Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ПРЯМОГО И ОПОСРЕДОВАННОГО ПОРАЖЕНИЯ КИШЕЧНИКА У БОЛЬНЫХ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ, ВЫЗВАННОЙ ВИРУСОМ SARS-CОV-2

Мосина Л.М. 1 Суркова Е.Ю. 1 Гераськин А.Е. 1 Полозова Э.И. 1
1 ФГБОУ ВО «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева»
Пандемия COVID-19 началась еще год назад и продолжает оставаться одной из главных проблем здравоохранения всего мира. Уже доказано, что, помимо респираторного тракта, поражаются центральная нервная система, сердечно-сосудистая, мочевыделительная, иммунная, эндокринная системы, а также желудочно-кишечный тракт. Поражение в большей степени дыхательной и пищеварительной систем обусловлено высокой экспрессией в тканях этих органов рецепторов ангиотензинпревращающего фермента II типа (АПФ2). Многочисленные исследования ученых показывают, что, помимо классических клинических симптомов коронавирусной инфекции, таких как утомляемость, повышение температуры тела, ощущение заложенности в грудной клетке, одышка, кашель (сухой, с небольшим количеством мокроты), снижение обоняния и вкуса, насморк, могут быть и гастроэнтерологические симптомы (рвота, диарея, анорексия, боль в животе и др.), которые иногда являются единственным проявлением COVID-19. Поражение кишечника происходит как под непосредственным влиянием коронавируса, так и на фоне провидимого лечения. В итоге к летальному исходу может привести не сама коронавирусная инфекция, а развивающиеся осложнения. На фоне антибактериального лечения часто развиваются антибиотикоассоциированная диарея или еще более грозное осложнение – C. difficile-ассоциированный колит. Поэтому для эффективного лечения и профилактики осложнений необходимо знать возможные патогенетические механизмы развития этих жизнеугрожающих состояний и проводить соответствующую терапию.
covid-19
sars-cov-2
поражение кишечника
антибиотикоассоциированная диарея
c. difficile-ассоциированный колит
1. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). [Электронный ресурс]. URL: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/054/588/original/Временные_МР_COVID-19_%28v.10%29-08.02.2021_%281%29.pdf (дата обращения: 10.04.2021).
2. Никифоров В.В., Суранова Т.Г., Миронов А. Ю., Забозлаев Ф.Г. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19): этиология, эпидемиология, клиника, диагностика, лечение и профилактика: учебно-методическое пособие. М., 2020. 48 с.
3. Ma Chunxiang, Cong Yingzi, Zhang Hu. COVID-19 and the Digestive System. The American Journal of Gastroenterology. 2020. Vol. 115. Is. 7. Р. 1003-1006. DOI: 10.14309/ajg.0000000000000691.
4. Periklis Katopodis, Rachel Kerslake, Julie Davies, Harpal S. Randeva, Kamaljit Chatha, Marcia Hall, Demetrios A. Spandidos, Vladimir Anikin, Andreas Polychronis, Jan L. Robertus, Ioannis Kyrou, Emmanouil Karteris. COVID-19 and SARS-CoV-2 host cell entry mediators: Expression profiling of TMRSS4 in health and disease. Int. J. Mol. Med. 2021. Vol. 47 (4). P. 64.
DOI: 10.3892/ijmm.2021.4897.
5. Викулова О.К., Зураева З.Т., Никанкина Л.В., Шестакова М.В. Роль ренин-ангиотензиновой системы и ангиотензинпревращающего фермента 2 типа в развитии и течении вирусной инфекции СОVID-19 у пациентов с сахарным диабетом // Сахарный диабет. 2020. Т. 23. № 3. С. 242-249. DOI: 10.14341/DM12501.
6. Vuille-dit-Bille R.N., Liechty K.W., Verrey F., et al. SARS-CoV-2 receptor ACE2 gene expression in small intestine correlates with age. Amino Acids. 2020. Vol. 52. P. 1063–1065. DOI: 10.1007 / s00726-020-02870-z.
7. Josef M. Penninger, Maria B. Grant, Joseph J.Y. Sung. The Role of Angiotensin Converting Enzyme 2 in Modulating Gut Microbiota, Intestinal Inflammation, and Coronavirus Infection. The American Journal of Gastroenterology. 2021. Vol. 160. Is. 1. P. 39-46. DOI: 10.1053/j.gastro.2020.07.067.
8. Chen C., Zhang Y., Huang J. Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial. MedRxiv. 2020. DOI: 2020.03.17.20037432.
9. Cai Q., Yang M., Liu D. Experimental treatment with favipiravir for COVID-19: an open-label control study. Engineering (Beijing). 2020. DOI: 10.1016/j.eng.2020.03.007.
10. Крюков Е.В., Попова Т.Н., Паринов О.В., Мешков В.В. Антибиотикоассоциированные состояния в практике врача-гастроэнтеролога многопрофильного лечебного учреждения // Инфекционные болезни: Новости. Мнения. Обучение. 2017. № 6. С. 79-84. DOI: 10.24411/2305-3496-2017-00008.

В конце 2019 г. в городе Ухань (провинции Хубэй) в Китайской Народной Республике произошла вспышка новой коронавирусной пневмонии. ВОЗ 11 февраля 2020 г. присвоила новому заболеванию официальное название – Coronavirus disease-2019 (COVID-19). Международным комитетом по таксономии вирусов 11 февраля 2020 г. вирусу было дано официальное название – SARS-CoV-2 [1]. Вспышка нового заболевания теперь угрожает мировому общественному здравоохранению. Хотя COVID-19 в основном определяется его респираторными симптомами, теперь ясно, что вирус также может влиять на пищеварительную систему. Целью данной работы явилось изучение тесной взаимосвязи между COVID-19 и ответом на данную новую инфекцию пищеварительной системы.

Коронавирусы (Coronaviridae) относятся к семейству РНК-содержащих вирусов, которые способны инфицировать не только животных (их естественных хозяев), но и человека. Согласно серологическому и филогенетическому анализу, коронавирусы могут быть разделены на четыре рода: Betacoronavirus, Deltacoronavirus, Alphacoronavirus, Gammacoronavirus. Название вирус получил благодаря своему строению: суперкапсид с расположенными на нем булавовидными отростками напоминают корону [2].

SARS-CoV-2 – одноцепочечный РНК-содержащий вирус позитивной полярности, который относится к семейству Coronaviridae, роду Betacoronavirus. Размеры вириона 80–220 нм. Нуклеопапсид представлен гибкой спиралью, состоящей из геномной плюс-нити РНК и множества молекул нуклеопротеина N. В структуре имеется суперкапсид со встроенными в него тримерными гликопротеиновыми шипами (гликопротеином S), мембранным протеином М, малым оболочечным протеином E, гемагглютининэстеразой (НЕ) [2].

Согласно исследованиям китайских ученых, опубликованным в американском журнале гастроэнтерологии, ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ2) является функциональным рецептором SARS-CoV и имеет решающее значение для проникновения SARS-CoV в клетки. АПФ2 широко распространен в различных органах человека, включая слизистую оболочку полости рта и носа, носоглотку, легкие, тонкий кишечник, толстую кишку, почки, селезенку, печень и мозг [3].

Вирус проникает в клетки в основном посредством связывания с белками шипа (S) SARS-CoV-2 к ангиотензинпревращающему ферменту 2. Для этого необходимы медиаторы клеточного проникновения: трансмембранная сериновая протеаза 2 (TMPRSS2). Совсем недавно было открыты другие медиаторы: нейропилин-1 (NRP1) и трансмембранная сериновая протеаза 4 (TMPRSS4), которые вместе с TMPRSS2 активируют белки SARS-CoV-2 S и усиливают вирусную инфекцию эпителиоцитов кишечника человека [4].

Первый этап проникновения вируса в клетку заключается в связывании N-терминального конца вирусной субъединицы S1 с АПФ2-рецептором. Второй этап включает в себя расщепление вирусных субъединиц S1 и S2 под воздействием трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа (TMPRSS2). Под влиянием TMPRSS2 происходит расщепление вирусного белка, после отщепления S1-субъединицы оставшаяся S2-субъединица подвергается конформационным изменениям, которые приводят к окончательному слиянию мембраны вируса и мембраны клетки-хозяина, и вирус проникает в клетку [5]. Вирусная РНК связывается с рибосомами и играет роль иРНК для синтеза РНК-зависимой РНК-полимеразы, которая необходима для синтеза минус-нить полной длины. Затем после транскрипции минус-нити происходят синтез новой геномной плюс-нити РНК и набор из 5–7 субгеномных иРНК, после трансляции которых синтезируется один белок. В цитоплазме клетки нуклеопротеин N связывается с геномной РНК, и происходит синтез спирального нуклеокапсида. Затем происходит перенос гликопротеинов S и М в аппарат Гольджи и эндоплазматическую сеть, в которую через мембраны почкуется нуклеокапсид. Новые вирусные частицы транспортируются к мембране клетки-хозяина и путем эндоцитоза выходят из клетки [2]. При этом вирус оказывает прямое цитопатическое действие, и клетка погибает.

Высокая экспрессия АПФ2 в кишечном тракте делает тонкий и толстый кишечник очень восприимчивым к инфекции SARS-CoV-2. Эта гипотеза была подтверждена на пациентах с COVID-19 с помощью биоинформатического анализа, основанного на одноклеточных транскриптомах, для определения распределения клеток, экспрессирующих АПФ2. Исследования продемонстрировали, что экспрессия АПФ2 чаще наблюдалась в подвздошной и толстой кишке, чем в легких, и в основном выражалась в абсорбирующих энтероцитах подвздошной и толстой кишки, что предлагает потенциальное объяснение диареи, наблюдаемой у многих пациентов с COVID-19. Экспрессия матричной РНК и белка АПФ2 в кишечнике в 100 раз выше, чем в легких, что показано в базе данных Human Protein Atlas [3].

Экспрессия АПФ2 в желудочно-кишечном тракте зависит от возраста пациентов. Экспрессию гена определяли с помощью биопсии двенадцатиперстной кишки у 43 здоровых взрослых людей. Результаты этого исследования показали, что экспрессия мРНК АПФ2 в кишечнике у пожилых пациентов выше, чем у более молодых. Это может повлиять на их предрасположенность к развитию кишечных симптомов [6].

SARS-CoV-2 не только использует АПФ2 как рецептор, но и в дальнейшем влияет на его активность путем снижения экспрессии АПФ2 в тканях. В результате этого происходят накопление ангиотензина-II (АТ-II) и ослабление протективных эффектов ангиотензина 1-7. По данным клинических и экспериментальных исследований, АТ 1-7 обладает противовоспалительным эффектом, так как уменьшает лимфоцитарную и нейтрофильную инфильтрации, перибронхиальное и периваскулярное воспаление, а также препятствует развитию фиброза и обладает антитромботическим эффектом. При COVID-19 ангиотензин-II способствует гиперактивации иммунитета и развитию «цитокинового шторма», или синдрома активации макрофагов, который еще известен как вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (характеризуется повышенной продукцией ФНО-α , ИЛ-6 и множества других провоспалительных цитокинов) [5].

АПФ2 контролирует экспрессию B(0)AT1 (натрий-зависимого нейтрального аминокислотного транспортера) в кишечнике. B(0)AT1 является первичным переносчиком апикальной мембраны в кишечнике, который участвует в связанном с Na+ поглощении нейтральных аминокислот, таких как триптофан. Важно отметить, что триптофан и глутамин активируют высвобождение антимикробных пептидов и модулируют аутофагию слизистых клеток в качестве защитных механизмов. Но, так как SARS-CoV-2 в тонком кишечнике препятствует всасыванию триптофана путем опосредованного спайк-белком подавления АПФ2, это приводит к снижению выработки антимикробного пептида и, следовательно, к изменению микробиоты кишечника, вызывая воспаление кишечника [7].

Нарушение кишечного барьера SARS-CoV-2 может привести к повышению уровня системных бактериальных липополисахаридов и пептидогликана и усилению воспаления. Следовательно, повышенная проницаемость кишечника и микробный дисбиоз могут способствовать цитокиновому шторму у пациентов, тяжело больных COVID-19 [7].

Однако остается неясным, являются ли поражения кишечника COVID-19 результатом вторичной реакции после системного воспаления, результатом первичной кишечной инфекции или комбинированными результатами обоих механизмов.

Отдельное внимание следует уделить поражению кишечника препаратами, используемыми для лечения COVID-19. В нашей стране, а также в ряде других стран, для этиотропного лечения коронавирусной инфекции применяется такой препарат, как фавипиравир. Фавипиравир – синтетический противовирусный препарат, селективный ингибитор РНК-полимеразы, активный в отношении РНК-содержащих вирусов. В нескольких исследованиях было обнаружено, что фавипиравир эффективно ингибирует вирус в культуре клеток. В январе 2020 г. в Китае провели открытое нерандомизированное исследование препарата фавипиравир при лечении коронавирусной инфекции в сравнении с комбинацией лопинавира и ритонавира. Медиана времени в группе фавипиравира до элиминации вируса составляла 4 дня и была значительно меньше по сравнению с группой контроля (11 дней). При этом элиминация вируса к 10-му дню была зарегистрирована у 80% пациентов (группы фавипиравира). По данным компьютерной томографии органов грудной клетки через 14 дней улучшение наблюдалось у 91,5% пациентов в группе фавипиравира и только у 62,3% пациентов в контрольной группе после окончания исследуемой терапии [1].

Несмотря на хорошую эффективность в отношении вируса, этот препарат имеет ряд побочных эффектов. Есть 2 опубликованных исследования фавипиравира при COVID-19. Первое – это открытое рандомизированное клиническое исследование для сравнения фавипиравира и арбидола, проведенное в Ухане (Китай). В этом исследовании сообщалось о реакциях со стороны пищеварительного тракта, включая тошноту, «противокислотность» или метеоризм у 13,79% пациентов (16 из 116) группы фавипиравира. Гепатотоксичность, характеризующаяся повышением аспарагиновой трансаминазы (АСТ) или аланиновой трансаминазы (АЛТ), была отмечена у 7,76% больных (9 из 116) [8]. Второе – открытое контролируемое исследование фавипиравира или лопинавира/ритонавира, используемых вместе с интерфероном альфа, для лечения COVID-19, в котором сообщалось о диарее у 2 из 35 и повреждении печени у 1 из 35 человек [9].

Другим повреждающим фактором являются антибактериальные препараты. В начале пандемии антибиотики использовались эмпирически для предотвращения вторичной бактериальной инфекции. Впоследствии это привело к тяжелым последствиям, у больных стали развиваться тяжелые антибиотикоассоциированные повреждения кишечника, вплоть до летального исхода. Негативное воздействие антибиотиков на микрофлору кишечника может быть связано как с фармакологическим эффектом самого антибиотика, так и с прямым подавляющим эффектом препарата на кишечную микробиоту.

Антибиотикоассоциированный колит (ААК) – это инфекционное воспалительное заболевание толстой кишки, связанное с проводимой антибактериальной терапией, клиническая картина которого может варьировать от кратковременной диареи до тяжелых форм, характеризующихся образованием на слизистой оболочке кишки фибринозных бляшек. Возможными возбудителями ААК могут быть: Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Klebsiellа охуtoса, Sаlmonellа sрр., Staphуlососсus аurеus, Cаndida spp. [10].

Следует отметить, что наиболее тяжелые формы антибиотикоассоциированного колита вызывает C. difficile (псевдомембранозный колит, Cl. difficile-ассоциированный колит). Возможно как бессимптомное носительство, так и развитие развернутой клинической картины псевдомембранозного колита. Чаще всего инфицирование людей происходит в больничных условиях. У Cl. difficile описаны 3 фактора патогенности: энтеротоксин (токсин А), цитотоксин (токсин В) и угнетающий перистальтику кишечника белок [10].

Легкие формы псевдомембранозного колита могут не диагностироваться, может быть диарея до 5–7 раз в сутки. Системных проявлений, как правило, нет. Прекращение диареи происходит через 3–4 дня после отмены антибиотика.

При среднетяжелых формах частота стула составляет до 10–15 раз в сутки, он водянистый, со слизью. Больных беспокоит боль в животе, которая усиливается перед актом дефекации, могут быть ложные позывы, тенезмы, вздутие живота. Появляются признаки интоксикации (слабость, тошнота, рвота). Температура может повышаться до 380С. Могут наблюдаться лейкоцитоз, умеренная дегидратация [10].

При тяжелых формах диарея достигает 20 раз в сутки. Испражнения наряду со слизью могут содержать примесь крови, что говорит об эрозивно-геморрагическом повреждении слизистой оболочки толстой кишки. Боль в животе становится интенсивной, схваткообразной, усиливающейся перед дефекацией, локализующейся чаще в проекции ободочной кишки, особенно сигмовидного отдела. Наблюдаются постоянная тошнота, рвота, анорексия, тенезмы, ложные позывы к дефекации. Происходит повышение температуры тела до 39– 410C, симптомы интоксикации нарастают. В результате обильной потери жидкости происходит нарушение водно-электролитного обмена, развивается гипотензия, вплоть до инфекционно-токсического шока. В общем анализе крови будут изменения в виде повышения СОЭ до 40–60 мм/ч, нейтрофильного лейкоцитоза (15–60х109/л) с палочкоядерным сдвигом влево. Биохимический анализ крови будет свидетельствовать о глубоких электролитных нарушениях, гипопротеинемии, гипоальбуминемии. В кале будет большое количество лейкоцитов, слизь, могут наблюдаться псевдомембраны и примесь крови. Бактериологическое исследование фекалий свидетельствует об угнетении облигатной микрофлоры толстой кишки, в большей степени Lactobacillus и Bifidobacterium, с увеличением количества условно-патогенных и патогенных бактерий. Копрокультура Cl. difficile выделяется затруднительно [10].

В качестве примера хотелось бы привести клинический случай больной с диагнозом: Коронавирусная инфекция, вызванная вирусом SARS-CoV-2, вирус не идентифицирован (клинически, КТ изменения по типу «матового стекла»), тяжелого течения. Внегоспитальная двусторонняя полисегментарная пневмония (объем поражения легочной ткани 44%, КТ 2), ОДН I–II ст. Острый колит смешанного генеза (инфекционный, лекарственный), тяжелой степени.

Пациентка А., 71 года, пенсионерка. Из анамнеза заболевания: 30 декабря 2020 г. отметила типичные симптомы коронавирусной инфекции (повышение температуры до 37,10C, слабость, сухой кашель, потерю обоняния). Получала 2–5 января амбулаторное лечение: ингавирин, ингарон, азитромицин, парацетамол, эликвис, бифиформ. На фоне проводимого лечения состояние больной не улучшилось. Была госпитализирована бригадой СМП в ГБУЗ РМ «РКБ № 5» с КТ признаками 2-сторонней полисегментарной пневмонии («матовое стекло»), КТ – 2 (44%). Там получала следующее лечение: парацетамол, арепливир, омепразол, каптоприл, амлодипин, индапамид, энтеросгель, линекс-форте, гепарин, диклофенак, эуфиллин, меропенем, дексаметазон, актемра, ванкорус, медомекси, рибоксин, октреотид. В связи с нарастающей дыхательной недостаточностью переведена в ГБУЗ РМ «РКБ № 4». Лечение в РБУЗ РМ «РКБ № 4»: парацетамол, омепразол, дексаметазон, эликвис, цефтазидим, амлодипин, серетид. На фоне проводимого лечения 4 февраля 2021 г. появилась диарея до 10–15 раз в сутки, стала нарастать дыхательная недостаточность, состояние больной ухудшилось, переведена в ОРИТ 4 февраля 2021 г.

Объективный статус больной на момент поступления в ОРИТ: Состояние тяжелое, сознание ясное. Кожные покровы бледные, пониженной влажности. Периферических отеков нет. Дыхание самостоятельное с респираторной поддержкой (с инсуфляцией увлажненного кислорода через носовые канюли), SpO2 – 86%, частота дыхания – 24/мин. При аускультации легких: дыхание жесткое, ослабленное в нижних отделах с обеих сторон, хрипов нет. При аускультации сердца: тоны сердца приглушены, частота сердечных сокращений – 87 уд/мин, артериальное давление – 130/90 мм рт. ст. Живот вздут, при пальпации болезненный в проекции толстой кишки. Печень у края реберной дуги, селезенка не пальпируется. Стул учащенный до 10–15 раз в сутки, неоформленный, водянистый. Диурез в норме. Данные лабораторных методов исследования: в общем анализе крови признаки анемии (Hb – 95 г/л, Ht – 30%), нейтрофилез (NEU – 75%), лимфоцитопения (LYMP – 14%). Биохимической анализ крови: признаки гипопротеинемии (общий белок – 46 г/л); снижение уровня электролитов (калий 3,1 ммоль/л, натрий – 128 ммоль/л, хлор – 90 ммоль/л); повышение уровня С-реактивного белка (63,8 мг/л), глюкозы (12,2 ммоль/л), АЛТ (51 Ед/л). Исследование кала на токсины Clostridium Dificille А и В – не обнаружены. При ультразвуковом исследовании кишечника: утолщение стенок восходящей и поперечной ободочной кишки, свободная жидкость в брюшной полости.

Данные анамнеза, объективного статуса и лабораторно-инструментальных методов обследования позволили выставить диагноз: Острый колит смешанного генеза (инфекционный, лекарственный) тяжелой степени.

Заключение. Поражение кишечника на фоне коронавирусной инфекции может происходить по различным механизмам. SARS-CoV-2 оказывает прямое цитопатическое действие на эпителиоциты кишечника, вызывает микробный дисбиоз с последующим воспалением вследствие нарушения синтеза антимикробных пептидов, повышения уровня системных бактериальных липополисахаридов и пептидогликана. Можно предположить, что возникает и опосредованное поражение как при этиотропном лечении самой коронавирусной инфекции, так и при антибактериальном лечении осложненных форм COVID-19.


Библиографическая ссылка

Мосина Л.М., Суркова Е.Ю., Гераськин А.Е., Полозова Э.И. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ПРЯМОГО И ОПОСРЕДОВАННОГО ПОРАЖЕНИЯ КИШЕЧНИКА У БОЛЬНЫХ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ, ВЫЗВАННОЙ ВИРУСОМ SARS-CОV-2 // Современные проблемы науки и образования. – 2021. – № 2. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=30754 (дата обращения: 28.09.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074