Метаболическая активность висцерального жира играет регуляторную роль в развитии инсулинорезистентности, дисфункции эндотелия, атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний. По данным ВОЗ, эти болезни представляют собой большую медико-социальную проблему. Особенно подвержена этой патологии мужская часть населения. Если быть более конкретным, следует отметить, что на долю мужчин, безвременно ушедших из жизни, приходится около 50%, тогда как на долю женской популяции – около 41%. Данные литературы свидетельствуют, что метаболический синдром, сахарный диабет (СД) типа 2-го повышают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, которые могут с течением времени привести к более тяжелым осложнениям, таким как острый коронарный синдром. Нарушение компенсации углеводного обмена и наличие микрососудистых осложнений являются факторами риска неблагоприятного прогноза [1, 2, 3]. Ожирение самостоятельно, а также его наличие при СД 2-го типа повышают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, включая формирование более тяжелых форм данной патологии [4, 5]. Повышенный процесс образования адипоцитов тесно связан с развитием болезней сердца и сосудов, сахарного диабета, болезней опорно-двигательного аппарата и даже некоторых видов онкопатологии. По этой причине изучение закономерностей развития этого процесса является весьма актуальной проблемой не только в нашей стране, но и в мире. Ожирение самостоятельно, а также в комплексе с СД служит фактором риска развития таких форм сердечной патологии, которые нуждаются не только в традиционной терапии, но и в хирургической помощи. Следует отметить, что лечение, включающее оперативное вмешательство с последующей реабилитацией больного человека, является признанным современным достижением медицины. Выраженные нарушения углеводного и липидного обменов, характеризующиеся как метаболический синдром и СД 2-го типа в сочетании с ожирением, служат факторами неблагоприятного прогноза. Механизмов влияния сахарного диабета и ожирения на риск развития выраженных проявлений сердечно-сосудистых заболеваний достаточно много. Одной из причин развивающегося системного воспаления с вовлечением сосудистого русла, помимо других гуморальных факторов, являются адипокины. Поэтому изучение патофизиологических аспектов и выявление предикторов возникновения болезней сердца и сосудов, метаболического синдрома, СД 2-го типа и ожирения остаются актуальными задачами медико-биологической науки. В кардиологической практике у подавляющего числа пациентов дислипидемия в сочетании с повышенным уровнем глюкозы в крови и гипертонией являются предикторами сердечно-сосудистой патологии. Наибольшую роль в развитии метаболических нарушений играет ожирение, локализованное висцерально. Метаболическая активность висцерального жира играет регуляторную роль в развитии инсулинорезистентности, формировании дисфункции эндотелия, атеросклероза и, соответственно, сосудистых нарушений. Биологически активные продукты висцерального жира именуются адипокинами. Открытие новых адипокинов может определить новые инструменты с целью диагностики сердечно-сосудистых заболеваний и способствовать развитию новой стратегии их лечения.
Цель исследования: проведение анализа данных литературы, свидетельствующих о роли адипокинов как маркеров развития сердечно-сосудистых заболеваний в сочетании с ожирением и нарушениями метаболизма.
Синтез и регуляция адипонектина
Адипонектин как представитель адипокинов открыт в 1995 г. Экспрессия мРНК (адипонектиновой митохондриальной РНК) происходит только в жировой ткани. Сама жировая ткань вырабатывает факторы, которые могут тормозить выработку адипонектина. Многофункциональный провоспалительный цитокин, внеклеточный белок, в частности фактор некроза опухоли (TNF-α), угнетающе действует на активность промоторной части адипонектина [6]. У больных СД 2-го типа при инсулинорезистентности происходит снижение уровня адипонектина в плазме крови [7]. Проведены популяционные исследования, показавшие, что развитие сахарного диабета 2-го типа при достаточной продукции адипонектина маловероятно [8]. Данные в эксперименте с генетической несостоятельностью по адипонектину у мышей показали наличие инсулинорезистентности. В этих же исследованиях была установлена несостоятельность энзима фосфатидилинозитол-3-киназы (Pi3-Kinase) как компонента, связанного с рецепторами к инсулину в миоцитах [9]. В литературных источниках имеются доказательства взаимосвязи данного адипокина с β-окислением жирных кислот и эффективности к инсулину. В реализации этих влияний участвует AMP-активируемая протеинкиназа. Итоговый анализ демонстрирует роль адипонектина во взаимосвязи с острофазными белками, в частности с фактором некроза опухоли (TNF-α). Генная локализация адипонектина связана с хромосомой 3g26, которая программирует синтез белка, и содержание адипонектина находится в определенной зависимости от генетического программирования, сборки полипептидной цепи – трансляции, и после того, как завершилось образование молекулы, происходит посттрансляционная модификация [10]. Следует принимать во внимание факторы, действующие на процесс программирования образования активируемого рецептора пероксисом гамма (PPAR-γ), а также протеина, связывающего элемента, распознающего стероид [11]. Свою отрицательную роль играют активные формы кислорода (АФК) и процесс перекисного окисления липидов. Увеличение жировой массы сопровождается нарушением гемодинамики и кислородтранспортной функции, что способствует образованию АФК, свободно-радикальному окислению и генерации провоспалительных цитокинов, типа фактора некроза опухоли (TNF-α), а также острофазных белков, например с-реактивного белка [11]. После образования полипептидной цепи происходят гликозилирование и гидроксилирование аминокислотных остатков [12]. Физиологическую роль играет высокомолекулярный белок – адипонектин, который имеет свои рецепторы: AdipoR1 и AdipoR2, открытые T. Kadowaki и соавторами (2005) [13]. Механизм влияния следующий: гормон взаимодействует со специфическими рецепторами и активируется 5АМФ-активируемая киназа (АМРК) и рецептор пероксисом-гамма. Помимо этого, существует белок, который представляет собой гликозил-инозитол-заякоренный протеин – Т-кадгерин, играющий роль посредника (корецептора) при передаче информации от AdipoR1- и AdipoR2-рецепторов [14]. Более показательным биохимическим маркером при метаболическом синдроме и других сопутствующих нарушениях является высокомолекулярный изомер. Снижение уровня олигомера с высокой молекулярной массой служит предиктором прогрессирования метаболического синдрома. Поддержание здорового образа жизни способствует уменьшению индекса массы тела (ИMT) и объема талии (ОТ), сопровождается повышением содержания адипонектина с большой молекулярной массой, тогда как содержание общего адипонектина не изменяется. Лечение сахарного диабета препаратами тиазолидинового класса стимулирует уровень экспрессии гена и секрецию адипонектина в жировой ткани. Такая положительная динамика сопровождается ингибированием инсулинорезистентности.
Адипокины, углеводный обмен, атеросклероз
Регуляция углеводного обмена реализуется путем ингибирования глюконеогенеза в гепатоците. Это приводит к снижению гликемии, транспорту глюкозы в миоцит и активации процесса β-окисления жирных кислот. Данные метаболические изменения повышают чувствительность инсулиновых рецепторов к собственному гормону – инсулину. Нарушения углеводного обмена присущи беременным с гестационным диабетом. Для них характерен такой же дефицит адипонектина, как и у беременных, у которых имеется физиологический уровень гликемии. Для диагностики патологии беременных можно его использовать как биохимический маркер.
Научные работы другого плана показали способность адепонектина препятствовать развитию атеросклероза. Причинами антиатерогенного действия адипонектина являются восстановление функции эндотелия, уменьшение количества клеток, содержащих холестерин, и угнетение пролиферативных процессов гладкомышечных клеток (ГМК) [15]. Между концентрацией адипонектина, ожирением, инсулинорезистентностью и содержанием острофазных белков и атерогенных липопротеинов низкой плотности выявлена обратная корреляционная связь [16, 17]. Для больных ишемической болезнью сердца (ИБС) сниженный уровень адипонектина является фактором риска. Следует отметить, что существуют данные о том, что избыток этого гормона жировой ткани может быть фактором наступления смерти от сердечно-сосудистой патологии (по результатам метаанализа данных исследований, проведенных в 16 научных учреждениях на 14 063 больных) [18]. Исследователи рассматривают это как компенсаторный механизм при поражении артерий или как проявление резистентности к адипонектину с потерей его протективных свойств.
Развитию сердечно-сосудистой патологии, как правило, способствует артериальная гипертензия (АГ), механизм действия которой обусловлен нарушениями в работе симпатической нервной системы, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), повышенным содержанием инсулина, провоспалительных цитокинов и нарушением дисбаланса в системе адипокинов. Нужно учитывать не только содержание отдельных адипокинов, но и соотношение между ними, т.е. баланс действующих благоприятно и негативно. Именно нарушение соотношения и вызывает дисфункцию эндотелия вследствие снижения уровня оксида азота и повышения артериального давления [19]. Другие данные показывают, что изменения величины артериального давления были независимы от адипонектина [20]. Тем не менее показана обратная корреляция между содержанием адипонектина и показателями артериальной жесткости, т.е. тонусом сосудов.
Влияние лекарственных препаратов
Применение гиполипидемических и противодиабетических лекарственных препаратов влияет на содержание адипонектина. Такой препарат, как безафибрат, в экспериментальных условиях способствовал повышению уровня адипонектина в плазме крови. В механизме этого факта лежит повышение уровня экспрессии адипонектиновой мРНК в клетках жировой ткани. Изменения липидного обмена при СД 2-го типа находятся в тесной взаимосвязи с резистентностью к инсулину. Следует обратить внимание на данные литературы, свидетельствующие о способности препарата фенофибрата при повышенном уровне триацилглицеринов снижать содержание общего холестерина и стимулировать концентрацию холестерина ЛПВП, Аро-А1 и адипонектина плазмы крови [21]. Гипогликемический препарат метформин увеличивает содержание адипонектина в крови, благоприятно действует на гепатоцит при сахарном диабете 2-го типа и снижает гиперлипидемию. Противодиабетические препараты селективно стимулируют рецепторный аппарат к инсулину и увеличивают содержание адипонектина. Препараты – представители тиазолидиндионов: розиглитазон и пиоглитазон – реализуют свое влияние через активацию путей передачи информации в гепатоцитах. Механизм их действия обусловлен повышением уровня экспрессии матричной РНК рецепторов к адипонектину (AdipoR2) и аденозинмонофосфат-активируемой киназы. Свой вклад в регуляцию содержания адипонектина вносят широко применяемые гиполипидемические статины. Исследования показали стимулирующее действие аторвастатина на содержание адипонектина в плазме крови.
Лептин – фактор голода
Другим важным адипокином является лептин – «гормон голода», открытый в 1994 г., который регулирует потребность в пище и наступление феномена «насыщения» [22]. Уровень вырабатываемого лептина через рецепторы в гипоталамусе регулирует снижение аппетита. В этом процессе задействована аденозинмонофосфат (АМФ)-активируемая протеинкиназа, которая локализована в дугообразным ядре межуточного мозга. Более того, лептин стимулирует активность ацетил-КоА-карбоксилазы, способствующей окислению и энергообразованию. В физиологических условиях повышенный уровень лептина регулирует аппетит. Следовательно, прием пищи способствует увеличению уровня лептина в крови, что сопровождается снижением аппетита. Это все характерно для физиологически адекватного организма. При наличии ожирения может происходить повышение содержания лептина, но он не подавляет аппетит, т.е. развивается снижение чувствительности рецепторов к лептину – резистентность. Одним из патофизиологических факторов ожирения и является лептинорезистентность. Если имеет место дефицит лептина по наследственному признаку, то развиваются тяжелое ожирение, повышенный аппетит (гиперфагия) и нарушение репродуктивной функции [23]. Содержание лептина возрастает при увеличении количества жировых клеток, и, несомненно, при резистентности к нему повышается опасность ожирения [24].
Резистин и ожирение
В 2001 г. получен новый адипокин – резистин. Уровень гормона в крови соответствует массе тела, величине объема талии и возрасту. В основном он образуется у человека в адипоцитах белой жировой ткани. Исследования, проведенные в Фрамингеме, продемонстрировали прямую корреляцию его уровня со степенью ожирения [25]. Содержание этого адипонектина растет соответственно увеличению адипоцитов, что может быть вызвано гиперкалорийной диетой и в модельных экспериментах в сочетании с отсутствием чувствительности к инсулину [26]. Он задействован в развитии таких патологических состояний, как: воспаление, дисфункция эндотелия, формирование тромбов и образование новых кровеносных сосудов, провоцирующих сердечно-сосудистые заболевания [27, 28]. Резистин активирует образование эндотелина-1, увеличивает экспрессию и прилипание молекул на эндотелиоцитах [29]. Исследователями H.S. Yung et al. (2006) установлена способность макрофагов продуцировать резистин, способствующий дисфункции эндотелия и повышенному образованию гладкомышечных клеток сосудов [30]. В работах А.Ф. Вербового и соавторов (2011) показано участие резистина в формировании дисфункции эндотелия, при этом он подавляет экспрессию эндотелиальной NOS (eNOS) и стимулирует продукцию эндотелина-1 [31]. Данный гормон способствует экспрессии сосудистого эндотелия 1-го типа (VCAM-1) и моноцитарного хемотаксического протеина-1 (МСР-1), участвующих в формировании атеросклероза, особенно коронарного [32]. M. Reilly et al. (2005) считают этот адипокин показательным фактором атеросклероза венечных артерий [33]. В исследованиях М. Degawa-Yamauchi et al. (2003) и М. Melone et al. (2012) выявлена роль резистина в образовании ЛПНП, которые способствуют развитию атеросклероза и сердечно-сосудистых болезней [34, 35]. В литературе представлены данные о непосредственной роли резистина в образовании провоспалительных цитокинов, что в комплексе характерно для устойчивости к инсулину, развития воспаления и нежелательных проявлений сердечно-сосудистой системы [36]. При ИБС уровень резистина оказался наиболее высоким [37]. Резистин способствует развитию гипертензии, оказывая негативное влияние на миокард. Существуют исследования, свидетельствующие о полиморфизме гена, программирующего образование резистина, являющегося причиной генеза АГ, на фоне инсулинорезистентности, ожирения и СД 2-го типа. Однако следует отметить, что имеются данные о роли гиперрезистинемии в развитии артериальной гипертензии у взрослых и детей без наличия диабета [38]. В исследованиях Г.А. Леженко и У.В. Гладун (2012) выявлена корреляция уровня резистина и систолического и диастолического артериального давления у подростков с ожирением [39]. Следовательно, участие резистина в механизмах формирования дисфункции сосудистой системы и пролиферативных процессов ГМК сосудистой стенки делает его биохимическим маркером развития патологии сердца и сосудов и неэффективности инсулина.
Заключение. Продукция гормонов абдоминальной жировой ткани при нарушении баланса с позитивным и негативным действием является объединяющим фактором комплекса нарушений, таких как: ожирение, резистентность к инсулину, энергетический и сосудистый гомеостаз. Позитивными эффектами обладают адипонектин и лептин. Противоположное воздействие оказывает резистин, который во всех метаболических аспектах играет негативную роль. Оценка роли адипокина в развитии ожирения и сопутствующих ему патологий является перспективным направлением научных исследований в области диагностики, профилактики и лечения эндокринной и сердечно-сосудистой патологий.
Библиографическая ссылка
Дзугкоев С.Г., Дзугкоева Ф.С., Можаева И.В., Маргиева О.И. АДИПОКИНЫ, ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ // Современные проблемы науки и образования. – 2020. – № 6. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=30321 (дата обращения: 18.04.2024).