Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) относится к одному из наиболее распространенных кислотозависимых заболеваний в практике терапевта и гастроэнтеролога [1]. К сожалению, несмотря на достигнутые успехи в курации пациентов с ГЭРБ, сохраняется ряд нерешенных вопросов, касающихся прогрессирования и формирования осложнений, в том числе пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода, в связи с чем в фокусе внимания ученых и клиницистов оказывается состояние мукозального барьера слизистой оболочки пищевода у больного ГЭРБ [2, 3]. В основе прогрессирования и формирования осложнений заболевания, эффективная профилактика которых невозможна без учета состояния слизистой оболочки, лежат структурные изменения в слизистой оболочке пищевода при рефлюкс-эзофагите, что может быть сравнимо с последовательным развитием аденокарциномы желудка путем прогрессирования предраковых изменений слизистой оболочки желудка (каскад P. Correa) [4].
Целью исследования стала комплексная оценка эффективности достижения клинической, эндоскопической и гистологической ремиссии при применении комбинированной терапии ингибитором протонной помпы (ИПП) и эзофагопротектором.
Материал и методы исследования
Протокол исследования одобрен Локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава России. В соответствии с критериями включения при отсутствии критериев исключения была сформирована когорта лиц, страдающих эрозивным рефлюкс-эзофагитом со стадией С/D по Лос-Анджелесской классификации [5].
Критерии включения
1. Возраст от 18 до 75 лет.
2. Диагноз «эрозивный рефлюкс-эзофагит со стадией С или D» в соответствии с Лос-Анджелесской классификацией (по результатам эндоскопического исследования, сделанного на визите скрининга либо не позднее чем за 14 дней до визита включения).
3. Наличие хотя бы одного из представленных симптомов ГЭРБ (рефлюкс-эзофагита): изжога, регургитация, загрудинная боль, отрыжка ‑ в течение не менее 3 месяцев и возникающая не менее 3 раз в неделю за прошедший месяц до начала скринингового визита.
4. При наличии внепищеводных проявлений ГЭРБ исключены другие причины, которые могут быть связаны с коморбидной патологией.
5. Получение подписанного информированного согласия на участие в исследовании.
Критерии исключения
1. Наличие синдрома Барретта.
2. Наличие язвы желудка или двенадцатиперстной кишки.
3. Перенесенные оперативные вмешательства на желудке или объемные операции на желудочно-кишечном тракте.
4. Случаи гиперчувствительности или непереносимости гиалуроновой кислоты, или хондроитин сульфата, или полоксамера-407 в анамнезе.
5. Наличие противопоказаний к эндоскопическому исследованию.
6. Беременность, период грудного вскармливания или неиспользование методов контрацепции у женщин фертильного возраста.
7. Прием лекарственных препаратов группы альгинатов или H2-гистаминоблокаторов в течение предыдущих 10 дней до визита, включение или прием антацидов в течение предыдущих 3 дней до визита включения.
8. Рефрактерность к терапии препаратами группы ингибиторов протонной помпы (ИПП) в анамнезе.
По результатам скрининга и оценки соответствия критериям включения 64 пациентов из общей выборки были исключены 4 пациента (пищевод Барретта, COVID-19). Исследовательскую когорту составили 60 пациентов (средний возраст 43,23±13,06 года), длительность течения ГЭРБ 21,85±15,48 месяца. Среди них 33 мужчины (средний возраст 40,96±13,44 года), 27 женщин (средний возраст 48,29±12,69 года), длительность течения заболевания 21,16±13,56 месяца и 21,94±15,26 месяца у мужчин и женщин соответственно.
Для оценки эффективности и безопасности комбинированной терапии ИПП и эзофагопротектора путем рандомизации методом конвертов были сформированы две параллельные выборки по 30 человек. Основную группу (средний возраст 43,66±10,24 года, длительность течения заболевания 21,80±17,46 месяца) составили 22 пациента с эрозивным рефлюкс-эзофагитом стадии С и 8 пациентов ‑ стадии D. Группа сравнения (средний возраст 42,98±14,66 года, длительность течения заболевания 21,80±17,18 месяца) включала 21 больного эрозивным рефлюкс-эзофагитом стадии С и 9 пациентов ‑ стадии D.
Пациенты основной группы получали комбинированную терапию с эзофагопротектором (гиалуроновая кислота с хондроитина сульфатом и полоксамером-407) в дополнение к лечению ИПП (пантопразол в таблетках 40 мг 1 раз в день) в соответствии со следующим режимом приема: 10 мл 4 раза в день: 3 раза через 1 ч после еды и 1 раз перед сном ‑ в течение 4 недель. В группу сравнения были включены 30 пациентов, которые получали стандартную терапию пантопразолом в таблетках 40 мг 1 раз в день в течение 4 недель.
Первичной конечной точкой проспективного исследования являлась доля (%) пациентов в основной группе и группе сравнения, у которых отмечалось заживление эрозий после 4 недель лечения по результатам эндоскопического исследования.
Вторичными конечными точками исследования являлись:
1) доля (%) пациентов в основной группе и в группе сравнения, у которых отмечалось улучшение эндоскопической картины до и после лечения в течение 4 недель как минимум на 1 уровень по Лос-Анджелесской классификации;
2) средняя разность баллов по предложенному опроснику оценки частоты и тяжести симптомов ГЭРБ до и после 4 недель лечения в основной группе и в группе сравнения;
3) средняя разность баллов по шкале оценки экспрессии белков плотных контактов (клаудина-1 и клаудина-4) и белков клеточного обновления (Ki-67) до и после 4 недель лечения в основной группе и в группе сравнения.
После проведения опроса, исследования физикальными методами пациентам было предложено оценить частоту и тяжесть каждого из симптомов ГЭРБ (изжога, боль за грудиной, рефлюкс, отрыжка воздухом, дисфагия, одинофагия) согласно опроснику Лайкерта с применением оценки интенсивности симптомов с градацией от 1 до 5: 1 ‑ симптом отсутствует; 2 ‑ симптом можно не замечать, если не думать об этом; 3 ‑ симптом не удается не замечать, но он не нарушает дневную активность и сон; 4 симптом нарушает сон; 5 ‑ симптом временно делает невозможными дневную активность и сон, выраженно их нарушает.
Эндоскопическое исследование проводилось в белом свете с применением дополнительных уточняющих методик: узкоспектральной эндоскопии (NBI), увеличительной эндоскопии (ZOOM), iScan. В случае наличия результатов исследования, выполненного ранее, но не позднее 14 дней до визита включения, повторно эндоскопическое исследование не выполнялось. У 15 пациентов в каждой группе, выбранных рандомизацией методом конвертов, была взята биопсия из области края эрозивного участка (точка 1) и из участка неизмененной слизистой оболочки на расстоянии 2 см от нижнего пищеводного сфинктера (НПС) (точка 2).
Лабораторные исследования выполнялись на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории (ЦНИЛ) и Академического центра лабораторной диагностики (АЦЛД) ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России. Морфологическое исследование биоптата проводилось с окрашиванием препарата гематоксилином и эозином, оценивались гистологические признаки хронического эзофагита, такие как гиперплазия (более 15% толщины эпителиального пласта) базального слоя эпителия, гидропическая (баллонная) дистрофия клеток в поверхностных слоях, эктазия венул соединительнотканных сосочков, расширение межклеточных расстояний [6, 7]. Оценка морфологических особенностей биоптатов проводилась по трехбалльной шкале определения степени выраженности признака, где 0 ‑ соответствие признака нормальным значениям, 1 ‑ признак слабо выражен, 2 ‑ признак умеренно выражен, 3 ‑ признак сильно выражен.
Для оценки уровня экспрессии клаудинов использовали полуколичественную систему с расчетом индекса экспрессии (ИЭ) как произведения балльной оценки интенсивности иммунного окрашивания (ИО) и полуколичественного индекса (ПИ), отражающего процент позитивно окрашенных клеток: ИЭ = ИО * ПИ, где градация значений выглядела следующим образом ‑ ИО: 1 балл ‑ слабая интенсивность окрашивания клеточной мембраны, 2 балла ‑ умеренная интенсивность, 3 балла ‑ выраженная интенсивность, ПИ: 1 балл ‑ менее 10% позитивно окрашенных клеток, 2 балла ‑ от 10% до 50% позитивно окрашенных клеток, 3 балла ‑ 51‑80% позитивно окрашенных клеток, 4 балла ‑ более 80% позитивно окрашенных клеток. Таким образом, в случае наличия экспрессии индекс варьировался от 1 до 12 баллов. Оценка экспрессии Ki-67 производилась в процентах. Для проведения иммуногистохимической реакции парафиновые срезы наносили на адгезивные предметные стекла с положительно заряженной поверхностью. Температурную демаскировку антигенов проводили путем нагрева на водяной бане в течение 40 мин в растворе цитрата натрия при рН=6,0. Использовали следующие антитела: клаудин-1 ‑ поликлональные кроличьи антитела, RTU (Cell Marque, США), клаудин-4 ‑ моноклональные (клон 3E2C1) мышиные антитела (Biocare Medical, США), рабочее разведение 1:100, маркер пролиферации Ki-67 ‑ моноклональные (клон SP6) мышиные антитела (Cell Marque, США), рабочее разведение 1:200. В качестве системы визуализации применяли безбиотиновую систему HiDef Detection HRP Polymer System (Cell Marque, США) с последующим выявлением результатов реакции с использованием хромогенной системы DAB Substrate Kit (Cell Marque, США). Метод унифицирован.
Уровнем значимости установлена вероятность α менее 0,05. Для определения вида распределения применялись критерии Kolmogorov‑Smirnov и Shapiro‑Wilk’s W test. Поскольку распределение в выборках не удовлетворяло требованиям параметрического анализа, для статистической обработки данных использовали непараметрические методы (Pearson, Mann‑Whitney U test, Wilcoxon matched pairs test). Средние выборочные значения количественных признаков приведены в тексте как среднее выборочное (М) и стандартное отклонение (SE) в виде «M±SE». Статистический анализ выполнен в программном пакете Statistica 8 от Statsoft для Windows 10.
Результаты исследования и их обсуждение
На момент включения в исследование 56 пациентов (93,33%) беспокоила изжога выраженностью 3,71±1,73 балла по шкале Лайкерта, в том числе у 12 больных (20%) изжога наблюдалась и в ночные часы. Боль за грудиной установлена у 40 пациентов (66,67%) выраженностью 3,28±0,82 балла по шкале Лайкерта. Регургитация (отрыжка кислым) беспокоила 49 пациентов (81,67%) выраженностью 3,65±0,66 балла. На отрыжку воздухом пожаловались 50 больных эрозивным эзофагитом (83,33%), выраженность симптома составила 2,84±0,71 балла по шкале Лайкерта. На одинофагию пожаловались лишь 34 пациента (56,67%), выраженность составила 3,09±0,97 балла. Дисфагия беспокоила 22 человека (36,67%), выраженность симптома составила 2,86±0,83 балла по шкале Лайкерта.
При эндоскопическом исследовании на момент включения у 43 пациентов выявлена стадия С рефлюкс-эзофагита по Лос-Анджелесской классификации, у 17 ‑ стадия D [5].
При гистологическом исследовании с использованием окраски препарата гематоксилином и эозином до начала лечения в общей когорте гиперплазия базального слоя эпителия в биоптате из края эрозивного участка (точка 1) составляла 1,63±0,81 балла и 1,07±0,53 балла на участке неизмененной слизистой оболочки на расстоянии 2 см от нижнего пищеводного сфинктера (точка 2). Выраженность эктазии венул соединительнотканных сосочков составляла 1,30±0,60 балла в точке 1 и 1,60±0,90 балла в точке 2. Гидропическая (баллонная) дистрофия клеток была выражена в точке 1 на 1,53±0,68 балла и в точке 2 на 1,80±0,66 балла. Увеличение межклеточных расстояний в области края эрозивного участка было выражено на 1,77±0,77 балла и на 1,37±0,49 балла на участке неизмененной слизистой оболочки на расстоянии 2 см от нижнего пищеводного сфинктера. При оценке пролиферативной активности степень экспрессии маркера пролиферации ki-67 была зафиксирована на уровне 13,78±6,39% и 11,56±5,83% в точке 1 и точке 2 соответственно. При оценке состояния белков плотных контактов степень экспрессии клаудина-1 была выражена на 4,37±2,43 балла в точке 1 и на 5,53±2,16 балла в точке 2. Степень экспрессии клаудина-4 составила 3,17±2,60 балла в области края эрозивного участка и 3,87±1,53 балла на участке неизмененной слизистой оболочки на расстоянии 2 см от нижнего пищеводного сфинктера.
По выраженности и встречаемости симптомов изжоги, боли за грудиной, регургитации (отрыжка кислым), отрыжки воздухом, одинофагии и дисфагии основная группа и группа сравнения были сопоставимы.
Через 4 недели от начала терапии были оценены встречаемость и выраженность характерных клинических симптомов ГЭРБ. В обеих группах встречаемость изжоги, боли за грудиной, регургитации, отрыжки воздухом, одинофагии и дисфагии после лечения была статистически значимо ниже, чем до начала терапии (Pearson, во всех случаях p<0,05).
Установлено статистически значимое снижение выраженности всех исследуемых симптомов в обеих группах (во всех случаях Wilcoxon Matched Pairs Test, p<0,05).
После проведения терапии в течение 4 недель выраженность боли за грудиной и отрыжки воздухом была статистически значимо ниже в группе, принимающей ИПП и эзофагопротектор, чем в группе сравнения (в обоих случаях Mann-Whitney U test<0,05). Выраженность изжоги и регургитации также была несколько ниже в основной группе, чем в группе, принимавшей только ИПП, однако статистические различия выявлены не были (в обоих случаях Mann‑Whitney U test>0,05). В связи с недостаточным для статистического сравнения количеством больных, имеющих симптомы дисфагии (2 участника в основной группе и 4 участника в группе сравнения) и одинофагии (4 участника в основной группе и 10 участников в группе сравнения), после проведения терапии статистические различия не оценивались. Встречаемость изжоги, боли за грудиной, одинофагии и дисфагии была статистически значимо ниже в группе, принимавшей ИПП и эзофагопротектор, чем в группе, принимавшей только пантопразол (во всех случаях Pearson, p<0,05). Встречаемость регургитации и отрыжки воздухом существенно не различалась (в обоих случаях Pearson, p>0,05).
При эндоскопическом исследовании на момент включения в основной группе зафиксированы 22 пациента с эрозивным рефлюкс-эзофагитом стадии С и 8 пациентов ‑ стадии D. В группу сравнения до начала терапии были включены 21 больной эрозивным рефлюкс-эзофагитом стадии С и 9 пациентов ‑ стадии D.
Через 4 недели от начала терапии при проведении эндоскопического исследования было установлено, у больных основной группы отмечалась более выраженная редукция макроскопических изменений. В основной группе у 3 (10%) пациентов была достигнута эндоскопическая ремиссия, у 27 (90%) зафиксировано уменьшение стадии рефлюкс-эзофагита до стадии А-В. В то же время в группе сравнения случаев эндоскопической ремиссии не выявлено, а уменьшение стадии рефлюкс-эзофагита описано лишь у 24 человек (80%). Существенное улучшение эндоскопической картины значимо чаще выявлялось у больных основной группы, чем у пациентов группы сравнения (100% против 80%, Pearson, p=0,01).
До начала терапии выраженность гиперплазии базального слоя эпителия в обеих точках взятия биопсии не имела статистически значимых различий между группами (табл. 1). Установлено существенное снижение выраженности гиперплазии базального слоя после лечения в области края эрозивного участка (точка 1) в группе, принимавшей ИПП и эзофагопротектор (Wilcoxon matched pairs test, p<0,01). Однако в области участка неизмененной слизистой оболочки на расстоянии 2 см от НПС (точка 2) снижение выраженности гиперплазии базального слоя после лечения оказалось статистически не значимым (Wilcoxon matched pairs test, p=0,06). В группе монотерапии ИПП в точке 1 зафиксировано существенное снижение гиперплазии базального слоя эпителия слизистой оболочки пищевода (Wilcoxon matched pairs test, p=0,04), в то же время в точке 2 снижение было статистически значимым (Wilcoxon matched pairs test, p=0,57 в точке 2). После проведения терапии в течение 4 недель выраженность гиперплазии базального слоя эпителия в области края эрозивного участка в группе, принимавшей ИПП и эзофагопротектор, оказалась значимо ниже, чем в группе сравнения. В то же время в точке 2 выраженность гиперплазии базального слоя эпителия между группами существенно не различалась (табл. 1).
Таблица 1
Гиперплазия базального слоя эпителия слизистой оболочки пищевода до и после проведения терапии
|
Гиперплазия базального слоя эпителия, баллов |
||||
|
Группа |
Точка 1 |
Точка 2 |
||
|
До лечения |
После лечения |
До лечения |
После лечения |
|
|
Основная группа |
1,66±0,89 |
0,73±0,46 |
1,01±0,53 |
0,73±0,46 |
|
Группа сравнения |
1,60±0,73 |
1,13±0,52 |
1,13±0,64 |
1,01±0,65 |
|
Mann‑Whitney U test |
p=0,72 |
p=0,03 |
p=0,52 |
p=0,23 |
Степень эктазии венул соединительнотканных сосочков до лечения в обеих точках взятия биопсии не имела статистически значимых различий между группами (табл. 2). В группе, принимавшей комбинированную терапию (ИПП и эзофагопротектор), зафиксировано статистически значимое снижение выраженности эктазии венул соединительнотканных сосочков после лечения как в области края эрозивного участка (точка 1) (Wilcoxon matched pairs test, p=0,01), так и в области участка неизмененной слизистой оболочки на расстоянии 2 см от НПС (точка 2) (Wilcoxon matched pairs test, p=0,01). В группе сравнения в обеих точках взятия биопсии снижение выраженности эктазии венул соединительнотканных сосочков эпителия слизистой оболочки пищевода было статистически не значимым (Wilcoxon matched pairs test, p=0,14 и p=0,68 в точке 1 и в точке 2 соответственно). Через 4 недели от начала терапии при оценке состояния венул соединительнотканных сосочков эпителия слизистой оболочки пищевода в точке 1 установлена значимо более низкая степень эктазии вен в основной группе, чем в группе сравнения. В области участка неизмененной слизистой оболочки на расстоянии 2 см от НПС после лечения различия между группами являлись статистически не значимыми (табл. 2).
Таблица 2
Эктазия венул соединительнотканных сосочков эпителия слизистой оболочки пищевода до и после проведения терапии
|
Эктазия венул соединительнотканных сосочков, баллов |
||||
|
Группа |
Точка 1 |
Точка 2 |
||
|
До лечения |
После лечения |
До лечения |
После лечения |
|
|
Основная группа |
1,33±0,62 |
0,67±0,49 |
1,60±0,83 |
1,01±0,53 |
|
Группа сравнения |
1,27±0,59 |
0,99±0,38 |
1,53±0,99 |
1,06±0,59 |
|
Mann‑Whitney U test |
p=0,74 |
p=0,04 |
p=0,89 |
p=0,74 |
При оценке строения эпителиоцитов в поверхностных слоях слизистой оболочки пищевода больных эрозивной формой ГЭРБ степень гидропической дистрофии не имела статистически значимых различий в основной группе и в группе сравнения (табл. 3). В группе, принимавшей ИПП и эзофагопротектор, после терапии в течение 4 недель зафиксировано статистически значимое снижение выраженности гидропической дистрофии эпителиоцитов как в области края эрозивного участка (точка 1) (Wilcoxon matched pairs test, p=0,03), так и в области участка неизмененной слизистой оболочки на расстоянии 2 см от НПС (точка 2) (Wilcoxon matched pairs test, p=0,01). В группе сравнения в точке 1 снижение выраженности гидропической дистрофии эпителиоцитов оказалось статистически незначимым (Wilcoxon matched pairs test, p=0,08), однако в точке 2 установлено значимое снижение выраженности гидропической дистрофии (Wilcoxon matched pairs test, p=0,01). При оценке выраженности дистрофических изменений в обеих группах через 4 недели от начала терапии существенных различий не было выявлено (табл. 3).
Таблица 3
Гидропическая дистрофия поверхностного слоя клеток эпителия слизистой оболочки пищевода до и после проведения терапии
|
Гидропическая дистрофия клеток, баллов |
||||
|
Группа |
Точка 1 |
Точка 2 |
||
|
До лечения |
После лечения |
До лечения |
После лечения |
|
|
Основная группа |
1,60±0,74 |
0,93±0,46 |
1,93±0,59 |
1,20±0,56 |
|
Группа сравнения |
1,47±0,64 |
1,07±0,72 |
1,67±0,72 |
1,13±0,52 |
|
Mann‑Whitney U test |
p=0,64 |
p=0,06 |
p=0,23 |
p=0,71 |
При оценке межклеточных расстояний в слизистой оболочке пищевода больных эрозивной формой ГЭРБ степень выраженности расширения межклеточных расстояний не имела статистически значимых различий между группами (табл. 4). В основной группе через 4 недели от начала терапии зафиксировано статистически значимое снижение выраженности межклеточных расстояний в слизистой оболочке пищевода как в области края эрозивного участка (точка 1) (Wilcoxon matched pairs test, p=0,03), так и в области участка неизмененной слизистой оболочки на расстоянии 2 см от НПС (точка 2) (Wilcoxon matched pairs test, p=0,01). В группе сравнения в точке 1 также определялось значимое снижение выраженности межклеточных расстояний (Wilcoxon matched pairs test, p=0,03), однако в точке 2 статистически значимых улучшений не установлено (Wilcoxon matched pairs test, p=0,14). При оценке степени расширения межклеточных расстояний через 4 недели от начала терапии в области края эрозивного участка в группе, принимавшей ИПП и эзофагопротектор, определялись статистически более выраженные улучшения. В точке 2 существенных различий между группами не выявлено (табл. 4).
Таблица 4
Расширение межклеточных расстояний эпителия слизистой оболочке пищевода до и после проведения терапии
|
Расширение межклеточных расстояний, баллов |
||||
|
Группа |
Точка 1 |
Точка 2 |
||
|
До лечения |
После лечения |
До лечения |
После лечения |
|
|
Основная группа |
1,80±0,77 |
0,93±0,46 |
1,40±0,51 |
0,87±0,35 |
|
Группа сравнения |
1,73±0,80 |
1,33±0,49 |
1,34±0,50 |
1,07±0,59 |
|
Mann‑Whitney U test |
p=0,79 |
p=0,03 |
p=0,71 |
p=0,27 |
Для оценки пролиферативной активности была исследована выраженность экспрессии маркера пролиферации ki-67. До начала лечения статистических различий между группами в обеих точках взятия биопсийного материала не выявлено (табл. 5). Установлено значимое снижение уровня экспрессии ki-67 после лечения в обоих участках взятия биопсии в основной группе (Wilcoxon matched pairs test, p=0,01 и p=0,02 в точке 1 и точке 2 соответственно). В группе сравнения после 4 недель монотерапии ИПП как в области края эрозивного участка, так и в области участка неизмененной слизистой оболочки на расстоянии 2 см от НПС выявлено снижение экспрессии ki-67, которое не являлось статистически значимым (Wilcoxon matched pairs test, p=0,25 и p=0,16 в точке 1 и в точке 2 соответственно). Уровень экспрессии ki-67 в области края эрозивного участка после проведения терапии был существенно ниже в группе, принимающей ИПП и эзофагопротектор, чем в группе сравнения. В то же время в области участка неизмененной слизистой оболочки на расстоянии 2 см от НПС уровень экспрессии ki-67 после лечения был ниже в основной группе, однако разница не являлась статистически значимой (табл. 5).
Таблица 5
Степень экспрессии ki-67 до и после проведения терапии
|
Степень экспрессии ki-67, % |
||||
|
Группа |
Точка 1 |
Точка 2 |
||
|
До лечения |
После лечения |
До лечения |
После лечения |
|
|
Основная группа |
13,80±6,33 |
8,93±2,69 |
12,4±6,67 |
9,73±3,17 |
|
Группа сравнения |
14,01±6,32 |
12,07±4,46 |
11,86±5,14 |
10,27±3,83 |
|
Mann‑Whitney U test |
p=0,96 |
p=0,45 |
p=0,93 |
p=0,75 |
С целью исследования состояния белков плотных контактов проведена оценка экспрессии клаудинов-1 и клаудина-4. При оценке выраженности экспрессии клаудина-1 в биоптате, взятом из края эрозивного участка (точка 1), и биоптате участка неизмененной слизистой оболочки на расстоянии 2 см от НПС (точка 2) до лечения статистически значимых различий между основной группой и группой сравнения не было выявлено (табл. 6). Зафиксировано существенное повышение уровня экспрессии клаудина-1 после лечения в обоих участках взятия биопсии как в основной группе (Wilcoxon matched pairs test, p=0,02 и p<0,01 в точке 1 и точке 2 соответственно), так и в группе сравнения (Wilcoxon matched pairs test, p=0,04 и p=0,01 в точке 1 и точке 2 соответственно). При этом выраженность экспрессии клаудина-1 в области края эрозивного участка была статистически значимо выше в группе приема ИПП и эзофагопротектора, чем в группе монотерапии ИПП. В области участка неизмененной слизистой оболочки на расстоянии 2 см от НПС уровень экспрессии клаудина-1 также был выше в основной группе, однако различия не являлись статистически значимыми (табл. 6).
Таблица 6
Степень экспрессии клаудина-1 до и после проведения терапии
|
Степень экспрессии клаудина-1, баллов |
||||
|
Группа |
Точка 1 |
Точка 2 |
||
|
До лечения |
После лечения |
До лечения |
После лечения |
|
|
Основная группа |
4,33±2,77 |
7,73±2,02 |
5,61±2,13 |
7,99±3,09 |
|
Группа сравнения |
4,41±2,13 |
6,02±3,02 |
5,47±2,26 |
6,87±2,77 |
|
Mann‑Whitney U test |
p=0,73 |
p=0,03 |
p=0,75 |
p=0,37 |
Существенных различий выраженности экспрессии клаудина-4 до лечения между группами не выявлено (табл. 7). Установлено существенное повышение уровня экспрессии клаудина-4 после лечения в обоих участках взятия биопсии как в основной группе (Wilcoxon matched pairs test, p<0,01 и p<0,01 в обеих точках), так и в группе сравнения (Wilcoxon matched pairs test, p=0,01 и p=0,02 в точке 1 и точке 2 соответственно). При этом выраженность экспрессии клаудина-4 как в области края эрозивного участка, так и в области участка неизмененной слизистой оболочки на расстоянии 2 см от НПС была статистически значимо выше в группе приема ИПП и эзофагопротектора, чем в группе монотерапии ИПП (табл. 7).
Таблица 7
Степень экспрессии клаудина-4 до и после проведения терапии
|
Степень экспрессии клаудина-4, баллов |
||||
|
Группа |
Точка 1 |
Точка 2 |
||
|
До лечения |
После лечения |
До лечения |
После лечения |
|
|
Основная группа |
3,07±2,60 |
6,40±1,72 |
3,80±1,42 |
5,87±1,19 |
|
Группа сравнения |
3,27±1,94 |
4,73±1,75 |
3,93±1,76 |
4,87±1,25 |
|
Mann‑Whitney U test |
p=0,47 |
p=0,02 |
p=0,89 |
p=0,02 |
Полученные результаты демонстрируют, что применение комбинированной терапии ИПП и эзофагопротектором позволяет более эффективно купировать симптомы и достигать эндоскопической ремиссии у больных ГЭРБ. Более выраженная редукция гистологических изменений слизистой оболочки пищевода также определялась при применении комбинированной терапии ИПП и эзофагопротектором, оказывающим заживляющее действие при эрозивных повреждениях эпителия пищевода. Применение комбинированной терапии позволило добиться существенного повышения экспрессии исследуемых белков плотных контактов (клаудина-1, и клаудина-4) и снижения экспрессии маркера клеточной пролиферации ki-67, что свидетельствует о более эффективном восстановлении барьерной функции слизистой оболочки пищевода и препятствии формированию осложнений в виде пищевода Барретта и ассоциированной с ним аденокарциномы пищевода у больных эрозивной формой ГЭРБ. Стоит отметить, что наиболее существенные различия в скорости восстановления имелись в области эрозивных участков.
Таким образом, применение эзофагопротектора в дополнение к ИПП позволило достигать поставленной первичной и вторичных конечных точек существенно чаще, что позволяет говорить о высокой эффективности применения ИПП в комбинации с эзофагопротектором.
Заключение. Таким образом, полученные данные демонстрируют высокую эффективность комбинированной терапии ИПП с эзофагопротектором для купирования симптомов заболевания, более быстрой и полной ремиссии рефлюкс-эзофагита путем дополнительного восстановления резистентности слизистой оболочки пищевода. Комплексная терапия эзофагопротектором совместно с ИПП позволяет достичь клинической, эндоскопической и гистологической ремиссии эрозивного рефлюкс-эзофагита в более сжатые сроки.
Ограничения исследования. Наличие критериев включения и исключения не позволило оценить эффективность и безопасность комбинированной терапии ИПП и эзофагопротектором у бессимптомных больных, пациентов с неэрозивной формой ГЭРБ, лиц с синдромом Барретта, сопутствующей язвой желудка и двенадцатиперстной кишки, а также принимающих нестероидные противовоспалительные препараты, цитостатики или глюкокортикостероиды.
Библиографическая ссылка
Матошина И.В., Мозговой С.И., Ливзан М.А., Федорин М.М. НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПИИ ЭРОЗИВНОЙ ФОРМЫ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ: СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ // Современные проблемы науки и образования. – 2021. – № 5. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=31128 (дата обращения: 11.10.2024).