Одним из наиболее частых и серьезных осложнений, встречающимся у больных с хронической почечной патологией, служит анемия, которая появляется при снижении скорости клубочковой фильтрации СКФ до 40–60 мл/мин/1,73 м2 [1]. В некоторых случаях нефрогенная анемия (НГА) может наблюдаться и на ранних стадиях хронической болезни почек (ХБП). Среди всех анемий нефрогенная анемия занимает 3–4-е место в странах Европы и Северной Америки [2, 3]. НГА относится к модифицируемым факторам риска прогрессирования хронической болезни почек и характеризуется снижением уровней гемоглобина, гематокрита и числа циркулирующих эритроцитов. Многочисленные клинические исследования демонстрируют связь НГА с развитием гипертрофии миокарда левого желудочка, увеличением риска развития острого инфаркта миокарда, острой левожелудочковой недостаточности, тяжелых нарушений ритма, что приводит к увеличению летальности таких пациентов [4, 5, 6]. Проведенное клиническое исследование J.C. Ayus у додиализных больных с 4-й стадией ХБП продемонстрировало улучшение индексов левого желудочка у пациентов с НГА на фоне терапии, проводимой препаратами эритропоэтина [6]. Работа H. Hampl и соавт. [4], посвященная наблюдению за больными с анемией на гемодиализе на фоне терапии бета-адреноблокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и эпоэтином бета на протяжении 3,5 лет, показала уменьшение гипертрофии левого желудочка, проявлений хронической сердечной недостаточности и увеличение фракции выброса у этих пациентов. Были и другие клинические исследования, которые демонстрировали противоположные результаты. Так, канадское исследование R. Foley и соавт. [7], проводившееся у пациентов, получающих лечение гемодиализом, показало, что нормализация уровня гемоглобина (Нb) не приводила к уменьшению степени гипертрофии левого желудочка, однако демонстрировало у них улучшение качества жизни. Российские исследования отражали взаимосвязь между тяжестью анемии, снижением толерантности к физической нагрузке и эффективности умственной деятельности [5].
Часто пациент с анемией длительное время наблюдается у терапевта, получает эмпирически назначенные препараты железа, от которых нет эффекта. Лишь спустя время начинается поиск других причин развития анемии. Упущенное время для диагностики НГА может стать причиной развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у таких пациентов и увеличить риск летального исхода. Поэтому осведомленность врачей об особенностях диагностики и течения НГА позволит своевременно поставить диагноз, предотвратить поражение сердечно-сосудистой системы и назначить соответствующую терапию. Ранняя диагностика и коррекция анемии позволит улучшить качество жизни и прогноз больных с ХБП [1, 7, 8].
Цель исследования: изучить прогностическое значение нефрогенной анемии, современные подходы к ее диагностике и лечению на основе данных современных российских и зарубежных исследований.
Материал и методы исследования: проведен обзор литературы по указанной проблеме.
Результаты исследования и их обсуждение
Одной из основных функций почки является выработка эндогенного эритропоэтина, который стимулирует рост и созревание эритроцитов в красном костном мозге. Основной причиной нефрогенной анемии (НГА) у пациентов с ХБП является недостаточная выработка эритропоэтина эндотелием в проксимальных почечных канальцах, которая пропорциональна степени снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ), поскольку происходит нефросклероз. Кроме того, важную роль играет нарушение чувствительности клеток, продуцирующих эритропоэтин, к кислороду [8]. Дополнительными факторами анемии у больных ХБП является провоспалительное состояние, приводящее к увеличению продукции гепсидина в печени, который блокирует поступление железа в костный мозг, что приводит к «функциональному дефициту железа» [9].
Чтобы избежать излишнего обследования пациента по поиску причин анемии, следует, в первую очередь, уточнить наличие у пациента ХБП. С этой целью надо изучить историю заболевания, особенно у больных, которые входят в группу риска по развитию ХБП. Это пациенты, страдающие сахарным диабетом, артериальной гипертензией, мочекаменной болезнью, системными заболеваниями соединительной ткани, обструктивными уропатиями и другими заболеваниями почек. Поскольку начальные стадии ХБП протекают латентно, анемия может быть одним из первых признаков заболевания. После выявления ХБП на основании креатина крови, пола и возраста с применением нефрологического калькулятора по формуле CKD EPI необходимо рассчитать СКФ. Снижение СКФ ниже 60 мл/мин у больных с ХБП позволит расценить анемию как нефрогенную. Подтвердить характер анемии позволит лабораторное определение уровня сывороточного эритропоэтина, который, как правило, у больных с ХБП снижается. В реальной клинической практике не всегда имеется возможность определения данного показателя, поэтому, помимо всех прочих исследований, о которых говорилось выше, важно оценивать СКФ. Это позволить сэкономить время обследования и назначить необходимую терапию препаратами эритропоэтина [10].
Для диагностики анемии при ХБП требуется оценить, во-первых, клинический анализ крови, включая количество эритроцитов, концентрацию гемоглобина, отражающего степень тяжести анемии, эритроцитарные индексы MCV и MCH (средний объем эритроцитов и среднее содержание гемоглобина в эритроцитах), количество ретикулоцитов для оценки интенсивности эритропоэза, а также уровень лейкоцитов крови и их формулу. Во-вторых, дополняют данные клинического анализа биохимические показатели крови, такие как концентрация ферритина, уровень сывороточного железа, процент насыщения трансферрина железом (TSAT); и, в-третьих, исследование кала на скрытую кровь для исключения желудочно-кишечного кровотечения [10]. У пациентов с ХБП рекомендуется определить в крови концентрации С-реактивного белка (СРБ, наличие воспалительной реакции в организме), витамина В12 и содержание фолиевой кислоты (у пациентов, получающих программный гемодиализ, часто развивается дефицит фолиевой кислоты) [11].
Таким образом, критериями диагностики нефрогенной анемии являются: снижение количества эритроцитов и (или) гемоглобина ниже 120 г/л у женщин и 130 г/л у мужчин, снижение количества ретикулоцитов (гипорегенераторная анемия), эритроцитарные индексы MCV и MCH в пределах нормы, что соответствует нормоцитарному и нормохромному характеру анемии, а также наличие функционального дефицита железа [12-14].
Дифференциальная диагностика нефрогенной анемии проводится, в первую очередь, с анемией хронических заболеваний (АХЗ) и железодефицитной анемией (ЖДА). В основу положены лабораторные критерии, представленные в таблице. При сравнении лабораторных показателей клинического анализа крови можно отметить, что при АХЗ и ЖДА характер анемии гипохромный, микроцитарный. Во всех этих случаях наблюдается дефицит железа (снижение ферритина, сывороточного железа, TSAT, повышение общей железосвязывающей способности (ОЖСС)). Однако при нефрогенной анемии и АХЗ он будет носить функциональный характер, а не абсолютный, как при ЖДА. СРБ будет повышен только при АХЗ, а при нефрогенной анемии и ЖДА будет в пределах физиологический нормы.
Лабораторные критерии дифференциальной диагностики анемий
|
Показатели крови |
Референсный интервал (может меняться в зависимости от лаборатории) |
Нефрогенная анемия |
Анемия хронических заболеваний |
Железодефицитная анемия |
|
MCV (средний объем эритроцита), фл |
80–100 |
80–100 |
Ниже 80 |
Ниже 80 |
|
MCH (среднее содержание гемоглобина в отдельном эритроците), пг |
27–32 |
27–32 |
Ниже 32 |
Ниже 32 |
|
Железо сыворотки крови, мкмоль/л |
12–30 |
Ниже 12 |
Ниже 12 |
Ниже 12 |
|
Ферритин, мкг/л |
15–150 |
Ниже 15
|
Ниже 15
|
Ниже 15 |
|
Ретикулоциты, % |
2–12 |
Ниже 2 |
2–12 |
2–12 |
|
ОЖСС (общая железосвязывающая способность), мкмоль/л |
30–85 |
Выше 85 |
Выше 85 |
Выше 85 |
|
TSAT (коэффициент насыщения трансферрина железом), % |
15–50 |
Ниже 15 |
Ниже 15 |
Ниже 15 |
|
СРБ (С-реактивный белок), мг/л |
0–5 |
0-5 |
Выше 5 |
0–5 |
Дифференциальная диагностика и правильное установление вида анемии играют ведущую роль в выборе тактики лечения, поскольку терапия анемии должна быть направлена на устранение механизмов патогенеза, которые приводят к развитию данного состояния.
Данные литературы свидетельствуют, что 15–17% пациентов с ХБП имеют дефицит железа. В такой ситуации железо будет являться первым препаратом лечения [15]. У пациентов, не получающих эритропоэтин (ЭПО), терапию железом следует рассматривать при условии, если: ферритин ниже 500 мг/л и коэффициент насыщения трансферрином ниже 30%. У пациентов, получающих эритропоэтин, необходимость назначения препаратов железа рассматривается тогда, когда, несмотря на терапию, целевой уровень гемоглобина не достигнут или существует необходимость снижения дозы эритропоэтина (ферритин менее 500 мг/л и степень насыщения трансферрином ниже 30%) [11, 16].
У больных с ХБП, получающих лечение программным гемодиализом, при уровне гемоглобина в диапазоне 90–100 г/л необходимо начинать терапию эритропоэтином. У пациентов, не получающих гемодиализ, при уровне гемоглобина выше 100 г/л назначение эритропоэтина нежелательно [16].
Результаты метаанализа рандомизированных, контролируемых исследований, проведенных с целью изучения эффективности применения препаратов ЭПО, показали их эффективность в лечении анемии, а также продемонстрировали снижение потребности переливания эритроцитарной массы [4–6].
Лечение НГА позволяет снизить заболеваемость и смертность больных, получающих лечение заместительной почечной терапией (ЗПТ), в основном за счет устранения инфекционных и сердечно-сосудистых осложнений. Коррекция НГА эритропоэз-стимулирующими агентами (ЭСА) уменьшает гипертрофию левого желудочка сердца, нормализует сердечный выброс [6, 10].
В настоящее время все препараты эритропоэтина классифицируются по длительности действия на препараты короткого действия и длительного действия. К кратковременно действующим препаратам относятся рекомбинантные эритропоэтиновые препараты (α- и β-биостимуляторы для эритропоэтина). Например, эпоэтин альфа выпускается под торговыми названиями Эпрекс, Эпокомб, Бинокрит, Эпокрин, эпоэтин бета – Рекормон, Эпостим, Эритростим и др. К препаратам длительного действия относят дарбопоэтин альфа (Аранесп). Молекулярная особенность дарбопоэтина альфа (2 дополнительные N-связанные углеводные цепочки) придает ему in vivo большую метаболическую стабильность, это позволяет снизить количество введений до 1 раза в 2 недели [17–19]. Другим препаратом является CERA, или Мирцера (метокси-полиэтиленгликоль-эпоэтин бета), по своим свойствам это активатор рецепторов эритропоэтина длительного действия. К достоинствам CERA относится также длительный период полураспада, что позволяет вводить препарат максимум 1 раз в месяц. ЭПО-миметики – новый класс стимуляторов эритропоэза, химически синтезированные пептиды, это относительно небольшие молекулы со способностью стимулировать эритроидные рецепторы [8]. На данный момент Пегинесатид (ЭПО-миметик) успешно прошел III фазу клинических исследований на диализе (исследования EMERALD 1 и 2) и преддиализной ХБП (PEARL 1 и 2) [16, 20].
Согласно современным клиническим рекомендациям, терапия ЭСА, как правило, проводится в два этапа: фаза коррекции – достижение нижней границы показателя целевого уровня гемоглобина не более чем за 4 месяца, и фаза поддерживающей терапии. Стандартная начальная доза препарата ЭСА увеличивается постепенно до 50–100 МЕ/кг в/в 3 р/нед. с коррекцией каждые 2–6 недель при условии устойчивого увеличения уровня гематокрита, но не более 1–2% в неделю. Объективный уровень гемоглобина (или гематокрита) обычно достигает до 10–12 недели лечения ЭСА-терапией пациентов диализом [16, 21]. Рекомендована наименьшая эффективная доза, так как использование более высоких доз ассоциировано с большей летальностью и большей частотой сердечно-сосудистых осложнений (артериальной гипертензией) независимо от уровня гемоглобина. На практике при достижении Hb >115 г/л следует снизить дозу ЭСА с учетом темпов повышения Hb и намеренно не стремиться к его значениям >120 г/л [16, 18]. Это подтверждается и данными Кокрановского обзора, в котором обобщены результаты 22 клинических исследований с участием 3707 пациентов, который показал, что уровень Нb более 13,3 г/дл не приводил к достоверному снижению смертности по сравнению со значением 12,0 г/дл у пациентов на разных стадиях ХБП [5]. Начальная дозировка ЭСА у больных на перитонеальном диализе значительно ниже, чем при гемодиализе, а способ введения препарата – подкожный [15, 16].
Больные ХБП III–IV стадии нуждаются в клиническом и лабораторном мониторинге в начальный период индукции и в период назначения поддерживающей терапии. Помимо контроля уровня гемоглобина и гематокрита, каждую неделю необходимо контролировать и АД, 1 раз в 2–3 недели – количество ретикулоцитов, 1 раз в 3–6 недель – уровень креатинина, мочевины, ферритина и электролитов крови. При достижении устойчивой дозы ЭСА, позволяющей поддерживать уровень гематокрита на уровне 30–35% (дозировка может составлять 25–200 МЕ/кг), лабораторный анализ должен проводиться 1 раз в 4–6 недель [22].
Переливания эритроцитарной массы возможны только при тяжелой анемии, сопровождающейся неэффективностью лечения препаратами ЭСА и железа из-за костно-мозговой недостаточности, при необходимости быстрой коррекции анемии в жизненно угрожающих ситуациях (при острых коронарных синдромам, кровотечениях, сердечно-легочной недостаточности и пр.), необходимости коррекции анемии перед проведением операции, трансплантации почки, а также при поздней диагностике ХБП и пропуске оптимальных сроков начала лечения НГА [23-25].
В настоящее время продолжается работа ученых над созданием наиболее новых, удобных форм введения ЭСА с минимальными побочными явлениями, которые будут эффективны при минимальных дозах и обеспечат лучшую приверженность пациентов к проводимому лечению анемии [10].
Таким образом, своевременная коррекция анемии позволяет снизить риск развития ССО у больных с ХБП, повысить качество их жизни и улучшить прогноз.
Заключение
Сравнительный анализ результатов российских и зарубежных исследований, посвященный изучению связи НГА с риском развития ССО, а также корреляции проводимого лечения препаратами ЭПО и оценке прогностического значения НГА, доказывает наличие взаимосвязи между тяжестью анемии и ухудшением прогноза вследствие ССО, уменьшение частоты осложнений при лечении ЭСА. В настоящее время существуют препараты ЭПО, которые позволяют улучшить качество и продолжительность жизни у пациентов с ХБП и НГА. Продолжаются исследования по созданию новых ЭСА, которые минимизируют побочные эффекты от терапии и повысят ее эффективность.
Статья позволяет сориентировать врача в особенностях диагностики нефрогенной анемии, ее прогностическом значении и конкретных путях коррекции данного состояния, что позволит улучшить качество жизни и прогноз у больных с ХБП.
Библиографическая ссылка
Поселюгина О.Б., Маркина А.Д., Панасенко А.С. ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ НЕФРОГЕННОЙ АНЕМИИ. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЕЕ ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ // Современные проблемы науки и образования. – 2021. – № 3. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=30815 (дата обращения: 12.12.2023).