Основные факторы риска ИБС не отражают всех вариантов осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, в связи с чем непрерывно ведется поиск новых факторов риска [1-3]. Свыше 30 лет в кардиологической практике исследуется гомоцистеин (ГЦ) [4-6].
Гипергомоцистеинемия (ГГЦ) является значимым фактором риска развития тромбоза коронарных, церебральных и периферических артерий. ГГЦ встречается более чем у 60% больных ишемической болезнью сердца [7-9].
Обнаружена связь гипергомоцистеинемии с развитием тяжелых сосудистых заболеваний, таких как тромбоэмболии в сочетании с повреждениями сосудов, приводящих к ранней смертности населения (в возрасте от 30 лет) [10-12].
Одним из биохимических механизмов гомоцистеина является угнетение натрий-калиевой АТФ-синтетазы в мембране гладкомышечных клеток сосудов, что вызывает их вазоконстрикцию. Возникает порочный круг, лежащий в основе патогенеза артериальной гипертензии (АГ) и ассоциированных с ней коронарных осложнений [13-15].
Кроме того, высокие концентрации гомоцистеина усиливают окислительный стресс и снижают эффективность тромболитической терапии, что ухудшает прогноз для больных с острым инфарктом миокарда. Также гомоцистеин обладает выраженным цитотоксическим действием [16].
Цель исследования – проследить эволюцию тренда исследований гомоцистеина в кардиологии – от первых исследований, связавших гипергомоцистеинемию с высоким риском возникновения сердечно-сосудистой патологии, до новейших клинических и лабораторных данных о способах нормализации его уровня у кардиологических пациентов.
Материалы и методы исследования – анализ новых данных о гипергомоцистеинемии в современной отечественной и зарубежной научной литературе.
Результаты исследования и их обсуждение. Гомоцистеин известен биохимикам с 1932 г. [17]. Это, с одной стороны, гомолог цистеина, удлиненный на одно звено, с другой – это метионин после реакции деметилирования. Соответственно гомоцистеин в организме ожидают два типа превращений. Основной путь удаления избытка гомоцистеина в организме происходит через стадию образования цистатионина при участии серина и фермента цистатионсинтетазы, содержащей пиридоксальфосфат (производное витамина B6). Некоторая часть гомоцистеина повторно метилируется в метионин при участии метилтетрагидрофолата, S-аденозилметионина и метил-B12-фермента [12, 17, 18].
Гомоцистеин в норме и эндогенные причины его повышения. В клетках глутатион, цистеин и гомоцистеин находятся в восстановленной форме. После выхода гомоцистеина из эндотелиальной клетки в кровь он окисляется под воздействием высоких концентраций кислорода до дисульфида при участии белков и других тиолсодержащих соединений [12, 18]. Поэтому гомоцистеин в норме в организме не накапливается и присутствует в крови в малых количествах (не более 5–10 нг/мл). При различных патологических состояниях наблюдается повышение уровней ГЦ в крови (гомоцистинемия) и моче (гомоцистинурия) [5, 9, 19]. Известно, что около 70% гомоцистеина в плазме метаболизируется почками. Именно с нарушением функции почек в пожилом возрасте связано более частое обнаружение гипергомоцистеинемии у этих пациентов.
Причинами подъема уровня ГЦ (ГГЦ) чаще всего является гиповитаминоз, прежде всего фолиевой кислоты, а также витаминов B6 и B12. Другой важной причиной ГГЦ может быть дефицит ключевых ферментов метаболизма ГЦ. Например, дефицит фермента цистатионин-β-синтазы приводит к патологии, сочетающей ГГЦ с умственной отсталостью, деформациями костей, патологией хрусталика, очень высокой частотой тромбоэмболии и другими прогрессирующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. У мужчин с большой мышечной массой наблюдается генетический дефект другого ключевого фермента метаболизма гомоцистеина – метилентетрагидрофолат-редуктазы [5, 18, 20].
Основные экзогенные причины ГГЦ. Повышенные уровни ГЦ в крови свыше 15 мкмоль/л характерны для различной патологии: инсультов, инфарктов, почечной недостаточности, гипофункции щитовидной железы, хронических колитов, трансплантации органов, некоторых онкологических и гиперпролиферативных заболеваний, наблюдаются при осложненной беременности [21, 22, 23].
При хронических заболеваниях почек, в том числе у больных на гемодиализе, ГГЦ достигает концентраций в плазме крови более 100 мкмоль. Хронические воспалительные заболевания кишечника также предрасполагают к гипергомоцистеинемии. В первую очередь это связано с мальабсорбцией и нарушением всасывания витаминов В12 и фолата [14].
ГГЦ при сердечно-сосудистых заболеваниях изучается уже почти 40 лет, однако интерес к этому маркеру не ослабевает и поддерживается все новыми и новыми открытиями [4, 18]. По данным ВОЗ, в структуре причин смерти болезни системы кровообращения составляют 55%, в том числе 46,9% приходится на долю ишемической болезни сердца, 37,6% - на долю цереброваскулярных болезней [8]. 25% пациентов, у которых острые кардиоваскулярные события впервые развились в возрасте до 30 лет, не выживают. К модифицируемым факторам риска развития сердечно-сосудистых заболеваний относятся: артериальная гипертензия, курение, сахарный диабет, бессимптомный стеноз каротидных артерий, гиперлипидемия, ожирение, неумеренное употребление соли, низкая физическая активность, злоупотребление алкоголем, наличие хронического воспалительного процесса. К немодифицируемым факторам риска относятся: возраст, семейная предрасположенность, генетические нарушения, пол, расовая принадлежность и пр. [24].
ГГЦ являются одной из причин сокращения продолжительности жизни людей во всем мире. Потребление большого количества кофе является одним из самых мощных факторов, способствующих повышению уровня гомоцистеина в крови. У лиц, выпивающих более 6 чашек кофе в день, уровень гомоцистеина на 2–3 мкмоль/л выше, чем у не пьющих кофе [25].
Установлено, что риск развития инфаркта миокарда на фоне ГГЦ возрастает в 3–4 раза, облитерирующего атеросклероза нижних конечностей – в 5–6 раз, сочетанного тромбоза артерий и вен – в 15 раз, а риск повторного тромбоза артерий увеличивается в 4–5 раз. Выраженность ГГЦ коррелирует с риском смерти в первые 5 лет с момента диагностики сердечно-сосудистого заболевания [24, 26].
Как независимый предиктор смертности от сердечно-сосудистых заболеваний ГЦ по информативности соответствует С-реактивному белку, гиперхолестеринемии, курению и артериальной гипертензии. В исследовании А.П. Маслова с соавторами (2014) было установлено [12], что у пациентов с ИБС на фоне гипергомоцистеинемии Q-образующий инфаркт миокарда встречается на 13% чаще, чем у пациентов с нормогомоцистеинемией (НГЦ). В ряде исследований обсуждается вопрос частоты встречаемости осложненного и неосложненного инфаркта миокарда у пациентов с НГЦ или с ГГЦ [1, 12].
G.X. Hu с соавторами (2016) установили при развитии острого инфаркта миокарда значимую связь гипергомоцистеинемии с коэффициентом вариации ширины распределения эритроцитов у пациентов с ИБС [15].
В исследованиях Н.П. Митьковской с соавторами (2013) было выявлено, что у пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, осложнившимся рецидивирующими коронарными событиями после эффективного тромболизиса, по сравнению с больными с неосложненным течением заболевания были выявлены более высокие значения уровня эндотелина-1 и гомоцистеина [24].
Даже минимальное повышение ГГЦ на 5 мкмоль/л, как и гиперхолестеринемия на 0,5 мкмоль/л, увеличивают риск возникновения инфаркта миокарда на 33%, а частоту атеросклеротических поражений магистральных артерий и венозных тромбозов – в 1,6–1,8 раз. Наоборот, пониженный уровень гомоцистеина способствует снижению рисков развития не только тяжелых инфарктов, инсультов и венозных тромбозов, но и частоты стенокардии у пациентов [25, 26, 27].
Роль ГГЦ в развитии атеросклеротической бляшки и эндотелиальной дисфункции. Тромбогенные свойства избыточного ГЦ прежде всего связаны с его угнетающим действием на естественные биологические антикоагулянты, выделяемые сосудистой стенкой, тромбомодулин, антитромбин III, гепарин, простациклин. При тромбозе глубоких вен уровни гомоцистеина коррелируют еще и с такими факторами коагуляции, как фибриноген, фактор Виллебранда и Д-димер [18, 26].
В новейших исследованиях ГГЦ акцент сместился в направлении изучения ключевых проатерогенных механизмов, регулирующих сосудистый тонус, дисфункцию эндотелия, обмен липидов, коагуляционные нарушения и другие изменения, в совокупности ведущие к ИБС [28]. На ранних этапах развития атеросклероза уровни гомоцистеина (ГЦ), а также провоспалительных цитокинов, С-реактивного белка (СРБ) и других белковых факторов тесно связаны с функциональным состоянием эндотелия [27, 29, 30].
В механизмах формирования атеросклеротической бляшки, кроме того, важная роль принадлежит факторам модификации липопротеинов плазмы, гиперпродукции белков в атероме, ремоделированию экстрацеллюлярного матрикса за счет активации биосинтеза матриксных металлопротеиназ и коллагена, воздействию провоспалительных и прооксидантных факторов, а также активации компонентов коагуляционного гомеостаза [26]. Специфическое участие ГЦ в развитии атеросклероза обусловлено тем, что он является сильным мутагеном для гладкомышечных клеток сосудов, что сопровождается их усиленной пролиферацией. При формировании атеромы липопротеиды низкой плотности способны образовывать комплексы с ГЦ при участии холестерина ЛПНП [2, 11, 26].
ГГЦ приводит к повышению концентраций ЛПНП и ЛПОНП, снижению продукции эндотелиального релаксирующего фактора и сульфатированных гликозаминогликанов (гепариноидов), активации сериновых протеаз. В ходе этих процессов повреждаются эндотелиоциты и эластическая мембрана [26]. Как следствие ишемизации происходит повреждение тканей, в них, помимо физиологического метаболизма липопротеинов, активируются свободнорадикальные процессы окисления различных липопероксидов [26, 27].
Также ГЦ повреждает гладкомышечные клетки сосудов, вызывая их вазоконстрикцию, и нарушает антикоагулянтные свойства эндотелиальных клеток. Гомоцистеин также вызывает нарушение перехода плазминогена в плазмин и снижение фибринолитической активности [28].
Опосредованные ГГЦ, атерогенный и тромбофилический эффекты в итоге определяют выраженность хронической эндотелиальной дисфункции. Одна из гипотез объясняет повреждение эндотелия цепью событий, начинающихся запрограммированной гибелью покоящихся эндотелиальных клеток, последующей активацией пролиферативных процессов в эндотелиальных сосудах и в конечном итоге завершающихся изменениями внутреннего слоя коронарных артерий [26, 28]. При этом перенапряжение эндотелия сосудов приводит к избыточной выработке коллагена в сосудистой стенке. У лиц пенсионного возраста установлена достоверная связь между уровнем ГЦ в кровотоке и толщиной стенки сонной артерии [11, 27, 28].
При недостатке оксида азота в эндотелиоцитах вазоконстрикция сосудов в присутствии плазменного гомоцистеина и эндотелина отражает степень повреждения миокарда [29, 31, 32].
Другие эффекты ГГЦ. Многие исследования посвящены роли гипергомоцистеинемии в формировании и развитии артериальной гипертонии [4]. Роль ГГЦ в патогенезе артериальной гипертонии сводится к снижению вазодилатации за счет оксида азота, стимуляции оксидативного стресса, увеличению продукции гладкомышечных клеток и изменению эластических свойств сосудистой стенки [6, 13, 31].
Внедрение в сосудистую стенку серосодержащих субстанций приводит к возникновению протромботических состояний [23, 32]. Под действием гомоцистеина повышается активация фактора V и протромбина [16]. Также гомоцистеин непосредственно влияет на тромбоциты путем увеличения их адгезии, агрегации и активации биосинтеза тромбоксанов [15, 29]. В развитие тромбоэмболических осложнений в организме значительный вклад вносит связывание гомоцистеина не с альбумином, а с активированными протеиназами: α-2-макроглобулином, фибронектином, трансферритином и другими крупномолекулярными белками крови [16, 30].
ГГЦ и фолаты: взаимоотношения. Новейшие достижения в исследовании роли гомоцистеина касаются изучения эффективности различных схем и дозировок фолиевой кислоты и витаминов В6 и В12 в качестве препаратов, понижающих уровень гомоцистеина у кардиологических и неврологических пациентов [20]. В связи с большим значением коррекции гипергомоцистеинемий для предотвращения тяжелых осложнений атеросклероза различных локализаций и увеличения продолжительности жизни населения в различных регионах мира проведены клинические исследования терапии гипергомоцистеинемий различной степени выраженности усиленными дозами фолиевой кислоты, пиридоксинов и кобаламинов [33]. Доказана эффективность применения фолиевой кислоты как в чистом виде, так и в комбинации с другими витаминами группы В для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний [20, 33, 34].
Установлено, что концентрация гомоцистеина в плазме крови обратно пропорциональна концентрации фолиевой кислоты, витамина В6, витамина В12 [9, 35]. Данные метаанализа, проведенного Lee V. et al. (2010) среди больных с высоким риском развития инсульта и сердечного приступа, подтвердили достоверное снижение у пациентов в группе старше 67 лет частоты инсультов на 18%, если они получали в качестве гомоцистеинснижающего средства фолиевую кислоту, и на 24% у пациентов – на фоне лечения препаратами фолиевой кислоты, вместе с высокими дозами витаминов группы В [20, 34, 35].
В отношении снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний было показано, что фолиевая кислота в дозе 0,5–5,7 мг/сутки в комплексе с витаминами В6 и В12 способна на 25,0–50,0% уменьшить риск ишемической атаки у пациентов с коронарным синдромом независимо от исходного уровня ГЦ у них в крови [34]. При этом терапевтический эффект ГЦ на 80% определяется только уровнем фолиевой кислоты. Обнаружено, что проведение терапии витаминами В6, В9 и В12 позволяет существенно улучшить состояние пациентов с атеросклерозом коронарных, мозговых и почечных артерий, а также лиц с повышенной активацией свертывающей системы [34, 35].
В завершение данного обзора хочется отметить, что низкий уровень гипергомоцистеинемии, поддерживаемый в крови витаминотерапией (применением витаминов В6, В12 и фолиевой кислоты), отражается даже на частоте выполнения рестенозов в кардиохирургии [28, 36].
Заключение. Риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается под воздействием огромного числа различных медицинских, анатомо-физиологических, психоэмоциональных, биохимических или генетических факторов. Среди метаболических факторов внимание исследователей не одно десятилетие привлекает гомоцистеин, повышенные уровни которого (гипергомоцистеинемия) свыше 15 мкмоль/л, по данным ВОЗ, считаются референтной величиной в диагностике многих заболеваний сердца и сосудов. В обзорной статье прослежен дрейф исследований гомоцистеина в кардиологии – от первых данных, связавших гипергомоцистеинемию с высоким риском возникновения сердечно-сосудистой патологии, до новейших клинических и лабораторных данных, характеризующих гомоцистеин как полифункциональный регулятор многочисленных процессов на генетическом, молекулярном, клеточном и организменном уровнях, снижающий риск развития атеросклероза, инфаркта, инсульта, стенокардии, артериального и венозного тромбозов. ГЦ оказывает как непосредственное влияние на внутреннюю выстилку артерий, снижая ее эластичность и способность сосудов к дилатации и активации агрегационной активности тромбоцитов, так и косвенное – через экспрессию ИЛ-6 или через обратно пропорциональную зависимость между уровнем гомоцистеина и содержанием пиридоксина в сыворотке крови. В механизме влияния ГГЦ на биохимические процессы в эндотелии важная роль отводится угнетению образования NO, процессам образования свободных радикалов и окисления липопротеидов низкой плотности.
ГГЦ повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Физиологическая норма ГЦ в крови у здоровых взрослых составляет 5–15 мкмоль/л. Превышение этих цифр вдвое свидетельствует о гипергомоцистеинемии легкой степени, до 30–100 мкмоль/л указывает на выраженную ГГЦ, концентрация ГГЦ более 100 мкмоль/л свидетельствует о гипергомоцистеинемии тяжелой степени. Поэтому в возрастной группе после 55 лет анализ крови на уровень ГГЦ является обязательным тестом первого уровня с целью оценки риска развития ишемической болезни сердца. При обнаружении ГГЦ проводится полноценный скрининг дополнительных факторов риска развития сосудистых осложнений. Другой не менее важной задачей первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний является учет региональных особенностей частоты и степени ГГЦ.
Библиографическая ссылка
Султанова О.Э., Чернышева Е.Н., Коханов А.В., Севостьянова И.В. ЭВОЛЮЦИЯ ТРЕНДА ИССЛЕДОВАНИЙ ГОМОЦИСТЕИНА В КАРДИОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ // Современные проблемы науки и образования. 2020. № 4. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=29937 (дата обращения: 08.05.2025).
DOI: https://doi.org/10.17513/spno.29937