=0,39). Текущая парадигма патофизиологических процессов при ССЗ указывает на центральный иммунный путь, связывающий TNF-α, IL-6 и IL-1 в качестве восходящего сигнального пути, однако роль IL-6, в отличие от TNF-α и IL-1β, в риске ССЗ, связанного с РА, остается наименее изученной, вероятно, из-за сложного пути передачи сигнала IL-6 [2].

Дисрегуляция адипокинов, являющихся незаменимым связующим звеном между обменом веществ и оптимальной функцией иммунной системы, может играть патогенную роль в прогрессировании аутоиммунных заболеваний, проявляя при этом либо провоспалительные, либо противовоспалительные свойства. Показатели активности РА в нашем исследовании не были связаны с представленными адипокинами (р>0,05), но была обнаружена достоверная положительная связь АППБ4 с СРБ (р=0,018).

Повышенные уровни сывороточного АППБ2 (>6,0 нг/мл – средний уровень у здоровых людей) были обнаружены у 34 (59,6%) пациентов. Средний межквартильный диапазон для АППБ2 составил 6,56 [4,38; 8,66] нг/мл. Данные дисперсионного анализа показали различия в содержании АППБ2 (H-test (2, N=57) =12,74, p=0,002), при этом различия между уровнями АППБ2 были статистически значимыми только для пациентов А0 и АII групп (р<0,001). Представляющие интерес данные были получены при проведении корреляционного анализа: из всех представленных показателей только АППБ2 продемонстрировал сильную положительную связь с возрастом пациентов (rs=0,72, n=57, p<0,001). Следует отметить, что если в группе А0 данная связь была наиболее выраженной (rs=0,85, n=32, p<0,001), то и у пациентов с изолированным утолщением ТИМ (группа AI) наблюдались пограничные показатели коэффициента корреляции (сильная/средняя сила связи) (rs=0,68, n=19, p=0,001), а вот у больных РА из группы AII (наличие атеросклеротических бляшек и стенозирование артерий БЦА) статистически значимая связь между анализируемыми признаками отсутствовала (rs=0,37, n=6, p=0,47), что также может быть связано с малым количеством пациентов в данной выборке.

Благодаря своим провоспалительным и прооксидантным свойствам АППБ2 участвует в патогенезе множества хронических заболеваний. Также обсуждается роль АППБ2 в качестве клинического маркера старения (в том числе воспаления и старения артерий), но прямых доказательств его вклада в возрастные заболевания не представлено, так как увеличение сывороточного АППБ2 с возрастом может, скорее всего, отражать адаптивную реакцию организма на стресс, чтобы справиться с прогрессированием хронического заболевания [8].

Средний межквартильный диапазон для другого ангиопоэтин-подобного белка (АППБ4) в общей группе больных РА составил 2,91 [0,87; 11,6] нг/мл. Достоверные различия между сравниваемыми группами были отмечены и в данном случае (H-test (2, N=57) =11,21, p=0,0037), причем статистически значимые различия в уровне сывороточного АППБ4 наблюдались, как и в случае с АППБ2, только между группами А0 и АII (p=0,003). Конкретный механизм действия АППБ4 в возникновении и развитии атеросклероза еще не определен, хотя предыдущие исследования показали, что АППБ4 может быть связан с различными факторами проатеросклероза (воспалением, целостностью эндотелия сосудов, окислительным стрессом, неоваскуляризацией и др.) [4].

Повышенные уровни несфатина-1 (>38 нг/мл) при известном среднем уровне данного показателя у здоровых людей (норма от 25,27 до 37,95 нг/мл), определенном ранее [9], были обнаружены у 25 (43,9%) пациентов. Средний межквартильный диапазон для несфатина-1 у больных РА составил 34,4 [22,7; 44,9] нг/мл. Данные дисперсионного анализа показали достоверные различия в содержании несфатина-1 у пациентов с различной выраженностью атеросклеротического поражения БЦА (H-test (2, N=57) =13,6, p=0,0011). Различия между уровнями несфатина-1 были статистически значимыми как для пациентов А0 и AII групп (р=0,008), так и для пациентов А0 и AI групп (р=0,016). Среди пациентов с признаками атеросклеротического поражения БЦА (группы AI и AII) достоверных различий в содержании несфатина-1 не отмечено (р>0,1).

Была выявлена отрицательная связь ТИМ с уровнем несфатина-1 (p=0,012) и положительная связь с уровнем АППБ2 (р=0,031) и АППБ4 (р=0,048), подтверждающая влияние адипоцитокинов на атеросклеротические процессы при РА. В группе больных РА (n=19) с выраженной клинико-лабораторной активностью заболевания (DAS-28 >3,9; СРБ >18 г/л и/или СОЭ >20 мм/час) и повышенными показателями не менее двух воспалительных маркеров превалировали процессы атеросклеротического поражения БЦА (ТИМ ≥1,2 мм; n=11) (χ2=4,07, р=0,044), что тоже может свидетельствовать о роли воспаления артериальной стенки в патогенезе сосудистых осложнений у данной категории больных.

По данным проведенного ранее систематического обзора с метаанализом у пациентов с РА наблюдаются более высокий индекс ТИМ (95%-ный доверительный интервал: 0,07, 0,12; p<0,00001) и повышенная распространенность каротидных бляшек (p<0,00001) [1]. По данным L. de Armas-Rillo и соавт., у пациентов с РА АППБ4 может оказывать большее влияние именно на ТИМ, чем на развитие бляшек, представляющих собой более позднюю стадию атерогенеза [10]. C. Robinson и соавт. показали, что в однофакторном анализе уровни несфатина были обратно пропорциональны ТИМ сонных артерий (p=0,007) [5].

В совокупности результаты предыдущих исследований и наши текущие данные показывают, что противовоспалительные адипокины могут оказывать эффект стабилизации атеросклеротических бляшек у больных РА, подтверждая потенциальное защитное действие несфатина-1 против сердечно-сосудистых осложнений (в первую очередь, ишемической болезни сердца и ее факторов риска) у пациентов с данной патологией [5], но вопрос о том, защищает ли несфатин от цереброваскулярных заболеваний при РА, требует дальнейшего изучения.

Выводы

Развитие атеросклероза БЦА подвержено влиянию иммунных (АНА) и воспалительных (IL-6, несфатин-1, АППБ2,4) нарушений, которые можно рассматривать в качестве дополнительных проатеросклеротических факторов при РА. Эхокардиографию следует проводить в качестве рутинного исследования, особенно при наличии в сыворотке крови потенциальных биомаркеров атеросклеротического поражения сосудов, что может помочь в адекватной стратификации сердечно-сосудистого риска у пациентов с РА.


Библиографическая ссылка

Александрова Н.В., Александров А.В., Хортиева С.С., Королик О.Д., Александров В.А., Зборовская И.А. ВЛИЯНИЕ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ И АДИПОКИНОВ НА ВЫРАЖЕННОСТЬ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ БРАХИОЦЕФАЛЬНЫХ АРТЕРИЙ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ // Современные проблемы науки и образования. – 2022. – № 4. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=31938 (дата обращения: 21.05.2024).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1,674