Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

ВОЗДЕЙСТВИЕ БОТУЛОТОКСИНА ТИПА А НА НЕЙРОМЫШЕЧНУЮ ПЕРЕДАЧУ В МЫШЦАХ ГОРТАНИ, У БОЛЬНЫХ С НАРУШЕНИЕМ ПОДВИЖНОСТИ ГОЛОСОВЫХ СКЛАДОК.

Станишевский Р.О. 1, 2 Киселёв А.Б. 1
1 Новосибирский государственный медицинский университет
2 Медицинский центр «Авиценна» группы компаний «Мать и дитя»
Нарушение нейромышечной передачи в мышцах гортани вследствие повреждения возвратного нерва приводит к частичной или полной потере подвижности голосовых складок. Баланс между мышцами абдукторов и аддукторов нарушается в сторону доминирования последних, это в свою очередь приводит к гипертонусу мышц и постепенному сужению голосовой щели. Учитывая этот фактор, который подтвержден различными исследователями, в нашей работе мы применили ботулотоксин для уменьшения гипертонуса мышц, отвечающих за натяжение голосовых складок, т.е., введя препарат и зная его механизм действия, создали искусственную химическую денервацию для нарушения нейромышечной передачи в мышцы гортани. В статье дана оценка применения очищенного ботулинического токсина препарата Ксеомин® в лечении 27 больных с нарушением подвижности голосовых складок на основе спирометрии – изменения показателей ФЖЕЛ, ОФВ1, ОФВ / ФЖЕЛ, ПЭФ, МЕФ75, МЕФ50, МЕФ25 и измерения расстояния между голосовыми складками до и после лечения. Полученные результаты подтверждаются наличием прямой и сильной взаимосвязи размера голосовой щели после лечения с ее исходным показателем (r=0,474062; p<0,05). ФЖЕЛ (форсированная жизненная емкость легких) получивших инъекцию приросла на 110% от исходного значения, также отмечено увеличение на 95% ОФВ1 (объем форсированного выдоха за 1 секунду), на 25% ОФВ1/ФЖЕЛ (индекс Генслера, отражающий скорость воздушного потока), на 128% ПЭФ (пиковая скорость выдоха), на 131% МЭФ75 (мгновенная объемная скорость после выдоха 75% форсированной жизненной емкости легких), на 112% МЭФ50 (мгновенная объемная скорость после выдоха 50% форсированной жизненной емкости легких) и на 145% МЭФ25 (мгновенная объемная скорость после выдоха 25% форсированной жизненной емкости легких).
ключевые слова: двусторонний паралич гортани
ботулотоксин типа а
препарат ксеомин
объем форсированного выдоха
спирометрия
1. Saad M. Alqahtani, Basem Almussallam, Amani Salem Alatawi, Nada Awad Alsuhaimi, Amani Albalawi, Nada Saleh Albalawi, Attiya M Alzahrani, Yousef Alalawi Post-Thyroidectomy Complications and Risk Factors in Tabuk Saudi Arabia: A Retrospective Cohort Study. Cureus. 2020. Vol. 12 (10). P. e10852.
2. Кирасирова Е.А., Афуткина Н.В., Мамедов Р.Ф., Пиминиди О.К., Гогорева Н.Р., Резаков Р.А., Кузина Е.А. Возможности реконструктивно-пластической хирургии при стенозе гортани и трахеи различной этиологии // Вестник КазНМУ. 2014. № 2 (3). [Электронный ресурс]. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/vozmozhnosti-rekonstruktivno-plasticheskoy-hirurgii-pri-stenoze-gortani-i-trahei-razlichnoy-etiologii/viewer (дата обращения: 12.03.2021).
3. Necati Enver, Can Doruk, Ismail C. Sormaz, Ozer Makay, Mehmet Uludag Awareness of Thyroid Surgeons on Voice and Airway Complications: An Attitude Survey in Turkey. J. Voice. 2021. Vol. 35 (1). P. 129-135.
4. Rosenthal L.H., Banninger M.S., Deb R.H. Vocal fold immobility: a longitudinal analysis of etiology over 20 years. Laryngoscope. 2007. Vol. 117. P1864-1870.
5. Орлова О.Р., Тимербаева С.Л., Хатькова С.Е., Котляров В.В., Коренко Л.А., Залялова З.А., Фальковский И.В., Шперлинг Л.П., Антипова Л.Н., Антипенко Е.А., Мингазова Л.Р., Сойхер М.И., Красавина Д.А. Фокальные дистонии и их лечение препаратом диспорт (ботулинический токсин типа А) // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012. № 112 (5). С. 81-89.
6. Иволгин А.Ф., Авсейцева Т.Ю. Цервикальная дистония: пути повышения эффективности ботулинотерапии // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020. № 120 (6). С. 137-143. DOI: 10.17116/jnevro2020120061137.
7. Толмачева В.А., Нодель М.Р., Салоухина Н.И. Недвигательные нарушения при цервикальной дистонии // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2018. № 10 (3). С. 135-140.
8. Sean Lewis, Peak Woo Botulinum toxin in management of synkinesis in patients with unilateral and bilateral vocal fold paralysis. Laryngoscope. 2018. Vol. 128 (2). P. 447-450. DOI: 10.1002/lary.26839.
9. Michael S. Benninger, Andrea Hanick, Douglas M. Hicks. Cricothyroid Muscle Botulinum Toxin Injection to Improve Airway for Bilateral Recurrent Laryngeal Nerve Paralysis, A Case Series. J. Voice. 2016. Vol. 30 (1). P. 96-99. DOI: 10.1016/j.jvoice.2015.02.008.
10. Benninger M.S., Hanick A., Hicks D.M. Cricothyroid muscle botuli-num toxin injection to improve airway for bilateral recurrent laryn-geal nerve paralysis, a case series. J. Voice. 2016. Vol. 30 (1). P. 96-99.
11. Restivo D.A., Marchese-Ragona R., Patti F., Solaro C., Maimone D., Zappalá G., Pavone A. Botulinum toxin improves dysphagia associated with multiple sclerosis. Eur J. Neurol. 2011. Vol. 18 (3). P. 486-490.
12. Joanne Pham, Sheng Yin, M Morgan, F Stucker, Cherie-Ann Nathan Botulinum toxin: helpful adjunct to early resolution of laryngeal granulomas. The Journal of Laryngology & Otology. 2004. Vol. 118 (10). P. 781-785 DOI: 10.1258/0022215042450788.
13. Lopez Del Val L.J., Sebastian-Cortes J.M., Bellosta-Diago E., Santos-Lasaoasa S., Vinueza-Buitron P.R., Lois-Ortega Y., Valles-Varea H., Lopez-Garcia E. Laryngeal dystonia: novel forms of therapeutic administration of botulinum toxin by direct routes. Rev. Neurol. 2018. Vol. 66 (11). P. 368-372.
14. Woisard V., Liu X., Bes M.C., Simonetta-Moreau M. Botulinum toxin injection in laryngeal dyspnea. Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 2017. Vol. 274 (2). P. 909-917.
15. Lekue A., Garcia-Lopez I., Santiago S., Del Palacio A., Gavilan J. Diagnosis and management with botulinum toxin in 11 cases of laryngeal synkinesis. Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 2015. Vol. 272 (9). P. 2397-2402.
16. Станишевский Р.О. Способ лечения двустороннего паралича мышц гортани // Патент РФ № 2602223. Патентообладатель Станишевский Р.О. 2016. Бюл. № 31.

В зависимости от степени повреждения нервного волокна возвратный гортанный нерв временно или окончательно утрачивает нейромышечную передачу к мышцам-«мишеням», особенно это касается мышц гортани, а именно m. cricoarytenoideus posterior. Чаще всего повреждение нервного волокна может возникнуть остро, как следствие перерезки нервного пучка при хирургических вмешательствах на органах шеи и грудной клетки, или же постепенно, при сдавлении нервного пучка опухолевыми заболеваниями или длительной эндотрахеальной интубацией [1-3]. Во время операции на щитовидной железе риск повреждения возвратного гортанного нерва с двух сторон наиболее высок и, к сожалению, является причиной возникновения двустороннего паралича гортани  (ДПГ) [4]. Лечение такого паралича сложное, так как такие пациенты испытывают проблемы с дыханием, и в любой момент может потребоваться экстренное наложение трахеотомии. Существующие методы хирургического и консервативного лечения не всегда эффективны, особенно это касается ранних сроков возникновения двустороннего паралича гортани, когда возможна спонтанная реиннервация и восстановление подвижности хотя бы одной из сторон голосовых складок. Проблема двустороннего паралича гортани и методов лечения, особенно в ранние сроки, актуальна и по сей день. Дыхательная недостаточность, которая может возникнуть остро на фоне паралича и гипертонуса мышц гортани вследствие нарушения иннервации несет риски и угрозу жизни такого пациента. Восстановить вентиляцию трахеобронхиального дерева, улучшить качество жизни таких пациентов стало причиной поиска альтернативных способов воздействия на гипертонус мышц аддукторов гортани, которые влияют на натяжение голосовых складок. В последние несколько лет появились сведения о применении ботулотоксина типа А при различных неврологических заболеваниях, таких как ларингеальная дистония, спазматические дистонии в гортаноглотке, тремор гортани, гипертонус пищевода, цервикальная дистония [5-7]. Данный препарат используется в клинической практике врачей самых разных специальностей: неврологов, косметологов, дерматологов, пластических хирургов, офтальмологов, стоматологов, ортопедов, ортодонтов, отоларингологов, онкологов, реабилитологов, гастроэнтерологов, урологов, проктологов, гинекологов, даже психотерапевтов [8]. Своё распространенное применение в медицине и косметологии БТА получил из-за уникального воздействия, основанного на химической денервации, блокировании выброса в нервной клетке ацетилхолина. Пресинаптическое нервное окончание задействует данный процесс для нервно-мышечной передачи импульсов, а локальное воздействие позволяет вводить препарат в любую доступную зону. Совокупность этих факторов определяет терапевтическую ценность ботулотоксина, в основе которого лежит миорелаксирующий эффект. Так, интраларингеальное введение ботокса используется для купирования тремора голосовых складок при аддукционной дистонии и лечения неврологических спазмов мышц гортани [9]. Введение ботулотоксина в крикотиреоидные мышцы при нарушенной иннервации облегчало дыхание больных [10]. Показан терапевтический потенциал ботулотоксина типа А при лечении спастической дисфонии у больных рассеянным склерозом [11]. Также выявлен эффект инъекций ботулинического токсина типа А в боковую крикоаритеноидную мышцу у больных при гранулезном поражении голосовых связок [12].

Однако введение ботулотоксина в мышцы гортани, влияющие на натяжение и напряжение голосовых складок, такие как перстнещитовидная и голосовая мышца, не описаны в литературе. Гипертонус этих мышц, вследствие нарушенной иннервации гортани, сохраняет голосовые складки в сильном натяжении. Создание временной химической денервации в этих мышцах с целью улучшения дыхания актуально и не исследовано. В связи с этим применение высокоочищенного ботулотоксина типа А препарата «Ксеамин» в лечении двустороннего паралича гортани значимо и представляет большой терапевтический потенциал.

Цель исследования: изучить влияние ботулотоксина типа А путем создания временной химической денервации в перстнещитовидной и голосовой мышце, а также оценить возможное снижение функционального класса дыхательной недостаточности у больных с двусторонним параличом гортани.

Материалы и методы исследования: основная группа из 27 больных с ДПГ, которым проводились инъекции в мышцы гортани препаратом «Ксеомин» (БТА), и 10 здоровых доноров для сравнения данных спирометрии до и после инъекции. Исследование проведено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен Этическим комитетом Медицинского центра «АВИЦЕНА» (Протокол № 56 от 29 ноября 2019). До включения в исследование от всех участников было получено добровольное письменное информированное согласие о процедуре лечения и возможных осложнениях.

Давность заболевания от 1 года до 6 лет. Кроме этого, нами не выявлено значимого различия по количеству женщин и мужчин в основной группе больных ДПГ и в группе доноров (χ2 =0,54; p=0,463). В то же время по количеству женщин и мужчин группа сравнения больных ДПГ статистически значимо отличалась от группы доноров (χ2 =5,3; p=0,0213). Таким образом, основная группа больных ДПГ и группа сравнения больных ДПГ сопоставимы по половому признаку (p>0,05).

Пациентам наряду со стандартными общеклиническими обследованиями (сбор жалоб, анамнеза, оценка особенностей течения заболевания) проводился эндоскопический контроль гибким фиброскопом фирмы KARL STORZ диаметром 2,5 мм до инъекции, спустя 14 дней и 4 месяца после инъекции, оценивалась подвижность голосовой складки, фонация, одышка, дискомфорт при глотании, кашель, записывалась спирометрия.

Основной группе пациентов вводился препарат в щиточерпаловидные и голосовые мышцы под контролем гибкого фиброскопа. Специальной иглой для спинномозговой пункции 24G, под контролем эндоскопа вводился БТА в объеме 10 ЕД в голосовые складки и в щиточерпаловидные мышцы под контролем зрения, для этих целей была смоделирована 3D-модель, как правильно и под каким углом необходимо вводить препарат.

Критерии оценки эффективности лечения: показатели спирометрии, расстояние между голосовыми складками через 14 дней и 4 месяца.

Критериями включения пациентов в исследование были: ДПГ после перенесенной операции на органах шеи, отсутствие ранее проводимой терапии.

Критерии исключения пациентов: острые и обострение хронических воспалительных заболеваний, в том числе прием антибактериальных препаратов, миастении, склонность к образованию келоидных рубцов, аллергические реакции на компоненты препаратов, используемых для инъекции.

Результаты исследования и их обсуждение. Введение Ксеомина® в мышцы гортани у больных ДПГ способствовало значимому увеличению просвета голосовой щели в сравнении с исходными значениями как в общей группе больных, так и с учетом половой принадлежности больных.

Величина прироста расстояния между голосовыми складками гортани в общей группе больных ДПГ находилась в пределах 3-4 мм, в подгруппе женщин - в пределах 3-4 мм, а среди мужчин - в пределах 3 мм. В то же время исходные значения расстояния между голосовыми складками, а также после инъекции Ксеомина® в мышцы гортани по показателям были значимо меньше, чем в группе доноров (p<0,05).

Инъекции Ксеомина® в мышцы гортани способствовали улучшению показателей функции внешнего дыхания. Так, значимо увеличивается форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), пиковая скорость выдоха (ПЭФ), а также мгновенная объемная скорость после выдоха 25%, 50% и 75% форсированной жизненной емкости легких (МЕФ25, МЕФ50 и МЕФ75), и уменьшается сопротивление воздуху на выдохе (ОФВ1/ФЖЕЛ, индекс Генслера) в сравнении с исходными значениями данных параметров (p<0,05).

Влияние инъекции Ксеомина® в мышцы гортани на функцию внешнего дыхания в опытной группе больных ДПГ (Me, Q1-Q3)

Параметры внешнего дыхания

Группа сравнения ДПГ (n=44)

Доноры (n=10)

исходные значения

спустя 2 месяца после лечения

ФЖЕЛ (л)

2,015 (1,07-2,2) *

3,125 (2,99-3,3) *,**

4,3 (4,12-5,0) *

ОФВ1(л)

1,615 (1,13-1,83) *

2,68 (2,36-2,89) *,**

3,29 (3,04-4,3)

ОФВ1/ФЖЕЛ (%)

68 (64-75,5) *

87 (78-89,5) *

83 (77-89)

ПЭФ (л)

2,035 (1,04-2,12) *

3,15 (3,025-3,73) *,**

7,47 (6,23-9,28)

МЕФ75 (л/с)

1,28 (0,83-2,065) *

3,03 (2,445-3,74) *,**

6,53 (5,05-8,37)

МЕФ50 (л/с)

1,4 (0,87-1,52) *

2,57 (1,96-2,72) *

3,98 (2,49-5,17)

МЕФ25 (л/с)

0,9 (0,79-1,075)

2,21 (2,02-2,41) *

1,09 (0,78-2,03)

Примечание. ДПГ - двусторонний паралич гортани, ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких, ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 секунду, ОФВ1/ФЖЕЛ - индекс Генслера, отражающий скорость воздушного потока, ПЭФ - пиковая скорость выдоха, МЕФ75 - мгновенная объемная скорость после выдоха 75% форсированной жизненной емкости легких, МЕФ50 - мгновенная объемная скорость после выдоха 50% форсированной жизненной емкости легких, МЕФ25 - мгновенная объемная скорость после выдоха 25% форсированной жизненной емкости легких. *p<0,05 в сравнении с донорами по U-критерию Манна-Уитни, **p<0,05 в сравнении с исходными значениями по U-критерию Манна-Уитни.

Инъекции препарата Ксеомин® в мышцы гортани больным ДПГ способствовали снижению функционального класса дыхательной недостаточности (рисунок; p<0,05). Частота встречаемости ДН I степени выраженности в основной группе больных ДПГ до инъекций Ксеомина® в мышцы гортани выявлена в 97,73% случаев, а после лечения – в 25% случаев (χ2=49,08; р=0,00001). ДН II степени выраженности в основной группе больных ДПГ выявлена в 50% случаев до и в 2,27% случаев после инъекций Ксеомина® в мышцы гортани (χ2=25,96; р=1=0,00001), а ДН III степени выраженности встречалась в 25% случаев до и в 0% случаев после инъекций Ксеомина® в мышцы гортани (χ2=12,52; р=0,0004).           

Влияние инъекций препарата Ксеомин® в мышцы гортани больным ДПГ на выраженность дыхательной недостаточности. ДПГ - двусторонний паралич гортани, *p<0,05 в сравнении с исходным значением по U-критерию Манна-Уитни

В целом результаты исследования влияния инъекций Ксеомина® в мышцы гортани у больных ДПГ выявили позитивный терапевтический потенциал, выразившийся в увеличении расстояния между голосовыми складками, улучшении функций внешнего дыхания и снижении функционального класса дыхательной недостаточности.

Исследуемая группа характеризовалась длительностью заболевания от 1 года до 6 лет больных с ДПГ. Нами разработана методика введения высокоочищенного ботулинического токсина типа А (Ксеомин®, Merz Pharma GmbH & Co. KGaA, Германия) в дозировке 10-15 ЕД на глубину до 1-2 см через прокол перстнещитовидной мембраны в перстнещитовидные мышцы (musculus cricothyroideum) и голосовые мышцы (musculus vocalis) с обеих сторон под визуальным контролем, осуществляемого через фиброскоп.

Выявлена эффективность инъекций Ксеомина® в мышцы гортани больных ДПГ по данным ларингоскопии и спирографии.

Терапевтический потенциал инъекций Ксеомина® в мышцы гортани показал выраженное влияние ботулинического токсина типа А на увеличение голосового просвета гортани после лечения с ее исходным показателем (r=0,474062; p<0,05), что указывает на устранение спазма мышц и, как следствие, увеличение голосовой щели. Нами показано, что ФЖЕЛ (форсированная жизненная емкость легких) в группе больных, получивших инъекцию Ксеомина® в мышцы гортани, приросла на 110% от исходного значения, а в группе, получившей курс фонопедической коррекции, не выявлено какого-либо изменения данного параметра функции внешнего дыхания (p<0,01). Также на фоне лечения инъекцией Ксеомина® в мышцы гортани отмечено увеличение на 95% ОФВ1 (объем форсированного выдоха за 1 секунду), на 25% ОФВ1/ФЖЕЛ (индекс Генслера, отражающий скорость воздушного потока), на 128% ПЭФ (пиковая скорость выдоха), на 131% МЕФ75 (мгновенная объемная скорость после выдоха 75% форсированной жизненной емкости легких), на 112% МЕФ50 (мгновенная объемная скорость после выдоха 50% форсированной жизненной емкости легких) и на 145% МЕФ25 (мгновенная объемная скорость после выдоха 25% форсированной жизненной емкости легких). Кроме этого, инъекции Ксеомина® в мышцы гортани больным ДПГ значимо снижали функциональный класс дыхательной недостаточности на 41% от исходной степени тяжести.

Нами показано, что введение высокоочищенного ботулинического токсина типа А (Ксеомин®) в дозировке 10-15 ЕД на глубину до 1-2 см через прокол перстнещитовидной мембраны в перстнещитовидные мышцы и голосовые мышцы с обеих сторон способствует увеличению просвета голосовой щели, улучшению параметров функции внешнего дыхания и снижению степени выраженности дыхательной недостаточности. Так, расстояние между голосовыми связками увеличилось с 2 до 5 мм. Форсированная емкость легких (ФЖЕЛ) в опытной группе приросла на 0,81-2.13 л. Объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) в опытной группе увеличился на 0,78-1,37 л. Скорость воздушного потока (ОФВ1/ФЖЕЛ) в опытной группе увеличилась на 8,5-21,52. Пиковая скорость в опытной группе выросла на 1,07-2,09 л. Мгновенная объемная скорость после выдоха 75%, 50% и 25% форсированной жизненной емкости легких (МЕФ75, МЕФ50 и МЕФ25) в опытной группе увеличилась на 0,99-2,06, 0,9901,55 и 1,02-1,51 л/с соответственно. Дыхательная недостаточность в опытной группе уменьшилась в среднем на 0,98 степени.

В доступной нам литературе нет сведений об использовании высокоочищенного ботулинического токсина типа А (Ксеомин®) в лечении больных двусторонним параличом гортани. В то же время имеются сведения о применении данного препарата при других патологических процессах. Так, показана эффективность введения препарата у больных с дистонией гортани в 31% случаев [13]. Авторы отмечают эффект ботулинического токсина типа А при одышке, обусловленной нарушениями функционирования гортани (паралич гортани, дистония гортани, парадоксальная подвижность голосовых связок) [14]. В работе анализируется эффективность лечения ботулиническим токсином типа А больных ларингеальной синкинезией. Так, отмечен эффект у больных с односторонним параличом гортани [15].

Таким образом, впервые разработан и внедрен в клиническую практику способ введения высокоочищенного ботулинического токсина типа А (Ксеомин®) в мышцы гортани с целью улучшения дыхания у больных с двусторонним параличом гортани. Данный метод лечения является безопасным и эффективным. Не выявлено побочных нежелательных эффектов введения Ксеомина® у больных ДПГ после лечения. Учитывая проведенный статистический анализ спирометрии эндоскопического контроля за расстоянием между голосовыми складками до и после лечения, полученные данные свидетельствуют о значимом улучшении дыхания у таких пациентов, что позволяет внедрить данный способ лечения  ДПГ в клиническую практику.

Выводы. Проведенное сравнительное исследование показало большую клиническую эффективность предлагаемого метода лечения двустороннего паралича гортани, что подтверждают показатели спирометрии, показатели эндоскопического осмотра и увеличение расстояния между голосовыми складками. Разработанный и запатентованный метод может быть внедрен в клиническую практику для улучшения дыхания у больных с ДПГ и снижения функционального класса дыхательной недостаточности.

На данную методику получен патент «Способ лечения двустороннего паралича мышц гортани» [16].


Библиографическая ссылка

Станишевский Р.О., Киселёв А.Б. ВОЗДЕЙСТВИЕ БОТУЛОТОКСИНА ТИПА А НА НЕЙРОМЫШЕЧНУЮ ПЕРЕДАЧУ В МЫШЦАХ ГОРТАНИ, У БОЛЬНЫХ С НАРУШЕНИЕМ ПОДВИЖНОСТИ ГОЛОСОВЫХ СКЛАДОК. // Современные проблемы науки и образования. – 2021. – № 2. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=30686 (дата обращения: 26.09.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074