Эпилепсия является одним из заболеваний, значительно снижающих качество жизни пациентов [1–3]. Эпилепсией в мире страдают более 75 млн человек (0,7–1,1% населения планеты) [1, 4, 5]. Ежегодно эпилепсия выявляется у 40–70 человек на 100 000 населения, т.е. примерно 2,5 млн новых случаев эпилепсии [1, 4]. При правильно подобранной противоэпилептической терапии ремиссии удается достичь не более чем у 60–75% пациентов, т.е. около 20–40% пациентов остаются резистентными к проводимой терапии [6–8]. Почти 50% больных эпилепсией становятся инвалидами, при этом у половины из них снижение качества жизни достигает выраженной степени [4, 5, 9]. Среди больных эпилепсией регистрируется высокий риск смерти. Так, по данным ILAE, риск смерти среди молодых людей, страдающих эпилепсией, в 4 раза выше, чем в популяции людей этой возрастной группы [5]. В целом среди больных эпилепсией риск смерти в 2–4 раза выше такового в общей популяции [2, 5, 10].
Важно отметить, что среди больных эпилепсией 25–40% составляют женщины репродуктивного возраста, а 0,3–0,7% детей в мире ежегодно рождаются женщинами с эпилепсией [11, 12].
Ведение женщины в период беременности должно осуществляться совместно эпилептологом, акушер-гинекологом и генетиком [13–15]. Это объясняется высоким риском врожденных пороков развития (ВПР) плода, что обусловлено, с одной стороны, возможным развитием судорожных приступов с серьезными последствиями как для матери, так и для плода, а с другой – приемом противоэпилептических препаратов (ПЭП), обладающих тератогенным действием [16–18].
Почти у 1/3 пациенток в период беременности отмечаются ухудшение течения заболевания, срыв ремиссии [13, 19, 20]. В связи с этим в предгравидарный период необходимо добиться стойкой ремиссии заболевания при использовании минимальных доз ПЭП, обладающих наименьшим тератогенным риском [14, 18, 21].
Прием ПЭП во время беременности повышает риск перинатальной смертности в 2–3 раза в сравнении с общепопуляционным показателем, а ВПР встречаются у 4–10% новорожденных [12, 22], поэтому правильно подобранная противоэпилептическая терапия приобретает особую важность [23–25].
Наибольший риск ВПР наблюдается при использовании вальпроевой кислоты, карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина или при политерапии ПЭП в период беременности [12, 17, 22]. Особенно опасными являются комбинации фенобарбитала с этосуксимидом, вальпроатов с фенитоином или с карбамазепином [22, 26, 27].
Следует отметить риск снижения вербального коэффициента интеллекта (IQ), когнитивных функций, аутистических нарушений у потомства при применении во время беременности вальпроатов [28], фенитоина, фенобарбитала (в монотерапии), карбамазепина [26, 29, 30].
На сегодняшний день нет абсолютно безопасных ПЭП [31–33]. Большинство ПЭП негативно влияют на внутриутробное развитие плода, вызывая врожденные аномалии, нейропсихические нарушения [12, 18, 34]. Прием ПЭП может сопровождаться развитием таких нарушений, как угроза прерывания беременности, хромосомные аберрации (с. Дауна), анэмбриония, замершая беременность, самопроизвольный выкидыш, ВПР [23, 24, 35]. В связи с этим необходимо не только подбирать ПЭП, взвешивая все возможные риски, но и контролировать уровень ПЭП в сыворотке крови и состояние плода [11, 15, 36].
Все ПЭП I поколения имеют высокий тератогенный риск (фенобарбитал, вальпроаты, фенитоин, карбамазепин), их использование у беременных допустимо в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает имеющийся риск для плода [17, 28].
Так, применение фенобарбитала в период беременности (в дозах ≥80 мг/сут) повышает (хотя и существенно меньше, чем использование вальпроатов) риск развития серьезных ВПР у плода [14, 30, 37]. В результате индуцирующего влияния фенобарбитала на активность микросомальных ферментов печени плода нарушается образование факторов свертывания крови, ускоряется метаболизм протромбина, что опасно развитием кровотечений у новорожденного [14, 37]. Использование фенобарбитала может привести к формированию таких ВПР, как трахеоэзофагеальные фистулы, гипоплазия тонкого кишечника и легких, аномалии пальцев, дефекты межжелудочковой перегородки, гипоспадии, менингомиелоцеле, умственная отсталость, микроцефалия [17, 30, 38].
Использование фенитоина в период беременности может обусловить развитие «гидантоинового синдрома» плода, как то: заячья губа, волчья пасть, дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок, аномалии развития скелета, ЦНС, гипоплазия пальцев и кожного рисунка на них, гипоспадия, мальформация кишечника, отставание в развитии, умственное недоразвитие и др. [15, 18, 31]. Следует помнить, что при применении фенитоина рекомендуются диета, удовлетворяющая потребность в витамине D, воздействие УФ-излучения. Также возможно нарушение образования факторов свертывания крови в печени, в связи с чем следует дополнительно назначать витамин К1. Кроме того, при использовании фенитоина рекомендуется контроль функции щитовидной железы (возможно формирование гипотиреоза), уровня глюкозы в крови (возможно развитие гипергликемии), содержания в сыворотке крови адренокортикотропного гормона, кортизола и лютеинизирующего гормона (вероятен риск повышения) [11, 12, 13].
Высокий тератогенный риск наблюдается при использовании высокоэффективных вальпроатов и может сопровождаться развитием серьезных ВПР (у 10 на каждые 100 младенцев, а среднепопуляционный риск составляет 2–3 на 100 младенцев) [18, 30, 39]. Вероятно, тератогенность вальпроатов обусловлена их влиянием на нейротрансмиттеры, процессы дифференцировки, апоптоз нервных клеток, снижением запасов фолиевой кислоты, активацией оксидативных процессов [23, 24, 40]. Среди ВПР могут наблюдаться: нарушение развития невральной трубки, формирование дизрафического синдрома, малых аномалий развития лица и пальцев, опорно-двигательного аппарата [23, 39, 40]. Впоследствии возможно появление у детей неврологического дефицита, расстройств аутистического спектра [16, 41], когнитивных [23], речевых нарушений, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью и др. [11, 12, 18]. Применение вальпроатов, как и наличие более пяти эпиприступов во время беременности, могут обусловить снижение IQ детей [11, 12, 42].
В то же время перевод с вальпроевой кислоты на другой ПЭП во время уже наступившей беременности недопустим, поскольку возможно развитие тяжелых эпиприступов, вплоть до угрозы жизни матери и будущего ребенка [14, 39, 42]. Использование вальпроатов при беременности возможно в исключительных случаях, при отсутствии эффекта от других ПЭП, в виде монотерапии [18, 19, 43] в минимально эффективной дозе под контролем ЭЭГ, концентрации препарата в крови и наблюдением эпилептолога (1 раз в 2 недели) [15, 18, 44]. Согласно руководству MHRA (2018), рекомендациям РПЭЛ (2019), вальпроаты не должны применяться у девочек и женщин репродуктивного возраста, кроме случаев резистентной эпилепсии, отсутствия эффекта либо невозможности применения других ПЭП или методов лечения для достижения контроля заболевания [39, 40, 42]. При сочетанном использовании вальпроатов с другими ПЭП их тератогенное действие возрастает [16, 19, 40].
Применение карбамазепина также может привести к развитию ряда нейроэндокринных, тератогенных нарушений, дизрафического синдрома [17, 30, 35]. При использовании карбамазепина в период беременности необходим дополнительный прием фолиевой кислоты, а для предупреждения кровотечений, геморрагических осложнений у новорожденных – прием витамина К [45]. Особый риск представляет совместное применение карбамазепина и вальпроевой кислоты, что ведет к повышению уровня токсичного метаболита карбамазепина (10, 11-эпоксида) в крови матери – на 80%, а в пуповинной крови – на 100%, в результате повышается риск развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР) и ВПР [46]. Это обусловлено снижением под влиянием вальпроатов активности микросомальных ферментов печени (CYP3A4), участвующих в метаболизме карбамазепина [45].
При использовании окскарбазепина (10-оксопроизводное карбамазепина) в период беременности также следует назначить дополнительно прием фолиевой кислоты, а в профилактических целях – витамина К [36]. Окскарбазепин имеет активный метаболит – 10-моногидроксипроизводное (МГП), уровень которого необходимо мониторировать не только во время беременности, но и в послеродовом периоде [47]. Окскарбазепин и МГП проникают в грудное молоко, вследствие чего в период лактации применять его не рекомендуется [47].
Между тем, по данным ряда авторов и Североамериканского регистра антиэпилептической терапии и беременности (North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry, NAAPR), тератогенный риск при приеме окскарбазепина сопоставим с таковым при использовании леветирацетама или ламотриджина [14, 18, 29].
Особого внимания заслуживает леветирацетам. Препарат, по мнению ряда авторов, имеет низкий тератогенный риск, а по данным сводного регистра беременности при эпилепсии Великобритании, при лечении леветирацетамом не зарегистрировано ни одного случая больших мальформаций плода [23, 36, 48]. В целом, при применении леветирацетама в I триместре беременности не зарегистрировано негативного влияния на развитие ребенка, а риск развития ВПР не отличается от популяционного риска – 1–3% [23, 36, 44].
Конечно, использовать леветирацетам во время беременности следует лишь в случае клинической необходимости, желательно – в монотерапии [28, 48]. Тем не менее леветирацетам может применяться в комбинации с карбамазепином или ламотриджином. Во время беременности повышается скорость метаболизма леветирацетама, что может потребовать коррекции (повышения) дозы препарата [44]. Леветирацетам проникает в грудное молоко, но ряд авторов рекомендуют не прерывать грудного вскармливания [36].
Как и другие ПЭП, ламотриджин может оказывать тератогенное действие, обусловленное, в том числе, его влиянием на дигидрофолатредуктазу с формированием дефицита фолиевой кислоты [36]. Тем не менее, по данным большинства авторов, ламотриджин является одним из наиболее безопасных ПЭП для применения в период беременности [22, 44]. Риск развития ВПР при его использовании не превышает среднепопуляционный [22]. Ламотриджин не индуцирует монооксигеназы печени и, следовательно, не повышает риск геморрагических осложнений у новорожденных [22].
Так же, как и при применении леветирацетама, в период беременности возможно повышение клиренса ламотриджина, что требует соответствующей коррекции дозы [44]. Ламотриджин проникает в грудное молоко, где его концентрация может достигать 50% от концентрации в сыворотке крови матери, вследствие чего его применение во время лактации не рекомендуется [36].
Особо следует отметить внедрение в клиническую практику ПЭП III поколения, которые сопоставимы либо превосходят по эффективности ПЭП предыдущих поколений и имеют ряд преимуществ [8, 49, 50]. Эти препараты обладают иными механизмами действия, широким спектром противосудорожной активности, хорошей переносимостью, низким риском развития НЛР, лекарственного взаимодействия и аггравации приступов [44, 49, 50].
Хотя ПЭП III поколения обладают низким тератогенным риском, их применение может привести к прерыванию беременности, задержке внутриутробного развития плода, развитию аномалий скелета, внутренних органов, нервной системы, что ограничивает использование этих препаратов у беременных и кормящих женщин и у детей [17]. Более того, использование ряда ПЭП III поколения (таких как эсликарбазепин, руфинамид, перампанел, прегабалин, клобазам) у беременных женщин возможно только в случаях, когда ожидаемая польза превышает риск для плода и новорожденного, так как повышается риск развития ВПР [44, 49, 50].
Так, экспериментально выявлено, что применение эсликарбазепина повышает риск появления пороков развития у потомства. Вследствие этого при использовании эсликарбазепина у женщин детородного возраста их следует предупреждать о необходимости надежной контрацепции ввиду повышенного риска развития у плода врожденных пороков [14, 44, 50]. При этом рекомендуется применение барьерных методов контрацепции ввиду возможного снижения эффективности гормональных контрацептивов (до конца текущего менструального цикла после окончания применения эсликарбазепина). В случае же наступления беременности необходим дополнительный прием фолиевой кислоты (для снижения риска пороков развития у плода и новорожденного) и витамина К (для предупреждения риска развития кровотечений у новорожденных), а также обязательным является предоставление возможности для проведения дородового скрининга [14, 44, 50]. Во время терапии эсликарбазепином грудное вскармливание рекомендуется отменить ввиду повышенного риска влияния на ребенка [14, 44, 50]. В случае необходимости отмены/смены ПЭП возможен одномоментный перевод пациентки с эсликарбазепина на окскарбазепин (соотношение доз 1:1).
Показано, что при применении руфинамида или бриварацетама риск ВПР у новорожденных превышает среднепопуляционный в 2–3 раза [17, 44]. Вследствие этого при использовании руфинамида или бриварацетама у женщин детородного возраста следует обратить внимание на необходимость надежной контрацепции (учитывая, что указанные ПЭП снижают эффективность пероральных контрацептивов) [17, 44]. При грудном вскармливании руфинамид и бриварацетам противопоказаны, так как экспериментально выявлено, что они проникают через плаценту и в грудное молоко [17, 44]. Важно отметить, что отмену/смену данных ПЭП следует проводить постепенно, снижая дозу руфинамида на 25% в течение каждых 2 дней, а бриварацетама – на 50 мг/сут в течение недели [17, 44].
Также в период беременности и лактации нежелателен прием зонисамида и лакосамида [44]. При использовании зонисамида у женщин детородного возраста следует использовать надежные методы контрацепции во время лечения им и в течение 1 месяца после его отмены [14, 44]. Экспериментально показано, что лакосамид может вызвать поражение нервной системы плода, отставание в развитии и поведенческие изменения у новорожденных особей и детенышей крыс, т.е. обладает нейротоксическим действием [21].
Известно, что тератогенное действие усугубляется дефицитом фолиевой кислоты, который может быть результатом низкобелковой диеты, нарушения всасывания под влиянием лекарственных препаратов, в том числе ПЭП, сопутствующих заболеваний (таких как ХПН, псориаз, анемия, гипотиреоз и др.), наследственных нарушений обмена фолатов [13, 17]. Это обусловливает необходимость определения уровня фолиевой кислоты, проведения анализа на наличие генетически обусловленного нарушения обмена фолатов, анализа активности ферментов метаболизма ПЭП в предгравидарный период [13]. В период беременности рекомендуется применение препаратов фолиевой кислоты, при наличии генетически обусловленного дефицита – назначение активных фолатов [13, 17, 34].
Для максимального снижения вероятности развития аномалий плода в период беременности наиболее эффективной является монотерапия ПЭП с минимальным тератогенным риском, показавшая наибольшую эффективность в лечении данного типа эпиприпадков [34, 43, 44]. Так, монотерапия рядом ПЭП в период беременности (таких как карбамазепин, окскарбазепин, ламотриджин, клоназепам и др.) не вызывает нейропсихических нарушений, расстройств аутистического спектра у детей [16, 25, 44].
Особую сложность представляет перевод пациенток при планировании беременности с одного ПЭП на другой, более безопасный. Этот вопрос должен решаться взвешиванием рисков применения ПЭП, на фоне которого уже достигнута ремиссия заболевания, на другой, эффективность и переносимость которого непредсказуемы, а наращивание дозы требует времени [14, 39, 42].
По данным большинства авторов, а также международных регистров беременности (в том числе EURAP), наименьшим тератогенным риском обладают ламотриджин, леветирацетам [14, 36, 48] и окскарбазепин, на фоне применения которых частота пороков развития составляет 2,0–2,4%, в то время как частота пороков развития без приема ПЭП – 1,1% [17]. Наибольший тератогенный риск выявлен у вальпроатов, при использовании которых вероятность развития ВПР составляет около 10% [18, 23, 42].
Библиографическая ссылка
Муфазалова Н.А., Валеева Л.А., Батракова К.В., Муфазалова Л.Ф. ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ И БЕРЕМЕННОСТЬ // Современные проблемы науки и образования. 2021. № 2. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=30565 (дата обращения: 02.04.2025).
DOI: https://doi.org/10.17513/spno.30565