Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ДЕЙСТВИЯ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ НА ПОКАЗАТЕЛИ СЫВОРОТКИ КРОВИ БЕЛЫХ ЛАБОРАТОРНЫХ МЫШЕЙ

Коваленко А.В. 1 Кофтин О.В. 1 Бородулин Я.В. 1 Лазаренко Я.С. 2
1 ФГБОУ ВО "Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Минздрава России""
2 ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им В.И. Разумовского Минздрава России»
Гиполипидемические препараты, в частности статины, активно применяются в клинической практике как препараты первой линии терапии для лечения комплексной гиперлипидемии и гиперхолестеринемии у пациентов, имеющих повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний. Несмотря на их широкое использование, длительная терапия данными лекарственными препаратами часто сопряжена с развитием нежелательных побочных эффектов воздействия на органы и системы. В феврале 2015 г. в журнале «Expert Review of Clinical Pharmacology» была опубликована информация о статинах, предоставленная японскими специалистами. По их мнению, эти препараты не полезны, а наоборот, ухудшают течение атеросклероза и повышают риск сердечной недостаточности. В данной статье представлены результаты биохимических показателей сыворотки крови белых лабораторных мышей на фоне приема препаратов статинового ряда – аторвастатина и симвастатина. Применение аторвастатина и симвастатина по результатам данного исследования характеризуется повышением биохимических показателей сыворотки крови, в частности: глюкозы, креатинина, мочевины, аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). Показано изменение уровня щелочной фосфатазы и показателей липидного профиля. По результатам исследуемых биохимических показателей дана сравнительная характеристика аторвастатина и симвастатина.
сыворотка крови
белые лабораторные мыши
атеросклероз
аторвастатин
симвастатин
холестерин
ферменты сыворотки крови
1. Лешкевич И.А. Структура смертности от заболеваний, вызванных атеросклерозом и артериальной гипертензией // Медицина: вызовы сегодняшнего дня: материалы IV Междунар. науч. конф. (Москва, ноябрь 2017 г.). М.: Буки-Веди, 2017. С. 46-48.
2. Никитина В.В., Захарова Н.Б., Гладилин Г.П., Коршунов Г.В. Влияние концентраций оксида азота и активности оксистата на развитие воспалительных изменений сосудистой стенки // Клиническая лабораторная диагностика. 2014. Т. 59. № 5. С. 11-13.
3. Полякова О.В. Некоторые аспекты взаимосвязи воспалительных и гиполипидемических эффектов в коррекции первичной гиперлипидемии вазилипом и сиофором: дис. …канд. мед. наук. Курск, 2007. 131 с.
4. Нозадзе Д. Н. Взаимосвязь уровня липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 с категориями риска сердечно-сосудистых осложнений и атеросклеротическим поражением сонных артерий: автореф. дис. … канд. мед. наук. Москва, 2014. 26 с.
5. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Коновалова Г.Г. Влияние гиполипидемической терапии на уровень окислительно модифицированных липопротеидов низкой плотности // Российский кардиологический журнал. 2018. № 23 (8). С. 39-44.
6. Heart J. ESC Guidelines. Europ. 2011. № 32. Р. 1769-1818.
7. Гимаева З.Ф., Бакиров А.Б., Бадамшина Г.Г., Каримова Л.К. Показатели липидного спектра сыворотки крови у работников химического производства // Медицинский вестник Башкортостана. 2015. Т. 10. № 4. С. 44-48.
8. Harumi Okuyama, Peter H. Langsjoen, Tomohito Hamazaki, Yoichi Ogushi , Rokuro Hama, Tetsuyuki Kobayashi, Hajime Uchino. Statins Stimulate Atherosclerosis and Heart Failure: Pharmacological Mechanisms. Expert Review of Clinical Pharmacology. 2015. Vol. 8. no. 2. Р. 189-199.
9. Howard J.M. Statins may increase diabetes type 2 by lowering testosterone. Arch Intern Med. 2012. Vol. 172 (2). P. 144-152.
10. Lankin V.Z., Tikhaze A.K. Role of Oxidative Stress in the Genesis of Atherosclerosis and Diabetes Mellitus: A Personal Look Back on 50 Years of Research. Сurr Аging Sci. 2017. Vol. 10 (1). P. 18-25. DOI: 10.2174/1874609809666160926142640.
11. Багрий А.Э., Хоменко М.В., Цыба И.Н. Основные подходы к лечению дислипидемий (по материалам международных рекомендаций 2015-2016 гг) // Медицинский вестник юга России. 2017. № 1. Т. 8. С. 5-13.
12. Дядык А.И., Куглер Т.Е., Сулиман Ю.В., Зборовский С.Р., Здиховская И.И. Побочные эффекты статинов: механизмы развития, диагностика, профилактика и лечение // Архивъ внутренней медицины. 2018. Т. 8. № 4 (42). С. 266-277.
13. Зелендинова А.Р. Влияние аторвастатина на факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ревматоидным артритом: дис. … канд. мед. наук. Барнаул, 2017. 131 с.
14. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. М.: Медиа Сфера, 2002. 312 с.

В настоящее время атеросклероз коронарных артерий и его осложнения являются основной причиной смерти в индустриально развитых странах. По оценкам ВОЗ, ежегодно в мире от сердечно-сосудистых заболеваний погибают более 17 млн человек, из них от ишемической болезни сердца – более 7 млн. В России из-за болезни системы кровообращения умирают 1,3 млн человек, что составляет 54% от всех случаев смерти [1, 2].

Принимая во внимание, что гиперлипидемия является главным провоцирующим фактором, ее последствия и осложнения служат ведущей причиной смертности населения от сердечно-сосудистой патологии [3]. В крупных эпидемиологических исследованиях была обнаружена отчетливая корреляция между концентрацией холестерина в крови и уровнем смертности от ишемической болезни сердца [4].

Использование гиполипидемических лекарственных средств является одним из основных принципов медикаментозной терапии ишемической болезни сердца и атеросклероза.

В качестве холестеринснижающих препаратов активно используют ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), которые подавляют синтез холестерина на раннем этапе – на стадии образования мевалоновой кислоты [5]. Данные, указывающие на пользу статинов, не всегда коррелируют с их реальным эффектом.  Около 30% пациентов в России получают статины, из них только 8% достигают желаемых показателей липидного спектра сыворотки крови [6, 7].

Некоторые ученые из Японии, Европы и США полагают, что употребление статинов вызывает серьезные нежелательные эффекты, а холестерин не является причиной атеросклероза и нарушения сердечно-сосудистой деятельности организма [8]. Исследователи пишут, что при анализе данных испытания статинами они определили, что вместо заявленных 36–54% риск развития атеросклероза действительно снижается только на 1% [9].

При терапии статинами у ряда больных наблюдаются характерные побочные явления, такие как гипергликемия, миалгии, миопатии, а в тяжелых случаях – рабдомиолиз и почечная недостаточность [10]. По данным реестров и наблюдательных исследований частота развития статин-ассоциированных побочных симптомов значительно выше, чем в рандомизированных контролируемых исследованиях. Диагностика некоторых клинических проявлений побочных эффектов иногда затруднена, так как часто базируется на субъективной оценке больного и врача [11, 12].

В настоящее время в России имеются следующие лекарственные средства из группы статинов: симвастатин, правастатин, флувастатин, ловастатин, аторвастатин, розувастатин. Период полувыведения статинов не превышает 2 ч, за исключением аторвастатина и розувастатина, период полувыведения которых составляет более 14 ч, что, вероятно, объясняет их более высокую эффективность по снижению содержания общего ХС и ЛПНП [13]. На основании этих данных можно сделать предположение о мощности и эффективности используемых лекарственных средств.

Цель исследования. Оценить и сравнить влияние гиполипидемических препаратов на динамику концентрации показателей липидного профиля, компонентов остаточного азота и некоторых ферментов сыворотки крови у белых лабораторных мышей.

Материалы и методы исследования. Для исследования были взяты беспородные белые мыши-самцы весом около 25 г, поставляемые виварием СГМУ им. В.И. Разумовского, которые случайным образом были распределены в контрольную группу, опытные группы № 1 и № 2.  Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Рис. 1. Дизайн исследования

В течение всего эксперимента контрольная группа животных потребляла только стандартный корм, состоящий из злаков, овощей и воды. Животные в опытных группах на фоне того же питания потребляли дополнительно статины с концентрацией 0,4 мг на 1 кг веса 1 раз в день, что составило 0,02 мг на 1 животное. Для эксперимента были использованы два вида статинов; аторвастатин (опытная группа № 1) и симвастатин (опытная группа № 2).

Забор крови, осуществляемый через 28 дней и 44 дня от начала эксперимента, проводился посредством пункции сердца. После выстригания шерсти и дезинфекции места укола животное наркотизировалось и фиксировалось животом кверху. Пальпаторно определяли место наилучшего ощущения сердечного толчка и на 4–5 мм  от этого пункта у левого края грудины выполняли прокол шприцем. Получали кровь в объеме до 0,5 мл в пробирки Vacutainer с соответствующим наполнителем. В течение 30 мин производилось отделение сыворотки путем центрифугирования при 3000 об/мин.

Биохимические исследования проводились на автоматическом биохимическом анализаторе FLEXOR E (Нидерланды) с использованием наборов фирмы «Диакон – ДС».

Статистическая обработка полученных данных проводилась с применением пакета прикладных программ Статистика 6,1 (StatSoft, США, 2003). Для представления качественных данных использовали как абсолютные, так и относительные показатели (доли, %). Для представления количественных данных приводили описательную статистику: среднее (М), стандартное отклонение (σ) при нормальном распределении признака, медиану (Me) и интерквартильный размах (25-й и 75-й процентили) в случае распределения величин, отличном от нормального [14].

Результаты исследования и их обсуждение. В таблице 1 представлены биохимические показатели сыворотки крови, взятой у лабораторных мышей в 3 исследуемых группах. Из представленных данных видно, что как на фоне приема аторвастатина, так и на фоне приема симвастатина имеются значительные изменения исследуемых показателей относительно контрольной группы (табл. 1).

Таблица 1

Биохимические показатели сыворотки крови лабораторных мышей (Me [Q25; Q75])

Показатель,

единицы измерения

Контрольная

группа

Опытная группа № 1 (аторвастатин)

Опытная группа № 2 (симвастатин)

28-й день

44-й день

28-й день

44-й день

28-й день

44-й день

Общий белок, г/л

66,1

[64,5; 67,6]

73,3

[71,85; 75]

65,5

[64,7; 68,3]

68,7

[66; 71,2]

71,5

[70,1; 77,1]

69,4

[63,3; 71,8]

Глюкоза, ммоль/л

6,61

[6,1; 6,78]

6,71

[6,28; 7,02]

7,34

[6,68; 7,88]

11,01

[10,19; 11,75]

*(p=0,0369)

***(p=0,0122)

11,08

[10,39; 11,82]

*(p=0,0369)

**(p=0,0122)

10,64

[9,94; 11,15]

*(p=0,0369)

Креатинин, мкмоль/л

25,1

[23,4; 25,9]

29,2

[27,3; 30,4]

42,7

[39,9; 45,7]

*(p=0,0369)

42,7

[41,1; 43,8]

*(p=0,0369)

40,8

[39,4; 42,2]

*(p=0,0369)

55,1

[54,3; 58,1]

*(p=0,0369)

**(p=0,0122)

***(p=0,0122)

Мочевина, ммоль/л

5,92

[5,18; 6,03]

5,16

[4,99; 5,24]

7,01

[6,68; 7,27]

*(p=0,0369)

7,12

[7,02; 7,39]

*(p=0,0369)

9,97

[9,15; 10,16]

*(p=0,0369)

**(p=0,0122)

10,61

[9,62; 12,33]

*(p=0,0369)

**(p=0,0122)

Об. билирубин, мкмоль/л

8,3

[8; 9,1]

9,4

[8,95; 10,3]

12,4

[11,4; 13,3]

*(p=0,0369)

11,7

[11,1; 12,4]

9,1

[8,8; 9,4]

**(p=0,0160)

8,8

[8,3; 9,3]

**(p=0,0216)

АЛТ, МЕ/л

64,8

[60,35; 68,2]

72,2

[69,5; 73,1]

164

[133; 168,7]

*(p=0,0369)

255,4

[214,8; 277,2]

*(p=0,0369)

***(p=0,0122)

182,5

[177,2; 201,3]

*(p=0,0369)

383,4

[312,7; 409,9]

*(p=0,0369)

**(p=0,0122)

***(p=0,0122)

АСТ, МЕ/л

90,7

[87,55; 105,4]

104,7

[100,15; 106,1]

365,6

[314,7; 382,8]

*(p=0,0369)

478,7

[445,9; 511]

*(p=0,0369)

***(p=0,0122)

420,1

[417,8; 450,8]

*(p=0,0369)

**(p=0,0122)

462,9

[433,7; 520,8]

*(p=0,0369)

Кальций, ммоль/л

1,8

[1,79; 2,01]

1,92

[1,91; 2,17]

2,12

[1,68; 2,17]

1,99

[1,99; 2,21]

2,18

 [2,02; 2,33]

2,07

[1,87; 2,11]

Щелочная фосфатаза, МЕ/л

217,4

[212,25; 225,45]

232,2

[222,25; 241,25]

95,1

[88,9; 99,4]

*(p=0,0369)

166,2

[155,2; 174,4]

*(p=0,0369)

***(p=0,0122)

93,7

[85,7; 96,8]

*(p=0,0369)

112,8

[110,4; 124,2]

*(p=0,0369)

**(p=0,0368)

***(p=0,0216)

*– статистически значимое отличие (р<0,05) по сравнению с значениями контрольной группы;

** – статистически значимое отличие (р<0,05) при сравнении двух опытных групп;

*** – статистически значимое отличие (р<0,05) при сравнении показателей в одной группе на 28-й и 44-й дни.

В 1-й и 2-й опытных группах на фоне проведения гиполипидемической терапии в сыворотке крови оказались повышенными показатели глюкозы, креатинина, мочевины, АЛТ, АСТ относительно показателей контрольной группы. При этом показатели сыворотки крови на фоне приема симвастатина (2-я опытная группа) значительно повышены  относительно показателей как контрольной, так и 1-й опытной группы (рис. 2).

Рис. 2. Сравнительная оценка изменения глюкозы, мочевины, креатинина в сыворотке крови к 44-му дню исследования

Относительно контрольной группы на фоне проведения гиполипидемической терапии в сыворотке крови крыс опытных групп снизилась концентрация щелочной фосфатазы. В опытной группе № 2 снижение более выражено, чем в группе № 1 (табл. 1, рис. 3).

Рис. 3. Сравнительная оценка изменения АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы в сыворотке крови к 44-му дню исследования

Таблица 2

Биохимические показатели сыворотки крови у лабораторных мышей Me [Q25; Q75]

Показатель,

единицы измерения

Контрольная

группа

Опытная группа № 1 (аторвастатин)

Опытная группа № 2 (симвастатин)

28-й день

44-й день

28-й день

44-й день

28-й день

44-й день

Холестерин, ммоль/л

2,22

[2,17; 3,09]

3,17

[2,96; 3,95]

1,55

[1,47; 2,04]

1,68

 [1,14; 2,01]

*(p=0,0369)

2,55

[2,1; 3,22]

2,01

[1,88; 2,96]

Триацил­глицериды, ммоль/л

1,14

[1,08; 1,57]

1,48

[1,36; 1,92]

1,25

[0,8; 1,75]

1,12

[0,74; 1,54]

1,27

[1,02; 2,2]

1,33

 [1,06; 2,14]

ХС – ЛПНП, ммоль/л

1,08

[0,8; 1,1]

1,47

 [1,08; 1,5]

1,11

[0,77; 1,22]

0,72

 [0,44; 0,84]

0,84

[0,51; 0,99]

0,68

[0,33; 0,72]

ХС – ЛПВП, ммоль/л

1,57

[1,17; 1,6]

2,12

[1,78; 2,34]

0,84

[0,73; 1,07]

1,28

 [0,61; 1,48]

0,95

[0,7; 1,37]

0,99

[0,83; 1,59]

Коэффициент атерогенности

1,44

[0,93; 1,6]

0,85

[0,68; 0,89]

0,85

[0,84; 1,05]

0,49

[0,32; 0,87]

1,68

[1,47; 1,86]

**(p=0,0122)

1,03

[0,86; 1,14]

***(p=0,0368)

*– статистически значимое отличие (р<0,05) по сравнению с значениями контрольной группы;

** – статистически значимое отличие (р<0,05) при сравнении двух опытных групп;

*** – статистически значимое отличие (р<0,05) при сравнении показателей в одной группе на 28-й и 44-й дни.

Относительно контрольной группы на фоне проведения гиполипидемической терапии в сыворотке крови отмечены изменения показателей липидного профиля, в частности снижение холестерина, ЛПНП и как следствие – коэффициента атерогенности. Остальные показатели статистически значимо от показателей контрольной группы не отличались. Значения показателей липидного профиля в 1-й опытной группе больше удовлетворяют требованиям проведения гиполипидемической терапии (табл. 2, рис. 4).

Рис. 4. Сравнительная оценка изменения некоторых показателей липидного профиля в сыворотке крови к 44-й дню исследования

Выводы

1. У белых лабораторных мышей в результате приема препаратов аторвастатина и симвастатина при последующем 2-кратным заборе крови (на 28-й и 44-й день исследования) выявлено снижение некоторых показателей липидного профиля с наилучшим эффектом в 1-й опытной группе (аторвастатин).

2. У белых лабораторных мышей в результате приема препаратов аторвастатина и симвастатина выявлено повышение концентраций глюкозы, мочевины, креатинина, аминотрансфераз в сыворотке крови. Наибольшие концентрации данных показателей наблюдаются во 2-й опытной группе (симвастатин). В этой же группе выявлено и более резкое снижение концентрации щелочной фосфатазы сыворотки крови.

Заключение. В результате проведенного эксперимента на белых лабораторных мышах определено, что наибольшим гиполипидемическим эффектом обладает препарат аторвастатин. Также по сравнению с симвастатином он имеет менее выраженный побочный эффект, что подтверждается изменениями показателей углеводного обмена, остаточного азота и ферментативной системы организма. Действие симвастатина на отдельные органы и системы организма требует более длительного и детального изучения.


Библиографическая ссылка

Коваленко А.В., Кофтин О.В., Бородулин Я.В., Лазаренко Я.С. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ДЕЙСТВИЯ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ НА ПОКАЗАТЕЛИ СЫВОРОТКИ КРОВИ БЕЛЫХ ЛАБОРАТОРНЫХ МЫШЕЙ // Современные проблемы науки и образования. – 2021. – № 2. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=30562 (дата обращения: 26.09.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074