Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Налдикоева Т.А. 1 Тотров И.Н. 1

---

1 ФГБОУ ВО СОГМА Минздрава России

Стойкая потеря трудоспособности пациентов с ревматоидным артритом продолжает оставаться актуальной социально-экономической проблемой современной ревматологии. Поэтому научные исследования, направленные на поиск путей решения данной проблемы, не теряют актуальности. В том числе исследования, проводимые с целью изучения дополнительных методов диагностики прогрессирования заболевания. Целью нашего исследования было изучение взаимосвязи между уровнем хрящевого гликопротеина-39, активностью заболевания, показателями воспаления и прогрессирования деструкции суставов у пациентов с ревматоидным артритом. В исследование было включено 64 пациента (мужчины и женщины) с установленным диагнозом ревматоидный артрит в возрасте от 18 до 75 лет и 10 здоровых добровольцев, сопоставимых по полу и возрасту. Всем пациентам проводилось стандартное клинико-лабораторное и инструментальное исследование, а также иммуноферментный анализ для определения хрящевого гликопротеина-39 в сыворотке крови. В группе больных отмечались повышенные уровни хрящевого гликопротеина-39 в сравнении с группой здоровых лиц. При сравнении хрящевого гликопротеина-39 у больных с разными рентгенологическими стадиями ревматоидного артрита регистрировались статистически значимые различия. Была выявлена прямая зависимость между значениями хрящевого гликопротеина-39, C-реактивного белка и скорости оседания эритроцитов у больных ревматоидным артритом и рентгенологической стадией: чем выше стадия, тем выше уровень указанных показателей. Таким образом, можно предположить возможность использования хрящевого гликопротеина-39 в качестве дополнительного критерия для оценки ревматоидного воспаления и прогрессирования заболевания.

Статья в формате PDF

334 KB

ревматоидный артрит

хрящевой гликопротеин-39 человека

белок ykl40 человеческий

биомаркеры

активность

1. Choy E. Understanding the dynamics: pathways involved in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2012. vol. 51 no. 5. P. 3-11. DOI: 10.1093/rheumatology/kes113.

2. Archer R., Hock E., Hamilton J. et al. Assessing prognosis and prediction of treatment response in early rheumatoid arthritis: systematic reviews. Health Technology Assessment. 2018. vol. 22. no. 66. P. 1-294. DOI: 10.3310/hta22660.

3. Лыгина Е.В., Пронькина Е., Якушин С. Структурированная программа обучения больных ревматоидным артритом самостоятельному мониторингу активности заболевания // Научно-практическая ревматология. 2014. Т. 52. № 1. С. 37-43. DOI: 10.14412/1995-4484-2014-37-43.

4. Юрова Е.В., Лыгина Е.В., Багирова Г.Г., Якушин С.С. Методы самооценки активности ревматоидного артрита: за и против // Научно-практическая ревматология. 2018. Т. 56. № 5. С. 655-660. DOI: 10.14412/1995-4484-2018-655-660.

5. Jafari-Nakhjavani M.R., Ghorbanihaghjo A., Bagherzadeh-Nobari B., Malek-Mahdavi A., Rashtchizadeh N. Serum YKL-40 levels and disease characteristics in patients with rheumatoid arthritis. Caspian Journal of Internal Medicine. 2019. vol. 10. no. 1. P. 92-97. DOI: 10.22088/cjim.10.1.92.

6. Новиков А.А., Александрова Е.Н., Герасимов А.Н., Каратеев Д.Е., Попкова Т.В., Лучихина Е.Л., Насонов Е.Л. Применение многопараметрического анализа лабораторных биомаркеров для оценки активности ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология. 2015. Т. 53. № 6. С. 591-595. DOI: 10.14412/1995-4484-2015-591-595.

7. Aletaha D., Neogi T., Silman A.J. et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology. European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2010. vol. 62. no. 9. P. 2569-2581. DOI: 10.1002/art.27584.

8. Rathcke C.N., Johansen J.S., Vestergaard H. YKL-40, a biomarker of inflammation, is elevated in patients with type 2 diabetes and is related to insulin resistance. Inflammation Research. 2009. vol. 55. no. 2. P. 53-59. DOI: 10.1007/s00011-005-0010-8.

9. Jin Y., Song J., Xu F. et al. Association between YKL-40 and asthma: a systematic meta-analysis [published online ahead of print, 2021 Oct 16]. Sleep and Breathing. 2021. vol. 10. DOI: 10.1007/s11325-021-02495-w.

10. Tong X., Wang D., Liu S. et al. The YKL-40 protein is a potential biomarker for COPD: a meta-analysis and systematic review. Int. J. Chron. Obstruct Pulmon Dis. 2018. no. 13. P. 409-418. DOI: 10.2147/COPD.S152655.

11. Del Turco S., De Simone P., Ghinolfi D., Gaggini M., Basta G. Comparison between galectin-3 and YKL-40 levels for the assessment of liver fibrosis in cirrhotic patients. Arab. J. Gastroenterol. 2021. vol. 22. no. 3. P. 187-192. DOI: 10.1016/j.ajg.2021.03.002.

12. Deng Y., Li G., Chang D., Su X. YKL-40 as a novel biomarker in cardio-metabolic disorders and inflammatory diseases. Clinica chimica acta; international journal of clinical chemistry. 2020. no. 511. P. 40–46. DOI: 10.1016/j.cca.2020.09.035.

13. Lee C.G., Elias J.A. Role of breast regression protein-39/YKL-40 in asthma and allergic responses. Allergy Asthma Immunol Res. 2010. vol. 2. no. 1. P. 20-27. DOI: 10.4168/aair.2010.2.1.20.

14. Демидова Н.В. Взаимосвязь иммуногенетических и иммунологических маркеров и их влияние на активность заболевания и рентгенологическое прогрессирование у больных ранним ревматоидным артритом // Научно-практическая ревматология. 2009. Т. 47. № 3. С. 12-17. DOI: 10.14412/1995-4484-2009-1307.

15. Оттева Э.Н. Тщательный контроль - путь к оптимизации лечения больных ревматоидным артритом // Научно-практическая ревматология. 2010. Т. 48. № 2. С. 58-65. DOI: 10.14412/1995-4484-2010-1418.

Ревматоидный артрит (РА) - это аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом, системным поражением внутренних органов, распространенное во всех этнических и возрастных группах и приводящее к ранней инвалидизации трудоспособного населения [1; 2]. В научной литературе встречаются разные точки зрения о методах прогнозирования течения РА и его исходов. Некоторые авторы рекомендуют один фактор или маркер для оценки прогноза и эффективности лечения, другие предлагают модели с наиболее оптимальной комбинацией предикторов. Однако согласно систематическому обзору, в котором анализируются результаты исследований о методах клинического прогнозирования, неопределенность в отношении оптимальной модели для использования в клинической практике сохраняется [2].

Согласно разработанной стратегии «Лечения до достижения цели» и «Treat to target», направленной на эффективное лечение до достижения ремиссии или снижение активности заболевания, рекомендовано в ходе проводимой терапии проводить регулярный мониторинг активности заболевания с целью своевременной корректировки лечения [3; 4]. Несмотря на то что на сегодняшний день в арсенале врача-ревматолога имеется целый спектр биохимических маркеров, наиболее широко используемые из которых скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и С-реактивный белок (СРБ), большая часть из них не обладает высокой специфичностью к ревматоидному артриту [5; 6]. В частности, повышенные концентрации СОЭ и СРБ отмечаются при большинстве инфекционных и воспалительных заболеваний.

Проанализировав исследования последних лет, направленные на поиск решения проблемы потери трудоспособности больных РА и снижения их функционального статуса, мы обозначили основные условия для того, чтобы снизить активность заболевания, замедлить деструкцию суставов и предотвратить осложнения. К этим условиям относятся: ранняя диагностика РА и начало противоревматической терапии, а также регулярный контроль активности воспаления.

Учитывая вышесказанное, следует считать поиск дополнительных биохимических маркеров для улучшения оценки активности и прогрессирования заболевания актуальной темой клинических исследований.

Цель исследования: изучить взаимосвязь между уровнем хрящевого гликопротеина-39, активностью заболевания, показателями воспаления и прогрессирования деструкции суставов у пациентов с РА.

Материалы и методы исследования

В исследование было включено 64 пациента – 41 женщина (64%) и 23 мужчины (36%) с подтвержденным диагнозом РА, соответствующим критериям American College of Rheumatology / European Alliance of Associations for Rheumatology, 2010 г. (ACR/EULAR, 2010 г.) [7]. Пациенты находились на лечении в отделении ревматологии Клинической больницы ФГБОУ ВО «СОГМА» Минздрава России. Контрольную группу составили 10 здоровых добровольцев (6 женщин и 4 мужчины), медиана возраста которых составила 49 [35; 54,2]. С целью оценки динамики ХГП-39 в зависимости от рентгенологической стадии РА основная группа больных была разделена на 3 подгруппы.

Критерии включения: пациенты (мужчины и женщины) в возрасте от 18 лет; установленный по критериям ACR/EULAR диагноз РА.

Критерии исключения: возраст моложе 18 и старше 75 лет; наличие других заболеваний суставов, отличных от РА; острые или хронические инфекционные заболевания в фазе обострения (ВИЧ, гепатит В, гепатит С); декомпенсированная стадия соматических заболеваний (дыхательная, сердечная, почечная, печеночная недостаточность);

Всем пациентам было проведено комплексное обследование, которое включало: оценку активности заболевания с использованием индекса DAS28 (DiseaseActivityScore), определение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) стандартным методом по Вестергрену, нормальным считался уровень ниже 25 мм/ч, концентрации C-реактивного белка (СРБ) (норма ≤ 5,0 мг/л), ревматоидного фактора (РФ) (норма ≤14,0 МЕ/мл), антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) и рентгенография кистей и стоп. Исследование СРБ и РФ проводилось на автоматическом биохимическом анализаторе VitaRay-300 с использованием набора реагентов Vital методом иммунотурбидиметрии. АЦЦП определяли электрохемилюминесцентным методом, нормальным считался уровень ниже 17 Ед/мл. Оценка рентгенологической стадии проводилась по Штенброкеру. Содержание хрящевого гликопротеина-39 (ХГП-39) определяли в сыворотке крови больных РА и здоровых лиц с помощью иммуноферментного анализатора Multiskan FC с использованием готовых наборов реагентов ELISA Kit for Glycoprotein 39, Cartilage (GP39).

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета программ Stаtistica 13.0 (StatSoft, США) и программы MsExcel (MsOffice). Оценка нормальности распределения количественных признаков проводилась с помощью критерия Шапиро-Уилка. Распределение данных было отлично от нормального, поэтому для их анализа использовались непараметрические методы. Количественные данные представлены в виде медианы (Ме) с межквартильным размахом [25-й; 75-й перцентили], при сравнении 2 групп использовался U-критерий Манна – Уитни, а 3 и более групп – критерий Краскела – Уоллиса. Для проведения корреляционного анализа между показателями использовали метод Спирмена. При значениях коэффициента корреляции (rs) менее 0,3 связь оценивалась нами как слабая, при r от 0,31 до 0,7 – умеренная, значения выше 0,7 говорили о сильной связи показателей. Положительные значения коэффициента корреляции показывали, что связь прямая, а отрицательные – обратная. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Протокол исследования получил положительную оценку на заседании этического комитета ФГБОУ ВО «СОГМА» Минздрава (протокол № 7, от 30 ноября 2017 года). Пациенты, ознакомившись с ходом клинического исследования, дали добровольное согласие на участие в нем и обработку персональных данных.

Результаты исследования и их обсуждение

Клинико-лабораторная характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в таблице 1.

Таблица 1

Клинико-лабораторная характеристика больных РА (n=64)

Примечание: DAS28 – индекс активности заболевания при ревматоидном артрите (DiseaseActivityScore), СОЭ – скорость оседания эритроцитов, СРБ – С–реактивный белок, АЦЦП – антитела к циклическому цитруллинированному пептиду, РФ – ревматоидный фактор, ХГП-39 – хрящевой гликопротеин – 39. Количественные данные отражены в таблице в виде медианы (Me) с межквартильным диапазоном [25-й; 75-й перцентили].

Как показано в таблице 1, большинство больных основной группы было женского пола, на момент включения в исследование медиана (Ме) [25-й; 75-й перцентили] возраста больных составила 54 [39,0; 58,2] года, длительности болезни – 7,5 [5,5; 10,5] лет. Доля IgM РФ составила 38,3%, а по АЦЦП – 70%. Большая часть пациентов имела высокую степень активности заболевания и II рентгенологическую стадию.

На рисунке представлено сравнение уровня ХГП-39 между основной группой и контрольной, в результате которого отмечались статистически значимые различия (р < 0,001). Медиана значений гликопротеина у пациентов с РА составила 119,6 [54,2 – 219,2], у здоровых – 27,4 [8,2; 46,7].

Сравнение концентрации ХГП-39 между группой больных РА и здоровых лиц

Для определения взаимосвязи ХГП-39 и показателей активности заболевания и ревматоидного воспаления основной группы больных проведен корреляционный анализ, результаты которого представлены в таблице 2.

Таблица 2

Статистически значимые корреляции между уровнем ХГП-39 и показателями активности заболевания

Примечание: DAS28 – индекс активности заболевания при ревматоидном артрите (DiseaseActivityScore), СОЭ – скорость оседания эритроцитов, СРБ – С–реактивный белок, ХГП-39 – хрящевой гликопротеин – 39. Различия между группами считались статистически значимыми при p<0,05.

Выявлена статистически значимая высокая прямая корреляция между ХГП-39 и СРБ (rs =0,762, p <0,001). Умеренная прямая связь ХГП-39 с уровнем СОЭ (rs = 0,605, p = 0,009) и также высокая прямая связь со степенью активности заболевания (DAS28) (rs = 0,694, p <0,001).

Проведено сравнение значений ХГП-39, активности заболевания и лабораторных показателей воспаления в трех группах пациентов, разделенных в зависимости от рентгенологической стадии. В результате установлены статистически значимые различия в группах по уровню ХГП-39 (р < 0,001), по уровню СРБ (р < 0,001) и СОЭ (р = 0,004). Сравнение же групп по значению индекса DAS28 не выявило статистически значимых различий (р = 0,112). Данные приведены в таблице 3.

Таблица 3

Различия уровня ХГП-39, показателей активности заболевания и воспаления в зависимости от рентгенологической стадии у пациентов с РА

Примечание: DAS28 – индекс активности заболевания при ревматоидном артрите (DiseaseActivityScore), СОЭ – скорость оседания эритроцитов, СРБ – С–реактивный белок, ХГП-39 – хрящевой гликопротеин – 39. Количественные данные отражены в таблице в виде медианы (Me) с межквартильным диапазоном [25-й; 75-й перцентили].

Исследования, проведенные за эти годы, определили, что ХГП-39 секретируется различными клетками (хондроцитами, синовиальными клетками, нейтрофилами, активированными макрофагами) [8]. Имеются данные, согласно которым гликопротеин может играть определенную роль в развитии различных заболеваний, в основе патогенеза которых лежат хроническое воспаление и высокая клеточная активность, включая остеоартрит, фиброз печени и бронхиальную астму [9-11]. Изучая результаты схожих исследований, мы обнаружили данные, согласно которым фактор некроза опухоли, интерлейкины и некоторые другие цитокины могут стимулировать секрецию хрящевого гликопротеина - 39. А хрящевой гликопротеин в свою очередь способствует экспрессии цитокинов, таких как макрофагальный белок воспаления 1β и моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1, вызывающих миграцию лейкоцитов в зону воспаления, проявляя тем самым свою провоспалительную активность [12; 13].

Главной целью нашего исследования было выявить возможные взаимосвязи ХГП-39 с показателями активности заболевании, ревматоидного воспаления, а также его роль в прогрессировании деструктивных изменений суставов. Для ответа на эти вопросы мы определили его уровень в периферической крови у больных с РА и здоровых пациентов. В результате были выявлены более высокие значения ХГП-39 при РА в сравнении со здоровыми людьми, что в сочетании с высокой корреляцией его с показателями воспаления подтверждает его провоспалительную активность.

Ряд исследований, проведенных за эти годы, показал, что увеличение функциональной недостаточности суставов при РА связано в основном с активностью заболевания и степенью воспаления. У больных с длительно сохраняющейся воспалительной активностью деструкция суставов более выражена, чем у больных с волнообразным течением заболевания [14]. Результаты, полученные в одном из исследований, демонстрируют, что «тщательный» контроль лабораторных показателей воспаления и регулярный подсчет активности болезни по DAS28, SDAI (the simplified disease activity), CDAI (clinical disease activity index) с последующим анализом результатов и корректировкой лечения способствуют более быстрому достижению ремиссии и снижению активности заболевания [15].

Кроме того, согласно данным нашего исследования, при сравнении групп пациентов с разными рентгенологическими стадиями было выявлено, что чем выше стадия, а, следовательно, степень деструкции хряща, тем выше уровень ХГП-39, СРБ и СОЭ.

Заключение

В ходе проведенного исследования было выявлено, что уровень ХГП-39 статистически значимо повышается по мере увеличения стадии заболевания и прямо коррелирует с лабораторными показателями воспаления, что свидетельствует о его связи с активностью заболевания и степенью деструкции суставов у пациентов с РА.

Полученные нами данные позволяют предположить, что хрящевой гликопротеин-39, как дополнительный критерий, может использоваться совместно рентгенологической диагностикой и мониторингом показателей воспаления для оценки прогрессирования деструкции сустава и прогноза заболевания.

Библиографическая ссылка