Во всем мире в настоящее время придается огромное значение борьбе с онкологическими заболеваниями, особенно это касается заболеваемости среди детей и подростков. Проблема диагностики и лечения опухолей у детей является одной из важнейших в современной медицине, о ее актуальности свидетельствуют статистические данные: ежегодно в нашей стране заболевают в среднем 12–14 человек на 100 000 детского населения [1]. Также немаловажным является то, что за последние 20 лет заболеваемость злокачественными новообразованиями у детей увеличилась на 20% [2]. В России ежегодно выявляются и регистрируются около 3,5 тысяч детей, страдающих от онкологических заболеваний [3]. Тенденции роста детской онкологической заболеваемости в России вызваны улучшением диагностики, но сохранение резерва роста напрямую связано с недоучетом детской заболеваемости населения (в настоящее время в России недоучет составляет 20%). Несмотря на снижение уровня смертности от злокачественных заболеваний, в целом уровень детской онкологической смертности в России на 50% превышает уровень детской смертности от онкологических заболеваний в развитых странах [4].
В структуре детской онкологической патологии преобладает эмбриональный генез развития опухолей, при этом он составляет до 90% регистрируемых опухолей у детей в возрасте до 1 года, в возрасте от 1 года до 14 лет опухоли эмбриональной природы отмечаются почти в 25% регистрируемых случаев онкологической заболеваемости.
Эмбриональные опухоли — это опухоли, образованные камбиальными (стволовыми) клетками эмбрионального типа. Данный тип опухоли возникает вследствие нарушения дифференцировки и созревания эмбриональных клеток.
С целью определения происхождения эмбриональных опухолей в детском возрасте используют теории, которые являются общепринятыми в практической онкологии. У истоков определения происхождения стоял Конгейм (J. Cohnheim), который в 1875 году высказал гипотезу – раковые опухоли могут развиваться из эмбриональных клеток, которые в процессе эмбрионального развития оказались ненужными в организме. В 1911 году ученый Рипперт (V. Rippert) предположил, что эмбриональные клетки человеческого организма могут выпадать из-под контроля со стороны организма при измененных условиях окружающей среды. В 1921 году Роттером (W. Rotter) было высказано предположение о примитивных зародышевых клетках, способных «поселяться» в различных органах человеческого организма в процессе его развития [5].
В настоящее время представляет большой интерес теория иммунологического контроля, согласно которой практически у каждого здорового человека в процессе его развития возможно злокачественное перерождение клеток, которое при нормальных условиях сдерживается защитными силами организма и не дает клеткам приобрести злокачественный характер роста. Исходя из полученных результатов ученые делают вывод, что у детей, имеющих отклонения со стороны иммунной системы, можно встретить более частое развитие злокачественных опухолей. Также для детской онкологии представляет большой интерес теория трансплацентарного бластомогенеза, согласно которой у детей большая часть новообразований возникает трансплацентарным путем, т.е. канцерогенные вещества проникают в организм плода через плаценту [6].
На сегодняшний день главной и общепринятой во всем мире теорией развития злокачественных опухолей является мутационная теория канцерогенеза. Согласно данной теории главной причиной возникновения злокачественных опухолей служат мутационные изменения генома клетки [7].
Злокачественная трансформация клеток – сложный процесс, включающий в себя генетические нарушения и нарушение регуляционных процессов дифференцировки, апоптоза и пролиферации [8, 9].
Современные молекулярно-генетические технологии способствуют идентификации наследственных форм злокачественных новообразований, их ранней диагностике и адекватному последующему лечению [10].
Цель исследования – обобщение результатов новейших молекулярно-генетических исследований в области изучения эмбриональных опухолей в детском возрасте по данным мировой литературы.
Материалы и методы исследования
Произведены анализ и обобщение результатов молекулярно-генетических исследований в области изучения эмбриональных опухолей в детском возрасте за последние десятилетия по данным мировой литературы. Поиск публикаций осуществлялся по базам Е-library, NCBI, Сyberleninka, PubMed, GeneСards, RosOncoWeb, BioMedCentral (BMC).
Результаты исследования и их обсуждение
В последние годы отмечается большой интерес к изучению молекулярно-генетических особенностей эмбриональных опухолей у детей, к таковым относятся: PNET (опухоли из нейроэктодермы); гепатобластома; герминогенные опухоли; медуллобластома; нейробластома; нефробластома; рабдомиосаркома; ретинобластома. Наиболее часто эмбриональные опухоли возникают в почках, в структурах нервной системы и в мягких тканях. Вышеперечисленные опухоли характеризуются манифестацией в раннем возрасте и имеют сходные цитологические и морфологические характеристики, которые свойственны эмбриональным опухолям.
Нейробластома занимает третье место среди злокачественных опухолей детского возраста. Впервые ее описал немецкий ученый Рудольф Вирхов в 1865 году. Он выявил, что данный вид опухоли развивается из недифференцированных клеток-предшественников симпатической нервной системы и встречается только у детей. В связи с тем, что нейробластома развивается из симпатических нервных ганглиев и параганглиев, теоретически она может возникнуть в любом месте их присутствия. Исходя из этого нейробластома может иметь абдоминальную локализацию (65%, 40% из них – поражение надпочечников), у 15% детей локализуется в средостении, в области шеи – у 11%, малого таза – у 3%. В структуре онкологической заболеваемости нейробластома составляет 8–11% от общего числа злокачественных опухолей, встречающихся в детском возрасте. В среднем 1 ребенок из 100 000 детского населения ежегодно заболевает нейробластомой. Нейробластома считается самой частой злокачественной опухолью у детей в возрасте до 1 года (6–7 случаев в год на 100 000 детей) [11].
Условиями для возникновения данного типа опухоли являются изменение плоидности, делеция короткого плеча хромосомы 1, амплификация гена N-Myc. Амплификация MYCN наблюдается в 20–30% случаев первичных нейробластом и часто сопровождается делецией 1р36 и увеличением плеча 17q, реже – делецией 11q23 [12].
MYCN – это клеточный протоонкоген семейства транскрипционных факторов, кодирующий один из ядерных белков, участвующих в создании транскрипционных регуляторных комплексов со специфическими ДНК-связывающими свойствами. Также он играет центральную роль в контроле клеточного цикла, клеточной пролиферации, отвечает за регуляцию в процессе миграции стволовых клеток, модуляцию апоптоза и дифференцировку клеток [13]. Располагается ген MYCN на коротком плече хромосомы 2 в локусе 2р24 [14].
Нефробластома (опухоль Вильмса) занимает 4-е место (у 20% детей с солидными новообразованиями) среди злокачественных опухолей детского возраста [15]. Она представляет собой злокачественную солидную опухоль, которая состоит из производных метанефрогенной ткани, составляющей 90% от всех злокачественных опухолей почек детского возраста. Ежегодно в среднем 1 ребенок на 100 000 детского населения заболевает нефробластомой, при этом пиком заболеваемости считается возраст от 2 до 5 лет [16].
Возникновение 40% опухолей обусловлено наследственно-детерминированными мутациями. В патогенезе представленной опухоли большое значение отдают мутациям рецессивных генов-супрессоров WT1, WT2 и р53, располагающихся на 11-й хромосоме.
WT1 функционирует как ген-супрессор опухолевого роста. Его продукт представляет собой транскрипционный активатор генов, которые участвуют в дифференцировке тканей мочеполовой системы, а также он регулирует мезенхимально-эпителиальный переход при формировании почечной паренхимы. Герминальные гетерозиготные мутации гена WT1 могут вызывать дефекты развития со стороны мочеполовой системы, в ряде случаев они могут сопровождаться возникновением нефробластом в детском возрасте [17].
Ген WT2 локализован на 11р15.5 хромосоме, при его повреждении происходит потеря опухолью специфической гетерозиготности, что в свою очередь приводит к опухолевой прогрессии [18].
Ген р53 также является геном-супрессором, который кодирует фактор транскрипции, обеспечивающий продукцию и нормальное функционирование белков, которые в свою очередь контролируют клеточное деление [19]. В результате нарушений его функции (нарушения функции возможны при возникновении точечных мутаций, делеций, образования комплекса с другим клеточным регулятором, а также изменения внутриклеточной локализации) может произойти утрата супрессивных свойств, в последующем данные изменения способны привести к стимуляции опухолевого процесса.
Выявлено, что в большом проценте случаев нефробластом происходит биаллельная инактивация р53: одна в результате точечных мутаций, другая вследствие делеций.
Согласно двухступенчатой теории канцерогенеза Knudson стартовым механизмом для появления опухоли Вильмса изначально можно считать мутацию в половой клетке, а уже затем – изменение в гомологичной хромосоме его альтернативного гена.
В настоящее время особое внимание отводится белкам семейства iLBP (intracellular lipid binding proteins). Данное семейство представлено небольшими белками, которые обладают сходной между собой структурой, но селективно связывают различные липофильные молекулы [20].
Известно, что белки семейства iLBP являются белками, связывающими жирные кислоты. К белкам данного семейства относятся белки CRABP (cellular retinoic acid binding proteins) и FABP5 (fatty acid binding proteins). Это основные представители, способные связывать ретиноевую кислоту (РК), которые в отсутствие связывания с лигандом находятся в цитоплазме. Они обеспечивают доставку РК к ядерным рецепторам, при этом избирательно взаимодействуя с каждым из них (RARα, PPARβ/δ и PPARγ).
РК в свою очередь является активным метаболитом витамина А и регулирует формирование иммунного ответа, гемопоэз, метаболизм глюкозы и липидов, участвует в развитии органов и тканей благодаря участию в дифференцировке клеток и апоптозе (играет важную роль в развитии гемопоэза, легких, центральной нервной системы, конечностей), а также может влиять на пролиферацию клеток [21].
Связывание белков семейства iLBP с РК приводит к активации ядерного сигнала, далее белки перемещаются в ядро, где происходит их взаимодействие с соответствующим рецептором, после чего формируется комплекс РК-рецептор. Рецепторы РК – это лигандзависимые транскрипционные факторы, относящиеся к семейству стероидных и тиреоидных гормонов. Существуют различные классы рецепторов данного типа, но самыми изученными являются RAR (retinoic acid receptor) и RXR (retinoid x receptor) [22].
Однако, помимо RAR и RXR, ретиноевая кислота может связываться с ядерными рецепторами семейства PPAR (это рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами, относятся к суперсемейству рецепторов стероидных гормонов). Внутриядерные белки семейства PPAR были открыты относительно недавно в результате проведения многочисленных исследований. За последнее десятилетие была выявлена их непосредственная роль в регуляции жизнедеятельности человеческого организма (белки функционируют в качестве факторов транскрипции и играют немаловажную роль в регуляции клеточной дифференцировки, развитии и обмене веществ в организме человека). В настоящее время существует 3 типа PPAR рецепторов: PRARα, PPARβ/δ и PPARγ, которые локализованы вблизи ДНК клеток органов и тканей [23].
Изучено, что распределение РК между вышеперечисленными рецепторами регулируется родственными белками семейства iLBP: CRABP2 доставляет РК к RAR, в то время как FABP5 транспортирует ее к PPARβ/δ. При активации ядерного рецептора RAR или PPARβ/δ РК индуцирует экспрессию различных ретиноид-респонсивных генов. При активации ядерного рецептора RAR активируются гены, индуцирующие дифференцировку, остановку клеточного цикла или апоптоз, а при активации PPARβ/δ- активируются гены, которые отвечают за выживание, пролиферацию и ангиогенез [24, 25].
Семейство CRABP включает в себя 2 внутриклеточных липидсвязывающих белка – CRABP1 и CRABP2, основной функцией которых является связывание ретиноевой кислоты.
CRABP1 и 2 сходны по своим первичной и третичной структурам.
Ген CRABP1 находится на длинном плече 15-й хромосомы (15q24), с него транскрибируется 1 матричная РНК. С РК ген CRABP1 связывается посредством аргинина в 131-ом положении.
Ген CRABP 2 локализован на 1-й хромосоме (1p21.3), с него, в отличие от CRABP1, транскрибируются 3различные мРНК.
В 2016 году А.М. Строгановой, Г.Ю. Чемерис, Е.М. Чевкиной, А.И. Сендерович, А.И. Карселадзе было проведено исследование, заключающееся в изучении роли белка CRABP1 в дифференцировке нейробластом. Оно было осуществлено на 40 образцах опухоли, которые были поделены по гистологическому строению на 2 группы. В первую группу входили недифференцированные и низкодифференцированные нейробластомы – 25 образцов, вторую группу составили нейробластомы с признаками созревания, ганглионейробластомы, ганглионевромы – 15 образцов. В результате исследования было отмечено, что интенсивность экспрессии белка CRABP1 при нейробластоме различна в зависимости от степени дифференцировки (в более дифференцированных опухолях уровень экспрессии выше по сравнению с низкодифференцированными опухолями). Также в данную работу были включены исследования по сравнению экспрессии белка CRABP1 при недифференцированных и низкодифференцированных нейробластомах, в генезе которых имеют место хромосомные нарушения (13 из 25 представленных образцов). В ходе данного исследования было выявлено, что уровень экспрессии ниже при наличии генетических аберраций как в количественном, так и в качественном отношении (окраска менее 50% клеток в представленных образцах опухоли, снижение интенсивности окраски представленных образцов) [26].
Заключение
Рост уровня онкологической заболеваемости среди детского населения является одной из самых сложных медико-социальных проблем. Все большее внимание уделяется изучению молекулярных и генетических механизмов канцерогенеза в детском возрасте. Недостаточно изученными и описанными являются белки семейства ILBP, а данные об их роли в развитии онкологической патологии детского возраста размыты и не имеют достоверных окончательных результатов. Проведение дальнейших исследований необходимо для более детального изучения функций, структурных характеристик и воздействия данного вида белков на канцерогенез. На сегодняшний день проведено небольшое количество исследований, связанных с изучением функциональной активности данных белков. Очевидно, что требуются дальнейшее изучение уровня экспрессии генов данного семейства, а также изучение и оценка клинического течения опухолевого процесса в зависимости от экспрессии изучаемых генов и их продуктов с целью проведения ранней диагностики эмбриональных опухолей у детей.
Библиографическая ссылка
Поповян О.П., Кит О.И., Кузнецов С.А., Юрченко Д.Ю., Куштова Л.Б., Беспалова А.И., Старжецкая М.В., Мкртчян Г.А. ЭМБРИОНАЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА: СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ // Современные проблемы науки и образования. – 2019. – № 6. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=29264 (дата обращения: 06.12.2024).