В настоящее время во всем мире наблюдается рост количества черепно-мозговых травм с последующим развитием посттравматической эпилепсии (ПТЭ). Особое внимание в определении качества жизни уделяется нарушению когнитивных функций. Известно, что негативное влияние на когнитивную сферу оказывают тип эпилептических приступов, их частота, возраст дебюта эпилепсии, воздействие черепно-мозговой травмы (в случае ПТЭ), локально обусловленный характер эпилептогенного очага, многолетний прием противоэпилептических препаратов [1-3]. К наиболее значимым проявлениям когнитивной дисфункции при эпилепсии относятся снижение памяти и внимания, снижение скорости мыслительных процессов [4], которые часто являются основной причиной дезадаптации пациентов.
В основе эпилепсии и в развитии когнитивных нарушений могут лежать генетические и хромосомные аномалии, а также структурные изменения в мозге [5]. В настоящее время описано несколько сотен моногенных и полигенных синдромов, ассоциированных с развитием эпилепсии в сочетании с когнитивными нарушениями. Например, при синдроме Драве в развитии когнитивных нарушений играет роль каналопатия [5]. Важную роль в механизмах эпилептогенеза играют NMDA-рецепторы. NMDA-рецепторный комплекс состоит из двух NR1 и двух NR2 субъединиц, кодируемых генами GRIN1 и GRIN2A [6, 7]. Ген GRIN1, кодирующий NR1 субъединицу NMDA-рецептора, участвует в процессах нейрональной возбудимости, синаптической пластичности, а также в формировании долговременной памяти [8].
Цель исследования: определить ассоциацию полиморфизма rs 1126442 гена GRIN1 со степенью выраженности когнитивных нарушений у пациентов с посттравматической и генетической эпилепсией, провести сравнительный анализ когнитивного статуса у пациентов с изучаемыми формами эпилепсии.
Материалы и методы исследования. Обследованы 140 пациентов в возрасте от 18 до 75 лет, средний возраст составил 38 лет [27,0; 48,0], 52 женщины и 88 мужчин. Всех испытуемых распределили на 2 группы: основную составили пациенты с посттравматической эпилепсией (n=69), группу сравнения представили пациенты, страдающие генетической формой (ГЭ) эпилепсии (n=71). В контрольную группу вошли здоровые лица без черепно-мозговой травмы в анамнезе (n=61). Исследуемые группы не различались по полу и возрасту.
Всем больным проводили комплексное клиническое обследование с оценкой неврологического статуса по общепринятой схеме. Когнитивные нарушения пациентов определялись при помощи краткой оценочной шкалы психического статуса (MMSE), батареи лобной дисфункции (FAB) и теста запоминания 5 слов. Проводилась оценка электроэнцефалографических данных для выявления эпилептиформной и пароксизмальной активности и нейровизуализационных исследований (компьютерная томография, магнитно-резонансная томография).
Произведен забор биологического материала для проведения ПЦР (венозная кровь в объеме 5–7 мл в вакуумные пробирки, содержащие ЭДТА в качестве антикоагулянта). Для генотипирования использовались образцы ДНК, выделенные из полученной крови. ПЦР проводили на детектирующем амплификаторе с гибридизационно-флуоресцентной детекцией в режиме реального времени с использованием готовых наборов праймеров и зондов (производства Thermo Fisher Scientific Applied Biosystems, США), где в качестве праймеров использованы участки ДНК гена GRIN1 (rs 1126442).
Исследование проведено с соблюдением этических принципов проведения медицинских исследований с участием людей в качестве субъектов, изложенных в Хельсинской декларации Всемирной организации здравоохранения; на его проведение получено одобрение этического комитета ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера» МЗ РФ.
Статистическая обработка результатов проводилась при помощи программы STATISTIСA 10 с применением описательной статистики, непараметрических методов (сопоставление независимых групп с использованием критерия Манна–Уитни). Анализ зависимостей осуществлялся с помощью рангового коэффициента корреляции Спирмена. Анализ ассоциаций количественных признаков с генотипом проведен с помощью программного обеспечения SNPstats (Institut Català d'Oncologia, Испания). Различия считались значимыми при p<0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
В структуре жалоб среди пациентов с ПТЭ и ГЭ основными являлись страх возникновения приступа, головные боли, снижение памяти, в меньшей степени пациенты указывали на снижение внимания, повышенную раздражительность и тревожность. При анализе осложнений, формирующихся в остром посттравматическом периоде у пациентов с ПТЭ, чаще всего выявлялись гематомы, преимущественно эпидуральной (n=12) и субдуральной (n=13) локализации, несколько реже встречались внутримозговые гематомы (n=9); в единичных случаях наблюдались проникающие ранения головного мозга (n=1), размозжения (n=1) вещества мозга, гигромы (n=3), которые, несомненно, могли принимать участие в формировании посттравматического эпилептогенного очага. В клинической картине у большей части пациентов с ПТЭ встречались фокальные припадки (n=7), фокальные приступы с переходом в билатеральные тонико-клонические (n=52), чуть реже наблюдались билатеральные тонико-клонические припадки (n=17), что можно объяснить локально-обусловленным характером эпилептогенного очага. У пациентов с генетической формой эпилепсии, в отличие от пациентов с ПТЭ, преобладали изолированные билатеральные тонико-клонические приступы (n=53). При сборе анамнеза установлено, что у большей части пациентов с диагнозом ПТЭ (n=66) и ГЭ (n=51) отягощенность по эпилептической болезни отсутствовала. У пациентов с ГЭ наследственный фактор встречается чаще (n=14), чем у пациентов с ПТЭ (n=4).
При оценке неврологического статуса у половины (n=33) пациентов в основной группе неврологический дефицит не определялся. Однако у 20 пациентов имели место нарушения в двигательной сфере в виде левостороннего и правостороннего гемипареза, тетрапареза. Нарушение координации движений было представлено в виде атактического синдрома у 9 пациентов; нарушения речи в виде моторной и сенсомоторной афазии выявлены у 2 человек, у 1 пациента – признаки дизартрии. При оценке неврологического статуса у пациентов с верифицированным диагнозом ГЭ в большей части случаев (n=57) неврологических синдромов не было выявлено. Однако в связи с длительным стажем заболевания, высокой частотой эпилептических припадков, характеризующихся внезапными падениями с последующей травматизацией, у 2 пациентов имел место гемипарез, развившийся в результате черепно-мозговой травмы, полученной во время билатерального тонико-клонического приступа.
Большинство пациентов с ПТЭ и ГЭ получали противоэпилептическую терапию – 66 и 67 человек соответственно. Однако 3 пациента с ПТЭ и 4 пациента с ГЭ отказывались от приема антиконвульсантов, считая их неэффективными. Больным с ПТЭ лечение проводилось в режиме монотерапии (n=48) с использованием препаратов вальпроевой кислоты, карбамазепина, топирамата, леветирацетама, фенобарбитала и окскарбазепина. Большая часть пациентов с ГЭ также придерживалась монотерапии (n=52). Чаще всего назначались препараты вальпроевой кислоты, карбамазепина, леветирацетама, ламотриджина, окскарбазепина, клоназепама, топирамата и фенобарбитала. В связи с неэффективностью монотерапии у некоторой части пациентов с ПТЭ (n=18) и ГЭ (n=15) использована дуотерапия. Таким образом, проводимая антиэпилептическая терапия принципиально в исследуемых группах не отличалась (р=1,000 критерий Манна–Уитни).
Локализация и тип морфологических изменений головного мозга оценивались у 31 пациента с ПТЭ по данным КТ и МРТ, которые были проведены в остром и отдаленном периодах ЧМТ; а также у 57 пациентов с ГЭ, которые были проведены после дебюта заболевания либо при неэффективности проводимой терапии. По данным нейровизуализации у 10 пациентов с ПТЭ определялась корковая атрофия, реже выявлялись кистозные изменения (n=3), признаки наружной гидроцефалии, образованные в результате атрофии (n=5), дистрофические изменения (n=4), контузионно-геморрагические очаги в левой лобной доле (n=2), кистозно-глиозные изменения (n=3), признаки лейкоареоза (n=1), церебеллярная атрофия (n=1), гигрома (n=1) и последствия оскольчатых ранений (n=1). У большей части пациентов с ГЭ (n=37) структурных изменений головного мозга не определялось. У 7 пациентов выявлены кистозные изменения, у 3 человек – корковая атрофия, признаки наружной гидроцефалии обнаружены у 4 человек, латеровентрикулоасимметрия – у 2 пациентов и дистрофические изменения – у 4 пациентов.
При анализе данных электроэнцефалографического исследования, проведенного в состоянии активного и пассивного бодрствования, обращает внимание регистрация нормальной биоэлектрической активности мозга у 30 пациентов с ПТЭ и у 21 пациента с ГЭ. В ряде случаев у пациентов с ПТЭ зафиксирована эпилептиформная активность в виде комплексов острая-медленная (ОМВ) в лобно-височных отведениях (n=2), в теменно-затылочно-височных отведениях (n=2), в лобно-центральных отведениях слева (n=5), пик-волновые комплексы в теменно-височных отведениях (n=2), комплексы «пик – волна» регистрировались бифронтально (n=2). У 2 пациентов зафиксирована эпилептиформная активность в лобных отведениях, сочетающаяся с феноменом вторичной билатеральной синхронизации. Во время ЭЭГ-исследования при проведении фотостимуляции у 1 пациента спровоцирован билатеральный тонико-клонический приступ с регистрацией иктального паттерна на электроэнцефалограмме. Также выявлялись признаки органических изменений вещества мозга в виде продолженной региональной медленноволновой активности в тета-диапазоне в лобных (n=10), в затылочных (n=1) отведениях, диффузная медленноволновая активность наблюдалась у 9 человек с ПТЭ. У больных с ГЭ регистрировались генерализованная эпилептиформная активность в виде комплексов ОМВ (n=6) и пик-волновых комплексов (n=6). У 4 человек обнаружены периодические региональные замедления в лобно-центральных отведениях. Пациенты с ГЭ оказались более чувствительными к проведению фотостимуляции, в ответ на которую регистрировались генерализованные разряды в виде пик-волновых комплексов. У пациентов с ГЭ регистрировались также типичные паттерны абсансов – комплексы «пик – волна» 2,5–3 Гц в секунду и комплексы «полипик – волна», указывающие на наличие миоклонических припадков.
При анализе данных когнитивных шкал выяснилось, что у пациентов с ГЭ и ПТЭ имелись нарушения, соответствующие легкой и умеренной степени выраженности (табл.).
Показатели когнитивного статуса у пациентов с посттравматической и генетической эпилепсией
|
Группы |
MMSE (баллы) |
FAB (баллы) |
Тест запоминания 5 слов (баллы) |
|
ПТЭ |
28 [27;29]* |
16 [14;17]* |
8 [8;9]* |
|
ГЭ |
28[26;29]* |
16 [13;18]* |
9 [8;9] |
|
Контроль |
30 [30;30] |
18[18;18] |
10 [10;10] |
Примечание: *– статистическая значимость различий с контрольной группой.
При анализе когнитивных функций по результатам шкал MMSE и FAB достоверной разницы показателей в группах среди пациентов с ПТЭ и ГЭ не выявлено (р=0,496 и р=0,670 соответственно). Однако при анализе результатов теста запоминания 5 слов когнитивные нарушения оказались более выражены в группе пациентов с ПТЭ, в отличие от пациентов с ГЭ (р=0,03). Когнитивные показатели по результатам рассматриваемых шкал у пациентов с эпилепсией оказались более выражены в сравнении с контрольной группой (р=0,000000). Установлено, что ранний возраст начала ГЭ имеет прямую корреляционную связь с выраженностью когнитивного дефицита по показателям MMSE (r=0,262, р=0,017). При анализе полученных результатов теста MMSE выявлено, что у пациентов с ГЭ при достижении стойкой ремиссии констатировались достоверно более высокие когнитивные показатели (р=0,017), чем у пациентов с частыми неконтролируемыми приступами. Однако контроль над приступами не оказывал влияния на балл когнитивного тестирования по шкале MMSE среди пациентов основной группы (р=0,139). У пациентов с ПТЭ и ГЭ, в клинической картине которых наблюдались частые приступы, по показателям теста запоминания 5 слов выявляется более выраженный когнитивный дефицит, чем у пациентов со стойкой ремиссией (р=0,028 и р=0,011 соответственно). Суммарный показатель по FAB-тесту среди пациентов с ПТЭ и ГЭ, в клинической картине которых преобладали билатеральные приступы, отмечались более низкие показателями по FAB-тесту и тесту запоминания 5 слов (р=0,000000 и р=0,04 соответственно). Однако при сравнении когнитивных показателей между собой достоверных различий не получено (р>0,05).
При оценке влияния интериктальной эпилептиформной активности на выраженность когнитивных нарушений нами получены следующие результаты. Показатели когнитивного тестирования не зависели от наличия эпилептиформной активности на ЭЭГ в интериктальном периоде в группах пациентов с ПТЭ по шкале MMSE (р=0,153), FAB-тесту (р=0,362), тесту запоминания 5 слов (р=0,104) и среди пациентов с ГЭ: MMSE (р=1,0), FAB (р=1,0), тесту запоминания 5 слов (р=0,476).
Генетическое исследование показало следующее распределение генотипов по полиморфизму rs 1126442 гена GRIN1 среди пациентов с диагнозом ПТЭ. Частота встречаемости вариантного генотипа А/А составила 13%, гетерозиготного генотипа G/A – 46%, гомозиготного генотипа G/G – 41%. Среди пациентов с ГЭ преобладал гетерозиготный генотип G/A (48%) полиморфизма rs1126442 гена GRIN1, частота встречаемости вариантного генотипа А/А – 10%, гомозиготного генотипа G/G – 42%. В контрольной группе преобладал гомозиготный генотип G/G (69%) полиморфизма rs 1126442 гена GRIN1, частота встречаемости гетерозиготного генотипа G/A оказалась равной 23%, вариантного A/A – 8%.
При анализе частоты встречаемости аллелей среди обследуемых с ПТЭ, ГЭ и в контрольной группе наблюдалось преобладание аллеля G гена rs 1126442 гена GRIN1 (64%, 66% и 80% соответственно).
С целью выявления зависимости носительства генотипов изучаемого полиморфизма гена GRIN1 от выраженности когнитивных нарушений у пациентов с ПТЭ и ГЭ проведен анализ ассоциаций с использованием программы SNPstats. Данный анализ не показал наличия значимой ассоциации полиморфизма rs 1126442 гена GRIN1 с выраженностью когнитивных дисфункций, выявляемых по шкалам MMSE, FAB-теста и теста запоминания 5 слов, у пациентов с посттравматической и генетической формами эпилепсии.
Таким образом, резюмируя полученные данные, можно констатировать наличие когнитивных нарушений легкой и умеренной степени выраженности у пациентов с посттравматической и генетической формами эпилепсии.
Результаты исследования показали зависимость выраженности когнитивных нарушений от вида, частоты возникновения припадка, отсутствия стойкой ремиссии. Наиболее негативный эффект в отношении нейродинамических (когнитивных) показателей оказывало наличие частых билатеральных тонико-клоническиж приступов. Отсутствие достоверной разницы выраженности когнитивных показателей между группами пациентов с ПТЭ и ГЭ по шкалам MMSE и FAB, а также с морфологическими и электроэнцефалографическими изменениями, выявленными при помощи дополнительных методов исследования, позволяет сделать заключение об отсутствии этиологического влияния на показатели когнитивного функционирования.
Проведенное в рамках нашего исследования генотипирование не выявило ассоциаций полиморфизма rs 1126442 гена GRIN1с показателями когнитивных шкал, следовательно, данная точечная мутация не оказывает значимого влияния на функцию памяти, внимания у пациентов с генетической и посттравматической эпилепсией.
Выводы
1. Посттравматическая эпилепсия в большинстве случаев клинически проявляется в виде локализованных с переходом во вторичные билатеральных тонико-клонических приступов.
2. Выявляемые когнитивные нарушения у пациентов с эпилепсией зависят от частоты и типа припадков, рациональности антиэпилептической терапии, длительности заболевания и отягощают течение эпилепсии.
3. Полиморфизм rs 1126442 гена GRIN1 не ассоциирован с выраженностью когнитивных нарушений у пациентов с посттравматической и генетической эпилепсией.
Библиографическая ссылка
Селянина Н.В., Газарян Л.М., Каракулова Ю.В., Соснин Д.Ю. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ КОГНИТИВНОГО ПРОФИЛЯ ПАЦИЕНТОВ С ПОСТТРАВМАТИЧЕСКОЙ И ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ФОРМАМИ ЭПИЛЕПСИИ // Современные проблемы науки и образования. 2021. № 2. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=30650 (дата обращения: 02.04.2025).
DOI: https://doi.org/10.17513/spno.30650