В январе 2020 г. в области здравоохранения сложилась чрезвычайная ситуация международного значения, связанная с распространением нового коронавируса, вследствие чего Всемирная организация здравоохранения объявила вспышку эпидемии COVID-19 [1]. Однако уже через 3 месяца распространение данного заболевания приняло мировой масштаб и было охарактеризовано ВОЗ как пандемия [2]. Примерно у 15% пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, имеется начальный тяжелый тип пневмонии, который впоследствии может прогрессировать до острого респираторного дистресс-синдрома и полиорганной недостаточности с летальным исходом [3]. У значительной части пациентов с COVID-19 есть поражение сердца, даже у тех, у кого ранее не выявлялись сердечные заболевания. Существуют различные возможные причины острого повреждения миокарда у пациентов с COVID-19, такие как острый коронарный синдром (ОКС), миокардит, сердечная недостаточность, гипотензия или шок, а также сепсис [4]. Картина острого повреждения миокарда может варьировать от бессимптомного повышения сердечных тропонинов до фульминантного миокардита и шока у пациентов с COVID-19 [5, 6]. Отмечено, что пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС) и сердечной недостаточностью подвергаются большему риску смерти среди пациентов с COVID-19 [7, 8, 9]. Кроме того, у некоторых больных с COVID-19 наблюдаются стойкая тахикардия, стойкая бессимптомная гипотензия и брадикардия [4]. Показана более высокая смертность у пациентов с COVID-19, которые перенесли острый миокардит, острый инфаркт миокарда (ОИМ) и сердечную недостаточность [10]. Удручающая динамика увеличения смертности пациентов с COVID-19 на фоне не совместимых с жизнью повреждений сердечно-сосудистой системы (ССС) требует внимательного изучения патогенетических механизмов, лежащих в их основе [11].
Целью данного обзора является исследование возможных патогенетических механизмов повреждения миокарда при COVID-19 с акцентом на факторы, способствующие тяжелому течению и повышению летальности.
Материалы и методы исследования. Материалами исследования служили высокоиндексированные публикации международных баз данных Pubmed, Scopus, Web of Science, Google Scholar, а также российской научной электронной библиотеки. Анализировали данные обзоров, метаанализов, оригинальных статей и клинических протоколов.
Результаты исследования и их обсуждение. Представители семейства коронавирусов вызывают респираторные и интерстициальные инфекции у животных и у людей. COVID-19 может оказывать как прямое, так и опосредованное влияние на сердечно-сосудистую систему в результате возникающего воспалительного процесса и повреждения легких. Важными факторами увеличения риска смертности являются пожилой возраст, а также сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) [9, 12]. У пациентов старше 60 лет с диагнозом COVID-19 часто отмечаются системные повреждения, осложненная пневмония, что особенно характерно для лиц с артериальной гипертензией (АГ) и ИБС [7, 10]. По мере накопления информации о клинических случаях COVID-19 был выдвинут ряд теорий о механизмах воздействия SARS-CoV-2 на сердечную мышцу, в частности о взаимосвязи между ангиотензинпревращающим ферментом 2 (АПФ2) и вирусным повреждением миокарда. AПФ2 является важным ферментом, системно влияющим на сосудистую сеть и артериальное давление. Он эффективно поддерживает равновесие ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая, в свою очередь, поддерживает нормальную функцию сердца. Секвенирование РНК для анализа экспрессии AПФ2 в различных клетках и тканях человека показало, что AПФ2 экспрессируется в эпителиальных клетках тонкого кишечника и альвеол легких, проксимальных почечных канальцах, эпителиальных клетках мочевого пузыря, эндотелиальных клетках, клетках гладких мышц, а также в клетках миокарда. Подобное разнообразие тканевой экспрессии АПФ2 предполагает корреляцию между SARS-CoV-2 и внелегочными проявлениями, что позволяет предположить, что сердце также является мишенью для инфекции SARS-CoV-2 [13, 14]. Еще в 2004 г. было показано, что существует сродство между вирусами подсемейства SARS-CoV и АПФ2, который используется вирусами в качестве функционального рецептора [15, 16]. Компьютерное моделирование, примененное исследователями, учитывая высокую степень гомологии последовательностей генов SARS-CoV и SARS-CoV-2, подтвердило, что аминокислотные последовательности S-белка у них на 76,5% гомологичны, имеют почти идентичную трехмерную структуру в их рецептор-связывающем домене (RBD) [17]. В проведенных ранее исследованиях отмечено повреждение миокарда, возникающее вследствие взаимодействия вирусов подсемейства SARS-CoV и АПФ2, которое приводило к систолической дисфункции и аритмиям [18, 19]. Вирусная РНК SARS-CoV была обнаружена в посмертных образцах сердца, что указывает на прямую инвазию вируса в миоциты, наблюдалась значительная инфильтрации миокардиальных макрофагов на фоне снижения АПФ2. В более поздних отчетах, включая настоящее время, аналогичные данные были получены относительно SARS-CoV-2 [20, 21, 22], причем пациенты с повреждением миокарда этим вирусом имеют значительно более высокий риск внутрибольничной смерти [23]. SARS-CoV-2 может проникать в клетки хозяина посредством трансмембранного шиповидного гликопротеина (S-белка), используя AПФ2 в качестве мишени [24, 25]. В исследовании M. Hoffmann et al. получены основные сведения о первом этапе заражения SARS-CoV-2, проникновении вируса в клетки и определении потенциальных целей для противовирусного вмешательства [26]. Они выяснили, какие клеточные факторы используются SARS-CoV-2 для проникновения, и определили терапевтические мишени для борьбы с вирусом. Оказалось, что поступление коронавирусов в клетку зависит не только от связывания S-белков вирусного шипа с клеточными рецепторами, но и от праймирования S-белка протеазами клетки-хозяина. Было продемонстрировано, что SARS-CoV-2 использует для входа рецептор AПФ2 и сериновую протеазу TMPRSS2 для праймирования S-белка. Мезилат камостата, ингибитор TMPRSS2, одобренный для клинического использования, способен блокировать заражение SARS-CoV-2, его использование может представлять собой вариант лечения. Очевидно, что интерес исследователей к участию AПФ2 в патогенезе COVID-19 обусловлен способностью SARS-CoV-2 повреждать кардиомиоциты благодаря высокой аффинности связывания S-белка с AПФ2 [27]. У пациентов с АГ, ИБС и другими ССЗ связывание S-белка с AПФ2 значительно усилено, что приводит к истощению AПФ2 и дисбалансу РААС [28].
Сердечно-сосудистая симптоматика часто возникает у пациентов с COVID-19 по мере прогрессирования заболевания в результате системных воспалительных реакций и дисфункции иммунной системы. Механизм опосредованного повреждения миокарда может быть связан с запуском «цитокинового шторма» в результате гиперактивации иммунной системы [28]. В то время как у большинства пациентов с легким течением заболевания развивается адекватный иммунный ответ, кульминацией которого является клиренс вируса, тяжелые проявления заболевания связаны с лимфопенией и иммунной гиперреактивностью, а в итоге – с синдромом высвобождения цитокинов [4, 29, 30]. Вследствие цитопатогенной вирусной атаки в организме задействуются неспецифические механизмы иммунной защиты посредством активизации макрофагов и NK-клеток, которые привлекают в очаг воспаления Т- и В-лимфоциты. В результате клеточно-опосредованного цитолиза запускается механизм апоптоза кардиомиоцитов, что может приводить к развитию систолической дисфункции миокарда [20]. Повреждение миокарда вследствие «цитокинового шторма» может быть обусловлено усиленным ответом Т-хелперов (Th1, Th2), а также уровнем медиаторов воспаления, включая интерлейкины (IL-4, IL-6, IL-10) [4, 31]. Выявлена чрезмерная активация Т-клеток в периферической крови пациентов с COVID-19, проявляющаяся увеличением Th17 и высокой цитотоксичностью Т-лимфоцитов CD8 [32]. В ретроспективном исследовании показано, что у 69 пациентов с отмечается повышенный уровень hs-TnI, CK-MB, IL-6, IL10, С-реактивного белка и прокальцитонина [33]. В анализах плазмы крови 41 пациента с подтвержденным COVID-19 Huang et al. выявили повышенный уровень IL-1β, интерферона γ (IFN-γ), хемоаттрактантного белка моноцитов 1 (MCP-1) гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) и ИФНγ-индуцируемого белка 10 (IP-10), причем пациенты отделения интенсивной терапии (ОИТ) в тяжелом состоянии показали более выраженное повышение уровней IL2, IL7, IL10, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 (MCP-1), макрофагального воспалительного белка 1-альфа (MIP1а), IP-10, GCSF и TNFα по сравнению с пациентами с легкой формой [4]. Кроме того, инициации «цитокинового шторма» могут способствовать провоспалительные стимулы, такие как клеточный дебрис, индуцирующий экспрессию провоспалительной инфламмасомы NLRP3 и других воспалительных компонентов организма в кардиомиоцитах [34]. Еще один источник образования инфламмасом был обозначен H. Hoel et al., которые предположили, что поражение кишечника вследствие связывания SARS-CoV-2 с AПФ2 может приводить к утечке микробных продуктов из кишечника и активировать инфламмасоммы, поражающие миокард у пациентов с COVID-19 [35]. При обследовании 147 госпитализированных с COVID-19 пациентов выявлено, что SARS-CoV-2 вызывает развитие новых аутоантител класса IgG у значительной части пациентов, что обусловлено иммунным ответом на белки SARS-CoV-2 [36]. Если вирус персистирует в организме слишком долго, усиливающийся иммунный ответ способствует фрагментации вирусных частиц. Эти вирусные фрагменты действуют гетерологично, дополнительно атакуя иммунную систему, которая детектирует их как не знакомые ранее. Если какой-либо из этих вирусных фрагментов имеет сходство с собственным белком организма, это провоцирует выработку аутоантител и «цитокиновый шторм», повреждающее действие которого коррелирует с тяжестью протекания вирусной инфекции. В своих исследованиях D. Wang et al. идентифицировали наличие антицитокиновых антител (АСА) у пациентов с тяжелой формой COVID-19. Установлено, что ACA предотвращают связывание растворимых факторов с родственными рецепторами клеточной поверхности и, как предполагается, играют патогенную роль, препятствуя защитным иммунным ответам в отношении SARS-CoV-2 [37].
В ретроспективном одноцентровом исследовании серии случаев у 187 пациентов с COVID-19 выявлена существенная положительная линейная корреляция уровней тропонина Т (ТnT) и высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ) в плазме [38]. Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями чаще демонстрировали повышение уровня ТnТ по сравнению с пациентами без сердечно-сосудистых заболеваний (54,5% против 13,2%), у 27,8% пациентов было повреждение миокарда, которое привело к сердечной дисфункции и аритмиям. Смертность во время госпитализации составила 7,62% для пациентов без основного ССЗ при нормальном уровне TnT, для пациентов с сопутствующим ССЗ и нормальным уровнем TnT – 13,33%, для пациентов без основного ССЗ, но с повышенным уровнем ТnТ – 37,50% и для пациентов с ССЗ и повышенным ТnТ – 69,44%. Авторы отмечают, что воспаление может быть потенциальным механизмом повреждения миокарда, которое в значительной степени связано с летальным исходом, тогда как прогноз для пациентов с основным сердечно-сосудистым заболеванием, но без повреждения миокарда, относительно благоприятен. Значительную корреляцию повышенных уровней тропонина с летальным исходом G. Tersalvi et al. объясняют несколькими причинами: вирусным миокардитом, поражением миокарда, вызванным цитокинами, микроангиопатией и немаскированной ИБС [39]. Кроме того, системное воспаление приводит к дисфункции эндотелия и увеличивает прокоагулянтную активность крови, что может дополнительно способствовать образованию окклюзионных тромбов над поврежденной коронарной бляшкой [39]. У пациентов с COVID-19 повреждение микрососудов сердца вызывает дефекты перфузии, повышенную проницаемость и спазм сосудов, что приводит к повреждению миокарда [11, 40]. Примечательно, что значительная часть тяжелобольных пациентов с COVID-19 страдает острым повреждением почек. Механизм может быть таким же, как и при микроангиопатии почечных сосудов, но на сегодняшний день нет убедительных доказательств.
Еще одним фактором повреждения миокарда при COVID-19 является дисбаланс между потребностью миокарда в кислороде и ее фактическим обеспечением в сочетании с повышенным кардиометаболическим запросом, что вызывает гипоксию кардиомиоцитов. При системной инфекции, вызывающей поражение легких, нарастающее несоответствие уровней кислородной потребности/обеспеченности может привести к острому повреждению миокарда вследствие гипоксии и апоптоза кардиомиоцитов [41]. Возникающая при дыхательной недостаточности гипоксия приводит к сердечной недостаточности, нарушениям ритма сердца (до 20%) и случаям внезапной смерти (5–7%) [42].
Проблемой является также лекарственное повреждение сердца в ходе лечения COVID-19, особенно при использовании противовирусных препаратов. Кроме того, существуют другие лекарственные взаимодействия между противовирусными препаратами, такими как ритонавир, и пероральными антикоагулянтами, не антагонистами витамина К, варфарином, поэтому не рекомендуется использовать эти два антикоагулянта в сочетании с противовирусными препаратами [43, 44]. Побочное действие применяемых лекарств может оказывать на больное сердце негативное влияние, непропорциональное ожидаемому лечебному эффекту. Например, с особым вниманием необходимо относиться к схемам лечения хлорохином, гидроксихлорохином и азатиоприном [22, 45]. Введение гидроксихлорохина и хлорохина с использованием лекарств, ингибирующих фермент CYP3A4, может повысить риск удлинения интервала QT и способствовать прогрессированию злокачественных аритмий [22]. Пациенты с аритмией при поддерживающем лечении должны находиться под постоянным контролем ЭКГ. Необходимы дальнейшие исследования эффективных механизмов воздействия на вирусный агент, а также поиск и разработка фармпрепаратов с учетом сложности целевых вмешательств у пациентов с основным ССЗ.
COVID-19, как и любое критическое системное заболевание, может сопровождаться нарушением электролитного баланса и вызвать аритмию, особенно опасную у пациентов с основным сердечным заболеванием. При этом особое беспокойство вызывает гипокалиемия, обусловленная воздействием SARS-CoV-2 на РААС [46]. Гипокалиемия увеличивает подверженность различным тахиаритмиям. Коррекция гипокалиемии у таких пациентов является сложной задачей из-за постоянной потери калия почками в результате истощения AПФ2, а нормализация его содержания в моче указывает на благоприятный прогноз и может быть надежным, чувствительным биомаркером, отражающим переломный момент снижения повреждающего воздействия на систему РААС.
Отмечают также, что причиной острого миокардиального повреждения (до 38%) при COVID-19 чаще всего является комбинация нескольких факторов: ИМ на фоне острого вирусного миокардита и «цитокинового шторма», тромбоза коронарных сосудов вследствие ковид-ассоциированой коагулопатии, вазоконстрикции вследствие увеличения концентрации ангиотензина II на фоне блокировки рецепторов АПФ2 вирусами, гипоксии вследствие дыхательной недостаточности [42]. Некоторые авторы называют миокардит одним важных патогенетических признаков COVID-19, а в качестве факторов повреждения миокарда выделяют прямое повреждение кардиомиоцитов, системное воспаление, интерстициальный фиброз миокарда, опосредованный интерфероном иммунный ответ, усиленный цитокиновый ответ со стороны Т-хелперных клеток 1-го и 2-го типов, а также дестабилизацию коронарных бляшек и гипоксию [47].
Заключение
Имеющиеся в настоящее время научные данные раскрывают патофизиологические механизмы прямого и опосредованного повреждения миокарда при заболевании COVID-19. Механизм прямого повреждения миокарда может быть связан с истощением AПФ2 вследствие блокирования SARS-CoV-2 рецепторов AПФ2 и ведет к дизрегуляторным нарушениям деятельности ССС. Поступление коронавирусов в клетку зависит не только от связывания S-белка вирусного шипа SARS-CoV-2 с клеточными рецепторами, но и от его праймирования сериновой протеазой TMPRSS2 клетки-хозяина. Резкое увеличение количества провоспалительных цитокинов, возникающее при тяжелом течении COVID-19, опосредованно способствует повреждению кардиомиоцитов. Оба механизма повреждения миокарда не являются полностью независимыми, так как прямое повреждение вызывает гиперактивацию воспалительной реакции. Бурная активация и секреция воспалительных цитокинов («цитокиновый шторм») могут привести к апоптозу или некрозу миокардиальных клеток при COVID-19, усиливая поражение сердечно-сосудистой системы и тяжесть клинических проявлений. На фоне COVID-19 у пациентов с повреждением миокарда идентифицируются аномальные уровни воспалительных сывороточных биомаркеров в плазме: СРБ, прокальцитонина, ферритина, D-димера, IL-2, IL-7, IL-6, IP-10, GCSF, MCP-1, MIP1а, TNFα, а также биомаркера повреждения сердца – тропонина. Поражение миокарда, сопровождающееся «цитокиновым штормом», связано с высоким риском внутрибольничной смерти.
Наличие у пациентов с COVID-19 сопутствующих ССЗ, таких как ишемическая болезнь сердца, кардиомиопатия, артериальная гипертензия, аритмии, сердечная недостаточность, делает их более восприимчивыми к повреждению сердца, вызванному SARS-CoV-2. Как правило, заболевание протекает у них в тяжелой форме, им требуется инвазивная или неинвазивная вентиляция легких, а вероятность осложнений со стороны ССС и летальных исходов существенно возрастает.
Учитывая тот факт, что повреждение миокарда значительно ухудшает прогноз выживаемости у пациентов с COVID-19, необходимы дополнительные исследования в этой области.
Библиографическая ссылка
Беляева В.А. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ МИОКАРДА ПРИ COVID-19 // Современные проблемы науки и образования. – 2021. – № 6. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=31299 (дата обращения: 20.04.2024).