Сахарный диабет возникает вследствие нарушения секреции инсулина (тип 1) или периферической резистентности к инсулину (тип 2), что в дальнейшем приводит к развитию гипергликемии. Ранние симптомы включают в себя полидипсию, полифагию, полиурию и потерю веса, и связаны они именно с возникновением у пациента гипергликемии. Диагноз устанавливается на основании результатов колебания уровней глюкозы в плазме крови.
Типы сахарного диабета у детей абсолютно похожи с таковыми у взрослых, но психологические проблемы отличаются и могут усложнить лечение данного заболевания. Сахарный диабет 1 типа у детей - достаточно актуальная проблема современной педиатрии и детской эндокринологии. Это одно из самых распространенных хронических заболеваний детского возраста, с частотой случаев 1 на 350 детей до 18 лет; в последнее время заболеваемость увеличивается, особенно среди детей младше 5 лет. Сахарный диабет выявляется врачами у каждого 200-го подростка и относится к диабету именно 1-го типа, т.е. является инсулинозависимым [1; 2].
Важность данной проблемы связана в первую очередь с возможностью развития инвалидизации пациентов молодого возраста в связи с развитием тяжёлых сосудистых осложнений. В последнее время уже через несколько лет после дебюта заболевания детей начинают беспокоить ранние патологические изменения и функциональные нарушения, при этом именно длительный плохой гликемический контроль является одним из самых главных факторов риска развития микроангиопатий, таких как диабетическая нефропатия, ретинопатия и нейропатия. Несмотря на то что нейропатия является наиболее распространенной среди детей, у которых СД длится более 5 лет и гликозилированный гемоглобин (HbA1c)> 10%, она может появиться у детей более раннего возраста, у которых длительность заболевания намного меньше, и диабет хорошо поддается лечению [3-5].
В то же самое время организм детей более пластичный в плане работы функциональных систем и возможности обратимости диабетических осложнений.
В последнее время одна из важных ролей в формировании данных осложнений отводится изменениям сосудистой стенки, нарушениям тромбоцитарной функции, повышению продукции свободных радикалов. Но, к сожалению, до сих пор нет чётких представлений о механизме развития диабетических ангиопатий, что определяет необходимость комплексного изучения состояния системы гемостаза и сосудистой стенки, а также их роли в развитии и прогрессировании сосудистых осложнений у детей, страдающих сахарным диабетом, с целью разработки методов профилактики и тактики дальнейшего лечения пациентов.
За последние 30 лет было разработано большое количество различных подходов к оценке эндотелиальной функции, которые имеют широкое применение в различных научных исследованиях. Однако методы выявления ЭД не используются в ежедневной медицинской практике, не внесены в клинические рекомендации для использования профилактики сосудистых осложнений различных заболеваний, в том числе и СД.
Цель данного обзора: изучить материалы, посвященные осложнениям СД 1 типа у детей, и провести анализ маркеров повреждения сосудистой стенки, участвующих в развитии ангиопатий.
Материалы и методы исследования. Нами был проведен поиск литературных источников в базах индексации научных статей и открытых репозиториях. Основная часть представленных данных взята из баз поиска eLibrary, PubMed, Google Scholar.
Результаты исследования и их обсуждение. В области сосудистых исследований основополагающее влияние сыграло открытие активной роли эндотелия. Термин «эндотелиальная дисфункция» определяется как патологическое состояние, характеризуемое нарушением баланса между веществами с сосудорасширяющими, антимитогенными и антитромбогенными свойствами (эндотелийзависимые релаксирующие факторы) и веществами с сосудосуживающими, протромботическими и пролиферативными характеристиками (эндотелийзависимые суживающие факторы) [6; 7]. На практике ЭД ассоциируется с различного рода нарушениями капиллярного кровотока, которые нарушают нормальный клеточный обмен веществ.
В 1980 г. впервые прозвучали данные о самостоятельной роли эндотелия в регуляции сосудистого тонуса, это было отображено в статье Furchgott и Zawadzki, опубликованной в журнале «Nature». Авторы данной статьи обнаружили способность изолированной артерии к самостоятельному изменению своего мышечного тонуса в ответ на действие ацетилхолина без участия нейрогуморальных механизмов. Они охарактеризовали эндотелиальные клетки как «сердечно-сосудистый эндокринный орган, осуществляющий связь в критических ситуациях между кровью и тканями».
Эндотелий выполняет множество функций с помощью различных механизмов:
1) атромбогенность сосудистой стенки (NO, t-PA, тромбомодулин и другие факторы);
2) тромбогенность сосудистой стенки (фактор Виллебранда, РАl-1, Pal-2 и другие факторы);
3) регуляция тонуса сосудов (эндотелин, NO, PGL-2 и другие факторы);
4) регуляция роста сосудов (VEGF, FGfb и другие факторы);
5) регуляция адгезии лейкоцитов (Р-селектин, Е-селектин, ICAM-1, VCAM-1 и другие молекулы адгезии) [8; 9].
При СД 1 типа у детей главными факторами, способствующими развитию поздних осложнений, являются длительность заболевания, период полового созревания и наличие хронической гипергликемии вследствие декомпенсации заболевания. Кроме этого, существуют и другие факторы риска повреждения эндотелия, такие как гиперхолестеринемия, гипергомоцистеинемия и повышенный уровень цитокинов [10]. Именно они в совокупности, при длительном влиянии на сосудистую и нервную системы, способствуют изменениям в различных органах-мишенях, приводя в дальнейшем к развитию поздних осложнений сахарного диабета.
К таким осложнениям относятся микроангиопатии (диабетическая ретинопатия и диабетическая нефропатия), макроангиопатии (ишемическая болезнь сердца, ишемическая болезнь мозга, атеросклероз сосудов нижних конечностей), нейропатии (периферическая и автономная формы).
Отмечено неблагоприятное влияние нестабильности гликемии и хронической гипергликемии на функциональное состояние эндотелия сосудов с развитием эндотелиальной дисфункции (ЭД) [11]. Усиление десквамативных процессов вэндотелии у детей с СД1 отмечается уже при манифестации заболевания, придлительности его более года происходит истощение эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД), более трех лет– появляются признаки деэндотелизации стенки сосудов, чтостановится причиной нарушения гемодинамики и является одним из патогенетических механизмов формирования диабетических микроангиопатий различной локализации.
Доказано, что у пациентов, страдающих сахарным диабетом, отмечается увеличение концентрации вазоконстрикторов, а именно ЭТ-1 (чем дольше длится заболевание, тем уровень ЭТ выше), и снижение синтеза вазодилататоров, таких как простациклин и оксид азота. Кроме этого, выделяют усиление активности молекул адгезии тромбоцитов/эндотелиальных клеток, тромбогенных биомаркеров эндотелия - тканевого фактора, ингибитора активатора плазминогена-1, а также экспрессии молекул адгезии семейства иммуноглобулинов и селектинов [12; 13].
Установлено также, что именно гипергликемия в большей степени способствует альтерации гликокаликса эндотелиальных клеток, вследствие чего происходит изменение барьерной функции стенки сосуда и повышение ее адгезивных свойств. При наличии гипергликемии в организме происходит уменьшение скорости диффузии NO к гладкомышечным клеткам, тормозится доступность предшественника NO- L-аргинина, усиливается разрушение NO свободными радикалами, под воздействием чего ускоряется инактивация различных вазодилататоров.
В настоящий момент выдвинута теория, что в условиях гипергликемии основополагающая роль в развитии диабетических микро- и макроангиопатий отводится окислительному стрессу в результате нарушения баланса между выработкой и утилизацией активных форм кислорода. Вследствие этого дисбаланса происходит их накопление, из-за чего активные формы кислорода начинают действовать повреждающе, вызывая окислительную модификацию белков, липидов и нуклеиновых кислот, что может привести к нарушению различных функций, а в дальнейшем и к гибели клеток[14]. Активация перекисного окисления липидов, образование модифицированных липопротеинов, увеличение их количества в пенистых клетках являются маркерами ЭД при сахарном диабете.
В физиологических условиях эндотелиальная NOS представляет собой димер, вырабатывающий NO. Димеризация NOS происходит под воздействием кофактора тетрагидробиоптерина, а при сахарном диабете происходит уменьшение количества данного фактора, из-за чего NOS активно продуцирует супероксидные радикалы, которые, в свою очередь, окисляют тетрагидробиоптерин, порочный круг замыкается, и снижение продукции NO становится еще более ощутимым[15; 16]. Уменьшение количества NO вызывает в последующем нарушение вазомоторной активности, тромборезистентности, барьерной и ангиогенной функций эндотелиоцитов.
Во время реакции гликозилирования происходит объединение глюкозы с различными остатками белков аминокислот в соединения, которые, в свою очередь, являются предшественником для образования конечных продуктов гликирования и активных форм кислорода. Установлено, что чем более высокий уровень глюкозы крови, тем конечных продуктов гликирования определяется больше. И их уровень остается высоким даже при условии нормализации уровня глюкозы.
Кроме этого, гликозилированные формы формируются фактически со всеми видами белков: альбумином, гемоглобином, липопротеидами, хрусталиком глаза, коллагеном, вызывая повреждение их структуры. Например, гликозилирование альбумина способствует изменению транспорта жирных кислот, билирубина и лекарственных препаратов, а также развитию диабетической нефропатии из-за накопления в базальной мембране почечных клубочков. Гликозилирование гемоглобина усиливает его связь с кислородом, вызывая гипоксию различных тканей.
Во время гликозилирования липопротеидов происходит нарушение распознавания рецепторов и увеличение времени нахождения их в кровеносном русле, что, в свою очередь, способствует усилению атеросклеротического повреждения сосудистой стенки[17]. Гликозилирование белков хрусталика способствует нарушению реакции светопропускания, вследствие чего формируется диабетическая катаракта. Гликозилирование коллагена вызывает изменение его физико-химических свойств, вызывая уменьшение растворимости и увеличение устойчивости к действию коллагеназы.
Все это способствует формированию эндотелиальной дисфункции вследствие нарушения барьерной функции сосудистой стенки, увеличения экспрессии адгезивных молекул, формирования активных форм кислорода, усиления экспрессии индуцибельной NOS конечными продуктами гликирования, а также уменьшения содержания и доступности NO.
Кроме этого, большую роль в патогенезе ЭД, кроме гипергликемии, играют и другие факторы, такие как дислипидемия, внутриклубочковая гипертензия и цитокины, которые способствуют нарушению целостности эндотелия сосудов и провоцируют выброс различных медиаторов повреждения: ангиотензины, цитокины, С-реактивный белок, эндотелины, фактор некроза опухоли и др., вследствие чего и формируются диабетические осложнения [18].
По результатам работ различных авторов можно сделать вывод о неоднозначности полученных данных о роли ЭТ 1-21 в развитии диабетических микро- и макроангиопатий. Наибольшее количество исследователей пришли к заключению, что все-таки у пациентов с осложнениями уровень ЭТ отмечался выше нормы, в отличие от детей, у которых еще не были сформированы осложнения. Хотя в работе автора В.Н. Панфиловой и соавторов данной закономерности при развитии диабетической ретинопатии и полинейропатиии выявлено не было [19].
Коррекция эндотелиальной дисфункции при СД 1 типа считается достаточно перспективным направлением, нацеленным на поиск эффективных методов профилактики и лечения различных осложнений данного заболевания у детей.
В развитии диабетических микроангиопатий еще одним, и наиболее важным, звеном является снижение содержания гликозамингликанов (ГАГ) в сосудистой системе клубочков и мезангиального матрикса. Именно поэтому в последнее время все чаще врачи прибегают к использованию лекарственных препаратов, относящихся к группе ГАГ. Одним из таких препаратов данной группы, активно используемых, в том числе у детей и подростков, является сулодексид («Вессел Дуэ Ф»).
Сулодексид - антикоагулянт, активным веществом которого является экстракт из слизистой оболочки тонкого кишечника животных, представляющий собой естественную смесь быстродвижущейся гепариноподобной фракции (80%) и дерматансульфата (20%). Сулодексид выполняет всевозможные функции: тормозит активированный фактор Х, увеличивает выработку простациклина, уменьшает содержание фибриногена в плазме, повышает количество плазминогена в крови и снижает количество его ингибитора [20].
Препарат выпускают в виде двух лекарственных форм: в виде капсул по 250 ЛЕ и раствора для в/в и в/м введения 600 ЛЕ/2 мл, а лечение назначается в дополнение к стандартной терапии СД, которая включает в себя инсулинотерапию, диетотерапию, симптоматическую терапию.
По данным исследований Николаевой Н.В. выявлено, что во время применения препарата сулодексид у большей части пациентов определялось улучшение общего состояния, дети и их родители меньше предъявляли жалоб, у некоторых пациентов уменьшилась альбуминурия, проявления ангиопатии на глазном дне, увеличилась скорость проведения импульса по периферическим нервам конечностей
А вот после прохождения полного курса лечения у детей со стажем заболевания до 5 лет отмечалось снижение скорости агрегации тромбоцитов и увеличение времени их агрегации, повышение антиагрегационной, антикоагуляционной и фибринолитической активности стенки сосудов и некоторых показателей коагуляционного звена системы гемостаза: активности антитромбина III и фибринолитической активности крови. Причем изменений данных показателей у детей, страдающих СД 1 типа более 5 лет, достоверно выявлено не было [21].
Кроме вышеизложенного исследования, есть результаты ряда авторов об использовании сулодексида у детей, имеющих осложнение в виде диабетической нефропатии. Отмечено уменьшение уровня микроальбуминурии и протеинурии, а также снижение содержания белка и глюкозы в моче у всех исследуемых детей. У 38% детей протеинурическая стадия перешла в стадию микроальбуминурии, и у такого же количества пациентов микроальбуминурия вовсе исчезла в анализах. Отмечено улучшение значений клиренса эндогенного креатинина, уменьшение коэффициента атерогенности сыворотки крови и уровня триглицеридов, т.е. отмечен атерогенный эффект препарата. Авторы также отмечают, что наиболее эффективно применение препарата отмечено у пациентов с вновь выявленной микроальбуминурией [22].
Влияние сулодексида было исследовано и у больных с СД, имеющих в анамнезе такое осложнение, как диабетическая ретинопатия. У таких пациентов отмечалось улучшение состояния сосудов сетчатки, причем больший эффект достигался при комплексном применении данного препарата слазерной коагуляцией [23].
Кроме этого, Н.А. Гаврилов иО.Е. Тищенко изучали влияние сулодексида на показатели ЭД. Авторы отмечают, что у всех пациентов изначально уровень эндотелиальных факторов, таких как sVCAM, эндотелин, оксид азота, фибринолитическая активность сосудистой стенки,гликопротеин, был изменен, а после проведения курса терапии заметен уже нормальный уровень данных показателей. Но данных о применении сулодексида именно у детей с диабетической ретинопатией не выделено [24].
Заключение. Несомненно, эндотелиальная дисфункция играет основополагающую роль в развитии диабетических микро- и макроангиопатий. Причем в первую очередь продолжительность заболевания, в комплексе с другими факторами, способствует большим изменениям показателей эндотелия, а также возможности развития и прогрессирования осложнений. Эффективные методы профилактики и лечения диабетических ангиопатий у детей - важная задача любого клинициста, для решения которой необходимо четкое понимание звеньев патогенеза для воздействия на них уже на ранних этапах нарушений. В настоящее время одним из таких препаратов с положительным эффектом является сулодексид (Вессел Дуэ Ф). На примере его применения наглядно показано, что данного рода лечение должно быть назначено именно в первые 5 лет течения СД, т.к. более позднее применение данного препарата не вызывает столь выраженных изменений показателей ЭД, а значит и уменьшения проявлений диабетических осложнений.
Несмотря на все большую заинтересованность и огромное количество исследований по данной тематике, многие моменты остаются еще до конца не изученными или же являются противоречивыми у различных авторов, что делает необходимым дальнейшее исследование роли ЭД у детей с СД 1-го типа, а также вызывает необходимость более частого использования препарата сулодексид у детского населения.
Библиографическая ссылка
Булка А.А., Хмелевская И.Г. ПОКАЗАТЕЛИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У ДЕТЕЙ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА И ВЛИЯНИЕ НА НИХ ПРЕПАРАТА СУЛОДЕКСИДА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) // Современные проблемы науки и образования. – 2022. – № 4. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=31847 (дата обращения: 19.04.2024).