Инфаркт миокарда находится на первом месте среди причин смертности во всем мире, часто являясь следствием ишемической болезни сердца и коронарных артерий, которые могут развиваться как осложнение атеросклеротических поражений. Острый коронарный синдром как осложнение атеросклероза определяет различные патогенетические механизмы, включающие в себя воспаление, эндотелиальную дисфункцию, активацию тромбоцитов и образование тромба. Инфаркт миокарда с элевацией сегмента ST представляет собой неадекватный не соответствующий потребностям тромбогенный ответ, существенное количество случаев может определяться как полная тромботическая окклюзия эпикардиальных коронарных сосудов [1]. Инфаркт миокарда часто впоследствии может приводить к таким осложнениям, как феномен no-reflow (отсутствие восстановления объема кровотока, несмотря на проведенную реперфузию), станнирование и гибернация миокарда, постинфарктное ремоделирование [2].
В настоящее время рекомендуемым способом лечения острого коронарного синдрома являются ранняя механическая реперфузия и использование сильнодействующих антитромботических препаратов, чтобы наиболее эффективно восстановить проходимость сосудов и значительно снизить риск развития острых и поздних сердечно-сосудистых событий. Широкое использование внутрикоронарных приспособлений во время чрескожного коронарного вмешательства вызывает необходимость предотвращения потенциально опасных для жизни осложнений, связанных с этими приспособлениями, таких как ранний и поздний тромбоз стента. Необходимость скорой реперфузии и ингибирование тромбоза должны быть в балансе с индивидуальным риском развития внутреннего кровотечения, что является осложнением и четко установленной причиной заболеваемости и смертности у пациентов, прошедших процедуру чрескожного коронарного вмешательства [1, 3, 4].
Существует два пути образования тромба: коагуляция и активация тромбоцитов. Активация приводит к аутокринному и паракринному выпуску активных медиаторов и последующей агрегации. В течение нескольких лет были открыты и изучены молекулы, способные ингибировать активацию тромбоцитов, данные соединения фокусируются на трех ключевых стадиях процесса, таких как ингибирование формирования тромбоксана А2, блокада рецептора АДФ P2Y12 и блокада интегрин IIb-IIIa [1].
Ацетилсалициловая кислота (аспирин) является первым синтезированным эффективным антитромботическим агентом и играет важную роль в лечении сосудистого тромбоза и предотвращении развития крупных сердечно-сосудистых событий. Механизм действия препарата состоит в необратимой блокаде ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (менее эффективно) путем ацетилирования их активного сайта, что способствует предотвращению продукции простагландина и тромбоксана. Но в последние два десятилетия были открыты и изучены, а впоследствии начали широко использоваться в клинической практике препараты с иными механизмами действия [5, 6].
В исследовании Sinan Demirtas et al. (2015) были изучены потенциальные протективные эффекты антикоагулянтов и антиагрегантов против оксидативного повреждения, индуцированного периферической ишемией-реперфузией. В экспериментальные группы входили ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, ривароксабан, бемипарин натрия и энокзапарин натрия. По результатам эксперимента было выяснено отсутствие существенной разницы в уровнях монооксида азота среди всех групп, включая контрольную, однако в группах препаратов уровни малонового диальдегида в сердце и почках были значительно выше, а активность параоксоназы-1 была ниже по сравнению с группой контроля. Авторами был сделан вывод, что эффективность ацетилсалициловой кислоты была аналогична эффективности более новых препаратов [7].
Клопидогрел является блокатором рецептора P2Y12 второго поколения, активируется в печени путем цитохром-опосредованного двухстадийного окисления. Активное соединение необратимо связывается к свободному цистеину на рецепторе P2Y12, тем самым ликвидируя активность тромбоцита до момента прекращения его функционирования. Однако из-за различных метаболических уровней клопидогрела отмечаются значительные вариации толерантности к препарату, что может приводить к резистентности к препарату и вследствие этого – к снижению его эффективности. Данный препарат широко использовался в клинической практике как ингибитор агрегации тромбоцитов до открытия соединений нового поколения. В исследовании L. Ma et al. (2020) сравнивались эффективность клопидогрела и тикагрелора на пациентах с острым инфарктом миокарда. Было выяснено, что применение тикагрелора позволило снизить частоту развития побочных реакций и уменьшило количество основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Также было отмечено улучшение результатов количества тромбоцитов, максимального уровня агрегации и тропонина I [3].
Прасугрел является тиенопиридином третьего поколения, механизм действия которого схож с механизмом действия клопидогрела, с тем отличием, что полиморфизм молекул цитохрома не имеет значительного эффекта на метаболизм прасугрела. В основе лежит кишечная реакция, опосредованная эстеразой, которая формирует тиолактоны, впоследствии конвертируемые в их активную форму системой цитохрома P450. В работе Hautamaki et al. (2021) были сравнены препараты клопидогрел, прасугрел и тикагрелор в контексте лечения острого коронарного синдрома до проведения чрескожного коронарного вмешательства. В итоге было определено, что прасугрел и тикагрелор способствовали более полному восстановлению кровотока в артерии, ранее приведшей к развитию патологического состояния, и способствовали снижению уровня смертности [8].
Тикагрелор является первым представителем нового класса блокаторов АДФ, также именуемых тиазолопиримидинами; препарат действует как аналоги АДФ, напрямую связываясь с P2Y12, что вызывает обратимую блокаду рецептора. В работе Hamzah Khan et al. (2020) была исследована возможность применения тикагрелора как альтернативного варианта антитромботического препарата у пациентов, имеющих низкую чувствительность к аспирину. Феномен нечувствительности к аспирину определялся как неспособность малой дозы аспирина (81–325 мг) полностью ингибировать агрегацию тромбоцитов, индуцированную арахидоновой кислотой, что потенциально может развить у пациентов риск неблагоприятных кардиотромботических событий. В результате было выяснено, что все пациенты, нечувствительные к аспирину, имели 100%-ную чувствительность к тикагрелору [6]. В исследовании Wen-bin Zhang et al. (2021) проводилась оценка эффективности и безопасности монотерапии тикагрелором после осуществления чрескожного коронарного вмешательства. По результатам метаанализа было выяснено, что применение данного препарата после краткосрочного периода двойной антитромбоцитарной терапии позволило оптимизировать риск ишемии и кровотечения и снижало частоту проявления крупных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (инфаркта миокарда, реваскуляризации, инсульта и тромбоза стента) [4].
С открытием новых антитромботических препаратов была развита концепция двойной антитромбоцитарной терапии, при которой одновременно используются ацетилсалициловая кислота и ингибитор P2Y12 (тикагрелор, прасугрел или клопидогрел) в лечении пациентов с инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST и отсутствием элевации. Однако применение данной опции должно быть скорректировано с потенциальным риском развития кровотечений. В сетевом метаанализе Yi Xu et al. (2021) было определено, что краткосрочные периоды (1–3 месяца) двойной антитромбоцитарной терапии имели схожие уровни эффективности с более долгими периодами данной терапии (6 месяцев) у пациентов с болезнью коронарных артерий после установки стента с лекарственным напылением, в то время как у пациентов с острым коронарным синдромом терапия обязательно должна была быть продлена до 6 месяцев. Ранняя деэскалация двойной антитромбоцитарной терапии после 3 месяцев с переходом к монотерапии ингибитором P2Y12 рекомендовалась для пациентов с высоким риском кровотечения, сопровожденного ишемией. Продолжительность терапии больше 12 месяцев значительно снижала частоту тромботических осложнений, но также существенно повышала риск крупных кровотечений [9].
Иной мишенью для антитромбоцитарной терапии стал гликопротеин IIb/IIIa, который связывается с адгезивными молекулами фибриногеном, фибронектином, витронектином, фактором фон Виллебранда. Таким путем была образована группа препаратов, именуемых «ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa», первый представитель которой, абсциксимаб, получил подтверждение в США в 1994 г. В 1996 г. был представлен препарат под названием «эптифибатид». Следующим подтвержденным препаратом был тирофибан [1]. Различными исследователями проводилась проверка возможности применения данных препаратов с аспирином или блокаторами рецептора АДФ. В работе Zhi-Jiang Xie et al. (2021) изучали эффективность и безопасность комбинированного применения тикагрелора и ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa в сравнении с одиночным тикагрелором у пациентов с острым коронарным синдромом. В результате анализа было предположено, что пациенты, получившие комбинированную терапию, имели больший риск крупных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, любого вида кровотечения, также потенциально мог повыситься риск тромбоза стента и кардиогенного шока, но снизиться риск ишемического инсульта в сравнении с монотерапией тикагрелором [10].
Как уже было упомянуто выше, основным путем лечения при остром инфаркте миокарда является наиболее скорое проведение реперфузии. Однако было установлено, что восстановление кровотока в артериях сердца после ишемии может вызвать дисфункцию сердечной мышцы вследствие развития ишемического-реперфузионого повреждения, что впоследствии может привести к увеличению зоны инфаркта, повышению частоты аритмий и сильному нарушению параметров гемодинамики. В основе механизма повреждения от ишемии-реперфузии лежат перегрузка ионами Ca2+ в цитозольном содержимом кардиомиоцитов, недостаток производства АТФ, производство чрезмерного количества активных форм кислорода, индукция воспалительного процесса, повреждение аппарата митохондрий, активация и повреждение эндотелиальных клеток, запуск программируемой клеточной смерти (апоптоз или аутофагия) [11, 12].
С целью профилактики и ликвидации возможного развития данного опасного состояния на базе определения сигнальных путей и механизмов, отвечающих за ионную регуляцию и стабильность функционирования митохондрий в кардиомиоцитах, были разработаны фармакологические и нефармакологические варианты лечения [13]. При исследовании кардиомиоцитов в них были открыты сигнальные пути, способствующие снижению и устранению ущерба от ишемии-реперфузии. Данный феномен клеток миокарда стал называться кардиопротекцией [14].
В течение последнего десятилетия были идентифицированы препараты, способные вызывать кардиопротекцию, или данное свойство было обнаружено в соединениях, используемых в других областях медицины, к их числу относятся пурины (аденозин), катехоламины, тестостерон, брадикинин, адреномедулин, ангиотензин, фенилэфрин и эндотелин [15]. Кроме экспериментальных подтверждений эффективности уже известных агентов, дополнительно и многочисленно проводятся работы по поиску новых кардиопротективных соединений.
В исследовании Shan Lu et al. (2020) изучался эффект иминостилбена – простого низкомолекулярного соединения дибензоазепина. Было выяснено, что иминостилбен in vivo приводил к заметному ограничению зоны инфаркта миокарда у крыс и способствовал подавлению воспалительной реакции. По результатам in vitro экспериментов было видно, что препарат ингибировал транскрипцию и снижал уровни экспрессии воспалительных цитокинов, через стимуляцию падения экспрессии изофермента пируваткиназы типа М2 понижал экспрессию HIF1α и фосфориляцию STAT3 [16].
В работе Lu Wang et al. (2020) была проведена верификация одного из механизмов ишемии-реперфузии миокарда, исследовался эффект направленного подавления P2Y12 в макрофагах при ишемическом-реперфузионном состоянии сердца, для этой цели использовался лентивирусный вектор малых РНК, образующих шпильки (small RNA P2Y12). В результате был сделан вывод, что shRNA P2Y12 мог уменьшать частоту аритмий при реперфузии и после нее и снижал вероятность развития воспаления в модели инфаркта миокарда у крыс [17].
Lorenzo Nesti et al. (2021) проверяли возможность использования препарата тиазолидиндиона пиоглитазона (применяется в роли агента, повышающего чувствительность к инсулину) в плане эффекта на ишемию миокарда. По результатам нескольких исследований было выяснено, что пиоглитазон мог быть напрямую связан со снижением риска острого инфаркта миокарда и ишемического инсульта, мог подавлять прогрессирование атеросклеротических изменений в сосудах. Точные механизмы данных эффектов еще изучаются [18].
Потенциально полезные эффекты метформина были определены в исследованиях Tian Li et al. (2020) и Qun Chen et al. (2021). Результатом работы Tian Li et al. было выявление способности метформина к подавлению заряженного мультивезикулярного белка организма 2B через AMPK-atrogin-1-зависимый путь, это помогало поддерживать стабильное состояние механизмов аутофагии и способствовало устранению ее нарушений, что впоследствии улучшало состояние сердечной мышцы после ишемического-реперфузионного повреждения. В исследовании Qun Chen et al. метформин опосредовал уменьшение зоны повреждения миокарда путем улучшения предышемической функции митохондрий и устранения стресса эндоплазматического ретикулума [19, 20].
Pema Raj et al. (2021) исследовали полифенольное соединение стилбена ресвератрол, которое проявляло кардиопротективные свойства, в модели на животных с атеросклеротическими изменениями сосудов, ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда. Основным положительным эффектом было снижение зоны инфаркта по сравнению с контрольной группой животных [21].
В работе Dingyi Lv et al. (2021) изучался эффект применения тритерпеноидного сапонина Тубеймозид I в эксперименте ишемии на мышах. Препарат вводился интраперитонеально через 15 мин после стадии ишемии. В результате были определены улучшение постишемической сердечной функции, уменьшение зоны инфаркта, понижение релиза лактат дегидрогеназы, ослабление оксидативного стресса и снижение апоптотического индекса. Также было обнаружено, что применение Тубеймозида I в некоторой степени восстанавливало уровень SIRT3 (он опосредует деацитилирование большинства митохондриальных белков, высоко экспрессируется в сердце), сниженный ишемическим-реперфузионным повреждением, но кардиопротективные эффекты данного соединения отменялись ингибитором SIRT3 3-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил) пиридином. Авторами был сделан вывод, что Тубеймозид I может являться кандидатным препаратом для устранения ишемического-реперфузионного повреждения и его последствий [22].
Ana Mata и Susana Cadenas (2021) изучали свойства фактора 2, связанного с ядерным фактором эритроидом-2 (Nuclear factor erythroid-2 related factor 2 – Nrf2), в условиях инфаркта миокарда на мышах и крысах. Nrf2 является транскрипционным фактором, который контролирует ответы клеточной защиты против токсического и оксидативного стресса путем моделирования экспрессии генов, вовлеченных в антиоксидантный ответ. Исследователями было обнаружено, что Nrf2 в составе сигнального пути Nrf2/Keap1 играл ключевую роль в защите против оксидативного стресса, вызванного чрезмерным образованием активных форм кислорода в постинфарктный период. Потеря эффективности наблюдалась у мышей, нокаутных по Nrf2. Были определены несколько соединений, проявивших эффективность в активации Nrf2 и, соответственно, кардиопротективные свойства. В числе таких соединений были сероводород, сульфорафан, карнозная кислота, куркумин, лютеолин, ресвератрол и диметил фумарат [23].
Заключение
Таким образом, исследователями по всему миру ведется поиск лекарственных соединений, имеющих более высокую эффективность как антитромботические агенты, в частности антиагреганты, и как кардиопротективные средства, для лечения острого коронарного синдрома, устранения последствий инфаркта миокарда, профилактики и ликвидации ишемического-реперфузионного повреждения. С этой целью более глубоко изучаются молекулярные и клеточные механизмы, сигнальные пути в явлении ишемии миокарда, определяются новые мишени и, соответственно, разрабатываются новые агенты для воздействия на них. При применении антитромботических препаратов, в особенности двойной антитромбоцитарной терапии, обязательно должен учитываться индивидуальный риск развития крупных и мелких кровотечений с возможной деэскалацией приема препаратов и/или заменой его на монотерапию. При поиске кардиопротективных агентов требуемые свойства могут быть найдены у препаратов, достаточно долгое время применяющихся в других областях медицины, либо у полностью новых натуральных или синтезированных соединений. Процесс верификации эффективности большинства таких соединений находится на этапе экспериментов in vitro и in vivo, не переходя в область клинических исследований.
Библиографическая ссылка
Абзалилов Т.А., Хайрзаманова К.А., Нурланова С.Н., Баширов И.И. ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ РАЗРАБОТКИ АНТИАГРЕГАНТОВ И КАРДИОПРОТЕКТОРОВ // Современные проблемы науки и образования. – 2021. – № 6. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=31302 (дата обращения: 24.04.2024).