Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

КОМПЬЮТЕРНЫЕ ПРОГРАММЫ С ОТКРЫТЫМ КОДОМ ДЛЯ АНАЛИЗА МАЗКОВ ШЕЙКИ МАТКИ НА ОНКОЦИТОЛОГИЮ

Кононова И.В. 1 Софронова С.И. 1 Кириллина М.П. 1 Мамаева С.Н. 2
1 ФГБНУ «Якутский научный центр комплексных медицинских проблем»
2 ФГАОУ ВО «СВФУ имени М.К. Аммосова»
В стратегии ВОЗ, утвержденной 3 августа 2020 года, которая признает рак шейки матки (РШМ) глобальной проблемой, изложена срочная необходимость осуществления и расширения масштабов программ скрининга и активизации научных исследований в этом направлении для разработки экономически эффективных и инновационных мероприятий. К стандартным методам скрининга РШМ на протяжении многих лет относится цитологическое исследование шейки матки, которое снизило уровень смертности от РШМ во многих странах мира. Однако лишь некоторые лаборатории имеют в своем оснащении автоматизированные системы анализа и компьютеризированного просмотра. Это не может не сказываться на эффективности выявления патологии шейки матки. Поэтому, не только в России, но и в других странах мира, в текущее время вырос интерес к разработке прикладных компьютерных программ (КП) с открытым доступом для анализа изображений клеток. Эти КП могут также уменьшить зависимость от трудоемкого ручного микроскопического исследования. В статье описаны восемь КП с открытым исходным кодом, предназначенных для анализа изображений клеток, полученных методом световой микроскопии, и которые могут использоваться для анализа мазков шейки матки, приготовленных методами традиционной и жидкостной цитологии. В этих КП используются компьютерные методы и модели, основанные на глубоком обучении. КП апробированы и рекомендованы исследователями, которые не являются их разработчиками (авторами) и правообладателями. Несмотря на то что КП рекомендуются, в том числе пользователям без знания программирования, все-таки их использование требует знаний и умений в области компьютерных технологий, выходящих за обычные пользовательские рамки, принятые в текущее время в российской биомедицине. И это требует в настоящее время от российского биомедицинского сообщества укрепления и расширения знаний и умений в сфере компьютерных технологий.
рак шейки матки
скрининг
цитология
компьютерное зрение
автоматизация
1. Доклад Генерального директора ВОЗ от 30 ноября 2018 г. EB144/28 «Ускорение элиминации рака шейки матки». [Электронный ресурс]. URL: https://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/EB144/B144_28-ru.pdf (дата обращения: 21.08.2021).
2. The World Bank. [Электронный ресурс]. URL: https://www.worldbank.org/ (дата обращения: 04.07.2021).
3. World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. [Электронный ресурс]. URL: https://gco.iarc.fr/today/home (дата обращения: 21.08.2021).
4. Документ ВОЗ от 3 августа 2020 WHA73.2 «Глобальная стратегия по ускорению элиминации рака шейки матки как проблемы общественного здравоохранения и установленные в ней цели и задачи на период 2020-2030 гг.» [Электронный ресурс]. URL: https://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/WHA73/A73_R2-ru.pdf (дата обращения: 21.08.2021).
5. Arbyn M., Weiderpass E., Bruni L., de Sanjosé S., Saraiya M., Ferlay J., Bray F. Estimates of incidence and mortality of cervical cancer in 2018: a worldwide analysis. The Lancet Global Health. 2020. vol. 8. E.191–203. DOI: 10.1016/S2214-109X(19)30482-6.
6. Борзенкова А.В., Байтухиева Д.Ш., Писарева Е.В., Дорошенко Е.А. Сравнение результатов цитологического скрининга патологии шейки матки традиционным и жидкостным методами // Universum: медицина и фармакология. 2020. №4-5 (67). URL: http://7universum.com/ru/med/archive/item/9331 (дата обращения: 21.08.2021).
7. de Oliveira A.C.A., Domingues M.F., Neufeld P.M., Fleury M., Nogueira Neto J.F. Comparison between conventional cytology and liquid-based cytology in the Tertiary Brazilian Navy Hospital in Rio de Janeiro. Acta Cytologica. 2020. vol. 64. P. 539-546. DOI: 10.1159/000508018.
8. Минкина Г.Н. Цитологический скрининг рака шейки матки: от традиционного Пап-теста к компьютерным технологиям // Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2017. №11(1). С. 56-63. DOI: 10.17749/2313-7347.2017.11.1.056-063.
9. Савостикова М.В., Короленкова Л.И., Федосеева Е.С., Пименова В.В. Цитологический цервикальный скрининг в Ростовской области с применением жидкостной технологии BD SUREPATH // Новости клинической цитологии России. 2018. №22(1-2). С. 37-40.
10. Санкт-Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Медицинский информационно-аналитический центр» (СПб ГБУЗ МИАЦ) [Электронный ресурс]. URL: https://spbmiac.ru/o-procedure-registracii-medicinskogo-programmnogo-obespecheniya-po-kak-medicinskogo-izdeliya/ (дата обращения: 21.08.2021).
11. PubMed Central [Электронный ресурс]. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/ (дата обращения: 21.08.2021).
12. Paul-Gilloteaux P., Tosi S., Hériché J-K., Gaignard A., Ménager H., Marée R., Baecker V., Klemm A., Kalaš M., Zhang C., Miura K., Colombelli J. Bioimage analysis workflows: community resources to navigate through a complex ecosystem. F1000Research. vol. 320. no. 10. DOI:10.12688/f1000research.52569.1.
13. Lucas A.M., Ryder P.V., Li B., Cimini B.A., Eliceiri K.W., Carpenter A.E. Open-source deep-learning software for bioimage segmentation. Molecular Biology of the Cell. 2021. vol. 32. no.9. P.823-829. DOI: 10.1091/mbc.e20-10-0660.
14. Conceição T., Braga C., Rosado L., Vasconcelos M. A Review of Computational Methods for Cervical Cells Segmentation and Abnormality Classification. International journal of molecular sciences. 2019. vol. 20(20). e.5114. DOI: 10.3390/ijms20205114.
15. Lundervold A.S., Lundervold A. An overview of deep learning in medical imaging focusing on MRI. Zeitschrift für Medizinische Physik. 2019. vol. 29. issue 2. P. 102-127. DOI: 10.1016/j.zemedi.2018.11.002.

В докладе генерального директора Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по ускорению элиминации рака шейки матки (РШМ), выпущенном 30 ноября 2018 года, отмечается, что, наряду с вакцинацией против вируса папилломы человека (ВПЧ), лечением предраковых состояний, ранним выявлением, безотлагательным лечением инвазивного рака на ранних стадиях и оказанием паллиативной помощи, важной частью проверенной эффективной стратегии в отношении борьбы с РШМ на всех этапах оказания медицинской помощи является скрининг. В докладе также указывается, что, по прогнозам, несмотря на эффективность этой стратегии, без срочного расширения медицинского обслуживания смертность от РШМ продолжит значительно расти, и рост будет неравномерным – наибольший относительный прирост ежегодного числа случаев заболевания в период до 2040 гг. придется на страны с более низким уровнем дохода, что еще больше усугубит текущие значительные различия в показателях заболеваемости РШМ, когда 90% случаев смерти от него происходят в странах с низким и средним уровнем доходов [1].

Такой сценарий со значимой вероятностью может развернуться в Российской Федерации (РФ), относящейся к странам со средним уровнем доходов [2]. Действительно, в РФ уровни заболеваемости РШМ и смертности от него на протяжении многих лет стабильно составляют значительную долю в структуре общей заболеваемости злокачественными новообразованиями (ЗНО) и смертности от них. Например, в 2020 году общероссийские уровни заболеваемости РШМ и смертности от него все еще имеют высокие значения - 4-е место в структуре всех ЗНО у женщин [3].

3 августа 2020 года, во время проведения семьдесят третьей сессии, принимая к сведению доклад генерального директора, ВОЗ утвердила Глобальную стратегию по ускорению элиминации РШМ, признав его проблемой общественного здравоохранения, и установила цели и задачи на период 2020-2030 гг. В стратегии указывается, что скрининг (с вакцинацией) является эффективным мероприятием по его профилактике. Также в стратегии признается неотложная необходимость осуществления и расширения масштабов программ скрининга и активизации научных исследований для разработки экономически эффективных и инновационных мероприятий, связанных с РШМ, что позволит повысить ценовую и физическую доступность скрининга в том числе [4].

К стандартным методам скрининга РШМ на протяжении многих лет относится цитологическое исследование шейки матки, которое снизило уровень смертности от РШМ в странах c высоким уровнем доходов [5].

В России в текущее время проводится два типа цитологических исследований шейки матки: традиционная цитология (ТЦ) и жидкостная цитология (ЖЦ). ЖЦ обеспечивает более высокое качество образцов за счет большей четкости и равномерного распределения мазков. Результаты исследований, в которых сравнивались ТЦ и ЖЦ, позволяют сделать вывод о том, что ЖЦ обладает более высокой чувствительностью [6; 7], особенно при применении автоматизированной системы анализа и компьютеризированного просмотра [8].

В России представлены несколько систем для ЖЦ, однако лишь некоторые клинико-диагностические лаборатории располагают автоматизированным оборудованием для всех диагностических этапов. Зачастую в лабораториях отсутствуют системы компьютеризированного просмотра. Это не может не сказываться на эффективности выявления патологии шейки матки. Одним из факторов, влияющих на количество ложноотрицательных мазков, является правильная интерпретация цитологом присутствующих в мазке клеток. Лишь очень небольшая часть из них может быть злокачественной, и это требует внимательности и напряжения от цитолога. Согласно рекомендациям допустимо просматривание не более 70 мазков в день во избежание переутомления. И даже в этом случае цитологу нужно быть в постоянном тонусе, анализируя 3–4 поля зрения в секунду, не пропустив при этом патологических изменений в мазке [9]. К тому же до сих пор значительное количество российских клинико-диагностических лабораторий не оснащены системами для ЖЦ и, соответственно, применяют ТЦ.

В связи с ограничением материальных ресурсов в здравоохранении, не только в России, но и многих других странах мира, вырос интерес к разработке прикладных компьютерных программ (КП) с открытым кодом для анализа изображений клеток (open-source software tools), которые могли бы помочь с решением проблемы материальной доступности автоматизированных системы анализа и компьютеризированного просмотра. КП для анализа изображений клеток призваны уменьшить зависимость от трудоемкого ручного микроскопического исследования биоматериала, одновременно требующего от специалиста значительного опыта в этой области биомедицинских исследований.

Конечно, для того чтобы такие КП использовались в клинической практике, необходимо пройти процедуру их регистрации как медицинского изделия, которая сопровождается определенными трудностями [10]. Однако стремительное развитие цифровых технологий во всех сферах человеческой жизни, которое мы имеем в текущее время, неизбежно приведет и к цифровой трансформации медицинских услуг, в том числе в клинической лабораторной диагностике, и, соответственно, трудности, в первую очередь административные, должны быть преодолены. Темпы цифровизации диктуют специалистам клинической лабораторной диагностики, в том числе работающим с изображениями биоматериала, быть уверенными и продвинутыми пользователями разных КП и знать основы распространенных языков программирования, чтобы поддерживать эффективность своей профессиональной деятельности. К тому же во многих клинико-диагностических лабораториях ведется активная исследовательская работа, которая в настоящее время невозможна без использования цифровых технологий.

Цель исследования. Учитывая наличие проблемы материальной доступности автоматизированных систем анализа и компьютеризированного просмотра для анализа мазков шейки матки на онкоцитологию, мы сделали обзор КП, актуальных в настоящий момент. КП для нашего обзора должны были соответствовать следующим критериям: иметь открытый код, уметь анализировать изображения клеток, полученных методом световой микроскопии, и обладать потенциалом для анализа мазков шейки матки, приготовленных методами ТЦ и ЖЦ. Также эти КП должны быть апробированы и рекомендованы исследователями, которые не являются их разработчиками (авторами) и правообладателями.

Материалы и методы исследования. Поиск информации о КП, которые соответствуют критериям, упомянутым выше, осуществлялся в открытом полнотекстовом архиве литературы по биомедицине и наукам о жизни PubMed Central. Архив принадлежит Национальной библиотеке медицины Национального института здоровья США (U.S. National Institutes of Health's National Library of Medicine) [11]. Учитывая скорость разработок КП, их поиск велся среди публикаций только 2021 года.

Детали поиска были следующими - (Open[All Fields] AND "source"[All Fields] AND ("software"[MeSH Terms] OR "software"[All Fields]) AND bioimage[All Fields] AND ("cytology"[Subheading] OR "cytology"[All Fields] OR "cytological techniques"[MeSH Terms] OR ("cytological"[All Fields] AND "techniques"[All Fields]) OR "cytological techniques"[All Fields] OR "cytology"[All Fields] OR "cell biology"[MeSH Terms] OR ("cell"[All Fields] AND "biology"[All Fields]) OR "cell biology"[All Fields])) AND ("open access"[filter] AND ("2021/01/01"[PubDate] : "2021/12/31"[PubDate])).

Результаты исследования и их обсуждение. В результате указанного поискового запроса платформой PubMed Central были выданы 66 публикаций, из них были выбраны 2 статьи, которые, по нашему мнению, наиболее полно соответствуют задачам нашего обзора [12; 13]. В выбранных нами статьях мы нашли упоминания о восьми КП, таких как BIAFLOWS, CDeep3M2, HistomicsML2, NucleAlzer, CellPose, Microscopy Image Browser, InstantDL.

В перечисленных КП решается широкий спектр задач, которые очень важны для компьютерного анализа изображений клеток, таких как автоматическая обработка вариабельности мазков, обнаружение артефактов, сегментация отдельных ячеек и кластеров ячеек, сегментация ядер и цитоплазмы для каждой отдельной клетки и автоматическое обнаружение аномальных изменений морфологии клеток [14].

Необходимо также отметить, что в них использованы компьютерные инструменты, имеющие принятое сейчас название «глубокое обучение» (deep-learning). Глубокое обучение обещает выполнить ранее трудноразрешимые задачи анализа изображений биологических объектов. Компьютерные методы, основанные на глубоком обучении, способствуют обучению компьютерных моделей определять соответствующие шаблоны в необработанных входных данных, в то время как в классических подходах к анализу изображения применялся и применяется уже известный алгоритм для выполнения желаемой задачи с использованием набора специально разработанных правил. Определение соответствующих шаблонов в необработанных входных данных достигается путем обучения сложных моделей, известных как глубокие нейронные сети, на наборах данных, помеченных определенным результатом. Глубокое обучение позволяет вычислительным моделям нескольких уровней обработки изучать и представлять данные с несколькими уровнями абстракции, имитируя то, как мозг воспринимает и понимает информацию из множества модулей, фиксируя сложные структуры крупномасштабных данных. Глубокое обучение заняло значительное место в компьютеризированном просмотре (компьютерном зрении), когда нейронные сети, использующие глубокое обучение, начали превосходить другие методы, использовавшиеся в популярных КП для анализа изображений. До недавнего времени считалось очень сложной задачей позволить компьютерам распознавать изображения биологических образцов, но к настоящему времени глубокие нейронные сети превзошли даже человеческие возможности в этой области. Существует следующий факт: модель глубокого обучения уменьшила вдвое один из лучших показателей ошибок в задаче классификации изображений. Методы глубокого обучения стали де-факто стандартом для решения широкого круга задач компьютерного зрения [15Ошибка! Источник ссылки не найден.].

Программа BIAFLOWS (https://biaflows.neubias.org/#/projects) - это интернет-платформа для воспроизводимого развертывания и публичного тестирования рабочих процессов анализа изображений с упором на микроскопические изображения биологических образцов. В базе данных платформы хранятся наборы научных данных, метаданные и рабочие процессы анализа изображений с оптимизированными параметрами. Рабочие процессы запускаются удаленно, их результаты визуализируются также удаленно - в виде наложения на исходные изображения, и могут автоматически сравниваться с общепринятыми показателями. Показатели каждого запуска рабочего процесса можно просматривать для каждого изображения или в виде общей статистики по всем наборам данных. В целом BIAFLOWS обеспечивает интеграцию и оценку разнородных рабочих процессов, изначально написанных для разных программных языков и библиотек.

Программа CDeep3M2 (https://cdeep3m.crbs.ucsd.edu/cdeep3m) представляет собой облачный инструмент, который концептуально разработан для широкого распознавания функций с 18 миллионами обучаемых параметров и тремя моделями, обучаемыми параллельно на одном, трех и пяти последовательных кадрах изображения. В этой КП реализованы модульная структура и конвейеры пакетной обработки, что обеспечивает простоту использования и минимизацию времени простоя в облаке. Для пользователей предусмотрена немедленная возможность развертывания машины с CDeep3M для загрузки своих обучающих изображений и меток для создания собственной обученной модели и впоследствии для сегментирования своих наборов данных.

Программа HistomicsML2 (https://histomicsml2.readthedocs.io/en/latest/index.html#) - это КП для быстрой и интерактивной разработки классификаторов глубокого обучения на основе набора данных изображений полного слайда. Исследователи могут использовать интерфейс этой КП на основе браузера. КП обучает и проверяет классификаторы для клеточных паттернов, также помогает пользователям маркировать наиболее ценные учебные экземпляры, создавая более точные классификаторы с меньшими затратами времени и усилий.

Программа NucleAlzer (https://www.nucleaizer.org/) – КП, которая может быть использована и как интернет-приложение, и как локальное приложение. В КП используются разные методы анализа локализации клеточных ядер, представляющих различные реальные сценарии. В ней осуществлена адаптация к невидимым и немаркированным данным с использованием передачи стиля изображения для создания расширенных обучающих выборок, что позволяет этой модели распознавать ядра в различных реальных исследованиях.

Программа CellPose (http://www.cellpose.org/) – КП для ручной маркировки и обработки автоматизированных результатов с возможностью прямой загрузки в ее репозиторий. КП сегментирует широкий спектр типов изображений клеток и не требует переобучения модели или настройки параметров. CellPose работе с набором данных, содержащим более 70.000 сегментированных объектов. В этой КП происходит периодическое переобучение модели на данных, предоставленных открытым сообществом биомедицинских исследователей.

Программа CSBDeep (https://csbdeep.bioimagecomputing.com/) представляет собой набор цифровых инструментов для восстановления и сегментации изображений клеток с учетом их содержимого и предназначена для использования с языками программирования Python или Fiji.

Программа Microscopy Image Browser (http://mib.helsinki.fi/index.html) - это программный пакет на основе Matlab для расширенной обработки изображений, сегментации и визуализации многомерных (2D-4D) наборов данных световой и электронной микроскопии. КП позволяет проводить количественный анализ морфологических характеристик. Среда этого пакета с открытым исходным кодом обеспечивает настройку и возможность добавления исследователем новых подключаемых модулей для настройки программы для конкретных нужд исследовательского проекта.

Программа InstantDL (https://github.com/marrlab/InstantDL) – это модуль, нацеленный на пользователей, имеющих базовые знания о машинном обучении, знающих необходимые для модуля функции и понимающих, как разделить данные на набор для обучения и набор для тестирования. Но программа хорошо документирована и для тех, кто хочет настроить ее под свои нужды, не внося изменения в код. КП может быть использована для автоматизированного анализа с использованием компьютеризированного просмотра.

После ознакомления с общей информацией об этих КП на данном этапе нам сложно рекомендовать из них какую-либо конкретную КП для исследований, содержащих методы ТЦ и ЖЦ, потому что потребности и уровни навыков программирования каждого исследователя различны. Судя по общей информации, КП имеют достаточно понятный интерфейс, поэтому можно рекомендовать опробовать их все, чтобы увидеть, удовлетворяет ли какая-либо из них потребностям конкретного исследователя.

Также хотим отметить, что, несмотря на то что КП рекомендуются, в том числе пользователям без навыков программирования, все-таки их использование требует знаний и умений в компьютерных технологиях, выходящих за рамки, принятые в текущее время за обычные пользовательские в российском биомедицинском сообществе.

Опираясь на наши знания, опыт и навыки, мы планируем провести исследование, в котором сравним характеристики этих КП для наших исследований мазков шейки матки на онкоцитологию.

Изучение характеристик КП, пусть даже ограниченное узким поиском, свидетельствует о присутствии на мировом рынке сильных инициатив в области разработки компьютерного зрения для анализа изображений в биомедицинских исследованиях. Уже известно, что не только медицинские технологические компании – от малых до крупных, но и титаны современных технологий, такие как Google (Google Brain), Microsoft и IBM, реализуют технологические проекты в этом направлении [15].

Заключение. В нашей статье мы предоставили информацию о КП с открытым исходным кодом, предназначенных для анализа изображений клеток, полученных методом световой микроскопии. По нашему мнению, они могут использоваться для анализа мазков шейки матки, приготовленных методами ТЦ и ЖЦ. Эти КП апробированы и рекомендованы исследователями, которые не являются их разработчиками (авторами) и правообладателями. Изучение характеристик этих КП позволяет нам рассматривать их использование для наших будущих исследований шейки матки на онкоцитологию, на настоящем этапе - пока только для научных работ.

Учитывая скорость внедрения разнообразных компьютерных систем в повседневные рабочие процессы клинической практики, в кардиологическую как пример, с большой долей уверенности можно утверждать, что в скором времени автоматизированный анализ с использованием компьютеризированного просмотра цитологических препаратов шейки матки будет также рутинным процессом – а это требует уже в настоящее время от российского биомедицинского сообщества укрепления и расширения знаний и умений в области компьютерных технологий.


Библиографическая ссылка

Кононова И.В., Софронова С.И., Кириллина М.П., Мамаева С.Н. КОМПЬЮТЕРНЫЕ ПРОГРАММЫ С ОТКРЫТЫМ КОДОМ ДЛЯ АНАЛИЗА МАЗКОВ ШЕЙКИ МАТКИ НА ОНКОЦИТОЛОГИЮ // Современные проблемы науки и образования. – 2021. – № 5. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=31115 (дата обращения: 26.05.2022).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074