Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ДИСУЛЬФИДА ГЛЮТАТИОНА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ

Орлов Ю.В. 1 Халимов Ю.Ш. 1 Синячкин Д.А. 1 Антушевич А.Е. 1 Рубцов Ю.Е. 1
1 ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны РФ
В последние годы одно из ведущих мест по значимости в возникновении цирроза печени стала занимать неалкогольная жировая болезнь печени. При этом выявленный рост заболеваемости в первую очередь приходится на молодые возрастные группы трудоспособного населения в возрасте от 18 до 39 лет. Эти обстоятельства определяют актуальность поиска новых гепатопротекторов, имеющих различные формы введения (инъекционный и пероральный), которые позволят уменьшить продолжительность приема препарата и достичь эффекта за менее продолжительный период, воздействуя на патогенетические механизмы. Изучена возможность применения препарата инозина глицил-цистеинил-глютамата динатрия для лечения неалкогольной жировой болезни печени: стеатоза, стеатогепатита и фиброза печени. Клиническое исследование проведено на двух группах пациентов (18 чел. в каждой, в возрасте 25–65 лет) с жировым гепатозом, фиброзом печени. В основной группе вводили препарат инозин глицил-цистеинил-глютамат динатрия 120 мг/сут. в течение 3 нед., в группе сравнения – препарат адеметионин 800 мг/сут. в течение 3 нед. Контроль лабораторных показателей и эластографии печени выполнялся 3-кратно: перед началом лечения; по окончании 3-недельного курса лечения; через 2 месяца после окончания терапии. Применение инозина глицил-цистеинил-глютамата динатрия способствует достоверному улучшению биохимических показателей крови, снижению степени фиброза печени, жирового гепатоза, что определяет целесообразность его терапевтического использования.
неалкогольная жировая болезнь печени
стеатоз
стеатогепатит
фиброз печени
инозина-глицил-цистеинил-глютамат динатрия
1. Martin Blachier М., Leleu Н., Peck-Radosavljevic M., Valla D.C., Roudot-Thoraval F. The Burden of Liver disease in Europe: a review of available epidemiological data. J. Hepatol. 2013. V. 58(3). Р. 593-608. DOI: 10.1016/j.jhep.2012.12.005.
2. Буторова Л.И. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома: эпидемиология, патогенез, особенности клинического проявления, принципы диагностики, современные возможности лечения пособие для врачей. М., 2012. 52 с.
3. Орлов Ю.В., Синячкин Д.А., Халимов Ю.Ш., Антушевич А.Е. Современное состояние проблемы лечения токсических гепатитов и фиброзов печени // Биомедицинский журн. Меdline.ru. 2017. Т. 18. Статья 33. С. 488–510.
4. Антушевич А.Е., Бузанов Д.В., Антонов В.Г., Афанасьев В.В., Цыган В.Н., Башарин В.А., Голофеевский В.Ю. Оценка эффективности применения инозина глицил-цистеинил-глутамата динатрия при острых тяжелых отравлениях этанолом // Вестник Российской военно-медицинской академии. 2017. № 2 (58). С. 7–12.
5. Гребенюк А.Н., Рейнюк В.Л., Халютин Д.А., Давыдова Е.В., Ховпачёв А.А. Экспериментальная оценка нейротоксических эффектов этанола и их коррекция пептидными препаратами // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. 2014. № 3. С. 70–75.
6. Халютин Д.А., Игнатенко Т.Т., Кузнецова А.К., Чайкина М.А. Оценка эффективности моликсана при острой интоксикации метанолом по критерию выживаемости // Медико-биологические проблемы обеспечения химической безопасности РФ: материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвящённой 55-летию ФГУП «НИИ ГПЭЧ» ФМБА России. СПб, 2017. С. 267–268.
7. Музуров К.В. Оценка эффективности субстратов энергетического обмена в лечении отравлений веществами нейродепримирующего действия: автореф. … дис. канд. мед. наук: 14.01.04, 14.03.04. Санкт-Петербург, 2016. 26 с.
8. Степанов А.В., Ярцева А.А., Гребенюк А.Н. Антонов В.Г., Антушевич А.Е. Экспериментальное обоснование применения иммуномодулятора моликсан в качестве средства терапии герпесвирусной инфекции // Военно-медицинский журнал. 2014. № 2. С. 64-65.
9. Наумова А.А. Влияние глутоксима и моликсана на внутриклеточную концентрацию Са2+ в макрофагах: роль каскада метаболизма арахидоновой кислоты и актинового цитоскелета: автореф. … дис. канд. биол. наук: 03.01.02. Санкт-Петербург, 2017. 23 с.
10. Ярцева А.А. Патофизиологические основы применения дисульфидов глутатиона в качестве средств профилактики и лечения химиолучевых оральных мукозитов у больных раком орофарингеальной области: автореф. … дис. докт. мед. наук: 14.03.03. Санкт-Петербург, 2015. 40 с.

В последние годы одно из ведущих мест по значимости в возникновении цирроза печени стала занимать неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). Неалкогольная жировая болезнь печени – это спектр заболеваний, возникающих в результате избыточного отложения жиров (преимущественно триглицеридов) в печени, определяемых по результатам инструментальных исследований или гистологии при отсутствии употребления токсических доз алкоголя (30 г в день для мужчин и 20 г в день для женщин), приема стеатогенных медикаментов или врожденных нарушений. Количество «жира» должно составлять не менее 5–10% веса печени, или более 5% печеночных клеток должны содержать липиды (гистологически) [1]. НАЖБП является самостоятельным метаболическим заболеванием печени. НАЖБП имеет три формы, отражающие три стадии течения патологического процесса: 1. Неалкогольный стеатоз (НАС) печени – избыточное накопление жира в ткани печени, приводящее к жировой дистрофии гепатоцитов. 2. Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) – воспалительная инфильтрация стромы и паренхимы печени с образованием очаговых некрозов. 3. Неалкогольный стеатофиброз (НАСФ) – наличие фиброза портальной стромы без нарушения дольковой структуры печени и/или неалкогольный стеатоцирроз (НАСЦ), который является финальной стадией заболевания с наличием выраженного фиброза, узлов регенерации, развивающихся вследствие гибели гепатоцитов, и нарушением архитектоники печени [2].

НАЖБП - одно из самых распространенных заболеваний ЖКТ в США и странах Западной Европы. Распространенность НАЖБП среди взрослого населения развитых государств составляет около 25%, а среди людей с избыточной массой тела 57–74%. У людей, страдающих ожирением, различные клинические формы НАЖБП встречаются значительно чаще, чем в общей популяции, и составляют, по данным проведенных исследований, 75–93%. При морбидном ожирении - НАЖБП диагностируется у 95–100% больных. Считается,   что   стеатогепатит (НАСГ),   не   связанный   с употреблением алкоголя, является потенциальной причиной цирроза печени. По данным литературных источников, 60–80% случаев криптогенных циррозов формируется в исходе нераспознанного НАСГ. Летальность у пациентов с циррозом печени, формирующимся у 15–20% больных НАСГ, составляет 30–40% в течение 10 лет, эти показатели сопоставимы с летальностью при хроническом вирусном гепатите С. От 2 до 6 процентов от общего числа трансплантаций печени, выполняемых в США, приходится на больных НАСГ в стадии декомпенсированного цирроза [2].

Согласно данным проведенного в 2007-2008 гг. эпидемиологического исследования по протоколу DIREG 1 (30 754 человека), установлено, что распространенность НАЖБП у взрослого городского населения России составляет 27%,   стеатогепатит 16,8% [2].

По данным эпидемиологического исследования, проведенного в 2013-2014 гг. DIREG 2 (50145 человек), установлено, что НАЖБП страдают 37,3% обследованных пациентов, НАСГ - 24,4%.

Анализ полученных результатов в проведенных двух эпидемиологических исследованиях (2007; 2014 гг.) выявил рост заболеваемости НАЖБП среди населения РФ с 27,0% в 2007 г. до 37,3% в 2014 г. Выявленный рост заболеваемости, в первую очередь, приходится на молодые возрастные группы трудоспособного населения в возрасте от 18 до 39 лет. Эти обстоятельства определяют актуальность поиска новых гепатопротекторов, имеющих различные формы введения (инъекционный и пероральный), которые позволят уменьшить продолжительность приема препарата и достичь эффекта за менее продолжительный период, воздействуя на патогенетические механизмы.

В настоящее время специфической терапии фиброза-цирроза печени еще не разработано. Существующие средства и схемы терапии цирроза печени не всегда оказываются эффективными и характеризуются большим количеством противопоказаний и побочных эффектов [3].

С целью поиска новых гепатопротекторных препаратов, отвечающих современным требованиям к «идеальному» гепатопротектору отечественного производства, ввиду принятой в настоящее время в России политики импортозамещения, изучена возможность применения дисульфидов глутатиона для лечения гепатита и фиброза печени различной этиологии. Одним из препаратов данной группы является инозина-глицил-цистеинил-глютамат динатрия.

Исследования инозина-глицил-цистеинил-глютамата динатрия доказали его эффективность в терапии хронических вирусных гепатитов В и С, острых крайне тяжёлых отравлений этанолом [4; 5], метанолом [6], корвалолом [7], бактериальной и герпесвирусной инфекциями как самостоятельно, так и в комплексе с противовирусными средствами [8; 9], а также в профилактике и лечении химиолучевых стоматитов и мукозитов у онкологических больных [10]. По данным научной литературы, проведенные доклинические исследования выявили эффективность препарата в качестве средства фармакологической коррекции токсических поражений печени, возникающих при острых отравлениях различными гепатотоксикантами. Указанные выше факты послужили основанием для проведения настоящей работы.

Цель исследования: изучить и оценить возможности применения препарата инозина-глицил-цистеинил-глютамата динатрия для лечения неалкогольной жировой болезни печени.

Материал и методы исследования

Клиническое исследование проведено на базе клиники военно-полевой терапии ВМедА с привлечением пациентов с патологией печени, одобрено постановлением независимого локального комитета по вопросам этики при Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (протокол № 200 от 23 января 2018 г.). В исследование были включены 36 пациентов в возрасте 25–65 лет (средний – 41,5 года) мужского пола, поступивших в клинику с жалобами на диспепсические расстройства, чувство тяжести в правом подреберье. При объективном осмотре выявлялось ожирение 1–2 степени (88,9% пациентов). При изучении биохимических показателей крови отмечены повышение показателей цитолиза гепатоцитов: АЛТ, АСТ, гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), ЩФ. На основании анализа результатов проведенной эластографии у всех пациентов, участвовавших в клиническом исследовании, в 100% случаев выявлен жировой гепатоз 1–2 степени, в 90% – фиброз печени 1–3 степени. На основании жалоб, анамнеза, объективных данных, результатов лабораторных и инструментальных исследований всем пациентам установлен диагноз: НАЖБП, жировой гепатоз, стеатогепатит, фиброз печени.

Все пациенты были разделены на 2 группы по 18 человек в каждой: 1-я - основная группа и 2-я группа - сравнения.

В основной группе лечение выявленной патологии печени проводили препаратом инозин-глицил-цистеинил-глютамат динатрия. Курс лечения препаратом составил 3 недели. Препарат вводили внутримышечно в дозе 120 мг 1 раз в сутки. В группе сравнения применялся препарат адеметионин, который вводили в течение 3 недель в дозе 800 мг в сутки внутримышечно.

Контроль лабораторных показателей и эластографии печени выполнялся 3-кратно: перед началом лечения; по окончании 3-недельного курса лечения;   через 2 месяца после окончания терапии.

Математико-статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью табличного редактора Microsoft Excel 2003 из пакета Microsoft Office 2003 (Microsoft, США), пакета программ Statistica 10.0 (Statsoft, США), пакета программы MedCalc 14.12.0 (MedCalc Software, Бельгия). Количественные данные представлены в виде М±SD, где М – среднее, SD (standard deviation) – стандартное отклонение.

Результаты исследования и их обсуждение

В клиническом исследовании у пациентов с диагнозом «жировой гепатоз, стеатогепатит, фиброз печени» на фоне внутримышечного введения препарата инозин-глицил-цистеинил-глютамат динатрия достигнута достоверная положительная динамика, подтвержденная результатами лабораторно-диагностических обследований.

Биохимические показатели крови до и после лечения приведены в таблице 1.

Таблица 1

 Биохимические показатели крови у пациентов с хроническим гепатитом и фиброзом печени до и после лечения

Показатель

Группа инозин-глицил-цистеинил-глютамата динатрия

Группа адеметионина

до лечения

после лечения

до лечения

после лечения

Щелочная фосфатаза, ед/л

102,12±5,51

64±5,38#*

103,11±5,8

82,77±5,7**

АСТ, ед/л

61,6±6,5

38,0±2,72#*

56,55±4,52

55,33±5,01

АЛТ, ед/л

96,1±5,2

56,5±4,5#*

93,44±6,2

71,33±5,17**

ГГТП, ед/л

86,75±5,5

66,5±6,26*

83,77±5,9

72,5±5,6

Примечания: * различия с группой адеметионин после лечения достоверны, р<0,05;

# - различия в группе инозин-глицил-цистеинил-глютамат динатрия до и после лечения достоверны, р<0,05; ** - различия в группе адеметионин до и после лечения достоверны, р<0,05; n = 18 каждой группе.

После проведения 3-недельного курса лечения препаратом инозин-глицил-цистеинил-глютамат динатрия выявлено достоверное снижение биохимических показателей: АЛТ с 96,1±5,2 до 56,5±4,5 ед/л, что составило 42%, АСТ с 61,6±6,5 до 38,0±2,72 ед/л, что составило 38%, ГГТП с 86,75±5,5 до 66,5±6,26 ед/л, что составило 23%, щелочной фосфатазы с 102,12±5,51 до 64±5,38 ед/л, что составило 37%, более выраженное, чем в группе с применением адеметионина, где биохимические показатели АЛТ снизились с 93,44±6,2 до 71,33±5,1 ед/л, что составило 24%, АСТ с 56,55 до 55,33±5,01 ед/л, что составило 2%, ГГТП с 83,77±5,9 до 72,5±5,6 ед/л, что составило 13%, щелочной фосфатазы с 103,11±5,8 до 82,77±5,7 ед/л, что составило 20%.

Сравнение результатов эластографии до и после проведения терапии инозин-глицил-цистеинил-глютаматом динатрия и адеметионином представлено в табл. 2.

Таблица 2

УЗ-показатели эластографии печени у пациентов до и после лечения 

Критерии

Группа инозин-глицил-цистеинил-глютамата динатрия

Группа адеметионина

до терапии

после

3 недель терапии

через

2 месяца после завершения терапии

до терапии

после

3 недель терапии

через

2 месяца после завершения терапии

Степень жирового гепатоза

2,66±0,18**

1,66±0,08* **

 

1,46±0,06* **

 

2,55±0,2***

1,88±0,05* ***

1,84±0,04* ***

Степень фиброза печени

1,66±0,06**

1,16±0,06* **

0,93±0,05*     **

1,88±0,17***

1,44±0,13* ***

1,42±0,11*   ***

Примечания: *различия с группой адеметионина после терапии достоверны, р<0,05; **различия в группе инозин-глицил-цистеинил-глютамата динатрия до и после терапии достоверны, р<0,05;

***различия в группе адеметионина до и после терапии достоверны, р<0,05;

n=18 в каждой группе.

После проведения 3-недельного курса лечения инозин-глицил-цистеинил-глютаматом динатрия выявлено достоверное снижение степени жирового гепатоза с 2,66±0,18 до 1,66±0,08 степени, что составило 38%, через 2 месяца после завершения лечения до 1,46±0,06 степени, что составило 46% от исходного.

После проведения 3-недельного курса лечения адеметионином выявлено достоверное снижение степени жирового гепатоза с 2,55±0,2 до 1,88±0,05 степени, что составило 26%, через 2 месяца после лечения до 1,84±0,04 степени, что составило 28% от исходного.

После проведения 3-недельного курса лечения инозин-глицил-цистеинил-глютаматом динатрия выявлено достоверное снижение степени фиброза печени с 1,66±0,06 до 1,16±0,06 степени, что составило 30%, через 2 месяца после завершения лечения до 0,93±0,05 степени, что составило 44% от исходного.

После проведения 3-недельного курса лечения адеметионином выявлено достоверное снижение степени фиброза печени с 1,88±0,17 до 1,44±0,13 степени, что составило 23%, через 2 месяца после завершения лечения до 1,42±0,11 степени, что составило 25% от исходного.

Анализируя данные табл. 1 и 2, можно утверждать, что инозин-глицил-цистеинил-глютамат динатрия обладает более выраженным гепатопротекторным действием в сравнении с адеметионином. На фоне внутримышечного введения пациентам препарата инозин-глицил-цистеинил-глютамата динатрия достигнута достоверная положительная динамика в виде восстановления биохимических показателей крови, снижения степени фиброза печени и жирового гепатоза у всех обследованных.

Выводы

  1. На фоне внутримышечного введения препаратов инозин-глицил-цистеинил-глютамата динатрия 120 мг в сутки и адеметионина 800 мг в сутки в течение 3 недель достигнута достоверная положительная динамика в виде нормализации биохимических показателей крови. В группе инозин-глицил-цистеинил-глютамата динатрия выявлено снижение АЛТ на 42%, АСТ на 38%, ГГТП на 23%, щелочной фосфатазы на 37%, более выраженное, чем в группе с применением адеметионина, где АЛТ снизилось на 24%, АСТ на 2%, ГГТП на 13%, щелочная фосфатаза на 20%.
  2. Снижение степени фиброза печени через 3 недели лечения в группе инозин-глицил-цистеинил-глютамата динатрия отмечалось на 30%, а в группе адеметионина на 23%, через 2 месяца после лечения снижение степени фиброза печени в группе инозин-глицил-цистеинил-глютамата динатрия составило 44% от исходного, в группе адеметионина – 25% от исходного.
  3. Снижение степени жирового гепатоза через 3 недели лечения в группе инозин-глицил-цистеинил-глютамата динатрия отмечалось на 38%, а в группе адеметионина на 26%, через 2 месяца после лечения снижение степени фиброза печени в группе инозин-глицил-цистеинил-глютамата динатрия составило 46% от исходного, в группе адеметионина – 28% от исходного.
  4. Оба препарата показали положительный гепатопротекторный эффект, который регистрировался не только после завершения терапии, но при применении инозин-глицил-цистеинил-глютамата динатрия сохранялся в течение последующих 2 месяцев после лечения, чего не отмечалось при применении адеметионина.
  5. Препарат инозина глицил-цистеинил-глутамата динатрия (моликсан) в суточной дозе 120 мг является эффективным средством и может быть использован в составе комплексной терапии жирового гепатоза (гепатита), фиброза печени.

Библиографическая ссылка

Орлов Ю.В., Халимов Ю.Ш., Синячкин Д.А., Антушевич А.Е., Рубцов Ю.Е. КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ДИСУЛЬФИДА ГЛЮТАТИОНА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ // Современные проблемы науки и образования. – 2019. – № 6. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=29462 (дата обращения: 18.05.2022).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074