Применение методики тотальной тепловой ишемии почки (ТИП) при резекции почки по поводу локализованного почечно-клеточного рака (ПКР) сопровождается реперфузионно-ишемическим повреждением почечной паренхимы и увеличением риска развития острого повреждения почек (ОПП) [1].
Острое повреждение почек – потенциально обратимое прогрессивное ухудшение почечной функции, приводящее к нарушению системного гомеостаза. Состояние, сопровождающееся увеличением креатинина сыворотки крови на ≥ 26,5 мкмоль/л в течение 48 часов, и/или увеличением креатинина сыворотки крови в ≥ 1,5 раза от исходных значений в течение 7 дней и/или снижением диуреза до < 0,5 мл/кг/час в течение 6 часов на фоне нормоволемии, указывает на развитие ОПП [2].
Диагностика ОПП основывается на определении скорости клубочковой фильтрации, что позволяет выявить развитие клинической стадии ОПП только через 48–72 часа от момента окончания оперативного вмешательства. Однако в литературе описан способ, диагностики ОПП на преклинической стадии, позволяющий выявить последнее уже через 16 часов после операции путем определения методом ИФА в сыворотке крови больного концентрации ранних маркеров ОПП (цистатина С, L-FABP и NGAL), что предоставляет возможность для поиска способа своевременной коррекции данного осложнения [3-5].
В физиологических условиях почки человека получают до 25% величины сердечного выброса, что позволяет поддерживать электролитный и жидкостный гомеостаз посредством сохранения высокой скорости клубочковой фильтрации. При этом адекватное функционирование почечных канальцев является кислородозависимым процессом. В условиях ишемии кислородный баланс в канальцах поддерживается за счет компенсаторного снижения СКФ и уменьшения канальцевого транспорта растворенных веществ, что приводит к дефициту антиоксидантных веществ, генерации активных форм кислорода, интенсификации процессов перекисного окисления липидов, формированию воспалительного ответа и повреждению эндотелия канальцев нефрона [6].
Более того, восстановление почечного кровотока при снятии зажима с почечной ножки приводит к активному поступлению кислорода к ишемизированным тканям почки, что дополнительно стимулирует процессы перекисного окисления липидов, способствуя ухудшению гемоциркуляции и нарастанию эндотоксемии [7].
При этом наблюдается усиление эндотелиально-лейкоцитарных взаимодействий, основная роль в которых принадлежит циркулирующим факторам, таким как хемокины и молекулы адгезии (P- и Е-селектины, ICAM-1, В7-1). Хемотаксис нейтрофилов и макрофагов из эндотелия в гликокаликс формирует стойкий воспалительный ответ, усиливающий действие гипоксии и повышающий отрицательное воздействие токсических радикалов. Формирование воспалительных реакций также сопровождается синтезом профибротических цитокинов, таких как TGF-1 (transforming growth factor-1), вызывающих трансформацию ренальных эпителиальных и эндотелиальных клеток в миофибробласты с формированием тубулоинтерстициального фиброза и атрофии [8].
Лечебный плазмаферез – метод экстракорпоральной детоксикации, реализующийся путем отделения форменных элементов крови от плазмы, содержащей токсины и аутоантитела, с дальнейшим возвращением клеток крови в кровоток и утилизацией плазмы. Основными положительными эффектами данного метода являются: детоксикационный (удаление токсинов, ксенобиотиков, биологически активных веществ, элиминация экзо- и эндотоксинов из клетки, деблокирование биологических систем детоксикации), реокорригирующий (снижение динамической вязкости крови при помощи удаления фибриногена, парапротеинов, глобулинов, грубодисперсных белков), иммунокорригирующий (механическое удаление из кровяного русла аутоантител и циркулирующих иммунных комплексов, оптимизация моноцитарно-макрофагальной системы) [9].
Таким образом, основным патогенетическим механизмом формирования ОПП является реперфузионно-ишемическое повреждение почек, сопровождающееся стойким воспалительным ответом с накоплением токсических радикалов и циркулирующих факторов, приводящих к ухудшению гемоциркуляции и нарастанию эндотоксемии [10]. Принимая во внимание вышесказанное, применение лечебного плазмафереза с целью коррекции реперфузионно-ишемического повреждения является патогенетически обоснованным. В то же время в литературе отсутствуют сведения об эффективности применения лечебного плазмафереза в лечении больных с ОПП на преклинической стадии [11; 12].
Цели исследования:
- оценить перспективность изучения динамики концентраций биомаркеров ОПП (цистатина С, L-FABP и NGAL) как индикаторов развития реперфузионно-ишемического повреждения почек у больных после резекции почки в условиях тотальной тепловой ишемии по поводу локализованного почечно-клеточного рака с целью решения вопроса о целесообразности применения лечебного плазмафереза;
- оценить эффективность лечебного плазмафереза в профилактике развития и прогрессирования ОПП у пациентов с реперфузионно-ишемическим повреждением почек.
Материал и методы исследования. В данное исследование были включены 50 больных (29 мужчин и 21 женщина) в возрасте 57,5 ± 12,8 года, проходивших лечение в ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» МЗ РФ с 2018 по 2019 год по поводу локализованного гистологически верифицированного почечно-клеточного рака. Всем больным была выполнена лапароскопическая или открытая резекция почки с использованием стандартной методики тотальной ТИП [13].
Концентрацию ранних биомаркеров ОПП в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа при помощи стандартных тестовых систем: цистатин С (BioVendor, Чехия), КIМ-1 (BCMDiagnostics, США), NGAL (BCMDiagnostics, США), L-FABP (Hycult Biotechnology, Нидерланды), ИЛ-18 (BenderMedsystems, США). Измерения концентраций биомаркеров выполняли за сутки, через 16 часов и через 24 часа после оперативного вмешательства. Интраоперационно фиксировали длительность ТИП. В течение 7 суток после окончания оперативного вмешательства оценивали динамику концентрации креатинина в сыворотке крови, скорость диуреза.
Наличие или отсутствие преклинической стадии ОПП в раннем послеоперационном периоде определяли при помощи персонифицированной шкалы риска ранней диагностики ОПП [3]. Клиническую стадию ОПП диагностировали согласно общепринятой классификации KDIGO [14].
Лечебный плазмаферез проводили на аппарате MCS+ «Haemonetics», США по протоколу ТРЕ со скоростью перфузии 40-60 мл/мин., V=4800 об./мин.; плазмозамещение проводили путем внутривенных инфузий растворов гелофузина, 5% альбумина, сбалансированных кристаллоидных растворов в суммарном объеме, превышающем количество эксфузированной плазмы в 2 раза в соотношении 1:1 или 2:1 в зависимости от величины гематокрита и уровня общего белка крови в режиме предиллюции. Объем плазмоэкстракции составлял 800–1200 мл. Стабилизация крови – 4% цитратом натрия в соотношении антикоагулянт/кровь – 1:8.
Результаты исследования и их обсуждение. На основании примененной предикторной модели [3] преклиническую стадию ОПП (при α = 3) выявили у 15 больных (9 мужчин и 6 женщин), 6 из которых в послеоперационном периоде провели лечебный плазмаферез. У всех 6 больных после проведения лечебного плазмафереза данные за развитие ОПП в раннем послеоперационном периоде отсутствовали. У 6 из 9 больных, которым лечебный плазмаферез не проводили, в течение 72 часов после оперативного вмешательства развилось ОПП.
На основании результатов клинических и лабораторных исследований предложен способ оптимизации коррекции реперфузионно-ишемического повреждения почек, в основе которого лежит выявление преклинической стадии ОПП с последующим применением лечебного плазмафереза.
Разработка данного способа включала в себя 3 этапа:
- На первом этапе разработки среди всех больных, вошедших в исследование, при помощи персонифицированной шкалы риска ранней диагностики ОПП [3] выделили тех, у кого в раннем послеоперационном периоде выявили преклиническую стадию ОПП (при α = 3), после чего данной группе больных проводили инфузионную нефропротективную терапию, направленную на коррекцию объёма циркулирующей крови, анемии, белково-энергетической недостаточности, водно-электролитного и кислотно-основного баланса, а также антиоксидантную терапию. Через 24 часа после оперативного вмешательства у больных данной группы производили повторный забор крови из периферической вены с целью определения концентраций маркеров ОПП (цистатина С, L-FABP и NGAL). Содержание маркеров ОПП в группах исследования представлено в таблице.
Содержание маркеров ОПП в группах исследования
|
Порядковый номер больного
|
Концентрация цистатина С (нг/мл) |
Концентрация NGAL (нг/мл) |
Концентрация L-FABP (пг/мл) |
|||||||
|
I |
II |
III |
I |
II |
III |
I |
II |
III |
||
|
Группа 1 |
1 |
1016,8 |
1196,3 |
1231,2 |
2,4 |
4,1 |
4,2 |
369,3 |
420,4 |
432,2 |
|
2 |
1008,2 |
1254,8 |
1312,1 |
2,6 |
3,3 |
3,5 |
352,3 |
442,1 |
448,8 |
|
|
3 |
1208,9 |
1455,8 |
1354,3 |
3,7 |
4,4 |
3,3 |
564,8 |
680,3 |
724,8 |
|
|
4 |
1098,7 |
1267,4 |
1211,9 |
2,6 |
4,0 |
4,1 |
502,4 |
558,8 |
611,4 |
|
|
5 |
1335,3 |
1835,4 |
1218,7 |
2,2 |
3,6 |
3,5 |
340,9 |
513,1 |
158,1 |
|
|
6 |
1323,6 |
1490,8 |
1004,1 |
2,6 |
3,9 |
3,7 |
297,2 |
518,1 |
303,3 |
|
|
Группа 2 |
1* |
1007,6 |
1109,5 |
998,6 |
2,5 |
4,3 |
4,0 |
367,2 |
473,1 |
360,3 |
|
2 |
1024,3 |
1391,5 |
1036,4 |
2,8 |
5,1 |
3,1 |
679,6 |
832,6 |
685,4 |
|
|
3* |
1117,6 |
1302,1 |
1288,7 |
2,2 |
4,8 |
2,7 |
442,1 |
754,7 |
500,4 |
|
|
4 |
1013,8 |
1223,2 |
1031,5 |
2,3 |
3,9 |
2,4 |
326,8 |
404,4 |
834,2 |
|
|
5 |
1222,6 |
1486,8 |
1234,7 |
2,2 |
3,1 |
2,8 |
356,2 |
412,1 |
763,4 |
|
|
6* |
1081,2 |
1254,9 |
1322,1 |
3,7 |
5,1 |
5,0 |
422,9 |
598,6 |
575,1 |
|
|
7* |
1043,4 |
1435,1 |
1326,6 |
3,3 |
4,5 |
4,3 |
581,2 |
724,1 |
711,6 |
|
|
8* |
1032,8 |
1198,7 |
1254,1 |
3,6 |
4,8 |
4,6 |
487,2 |
569,3 |
550,2 |
|
|
9* |
1065,2 |
1287,2 |
1230,1 |
3,4 |
4,2 |
4,2 |
552,6 |
673,1 |
574,4 |
|
* – больные, у которых в послеоперационном периоде развилась клиническая стадия ОПП; I – концентрация маркера ОПП за 1 час до операции; II – концентрация маркера ОПП через 16 часов после операции; III – концентрация маркера ОПП через 24 часа после операции.
- На втором этапе больные при выявленной преклинической стадии ОПП были распределены на две группы. В 1-ю группу вошли больные (6 человек), в лечении которых был применен лечебный плазмаферез, во 2-ю контрольную группу (9 человек) вошли больные без его применения. У всех больных 1-й группы клинических признаков развития ОПП в раннем послеоперационном периоде не выявили.
Как видно из таблицы, клиническую стадию ОПП во 2-й группе диагностировали у 6 больных. Важно подчеркнуть, что у всех больных в обеих группах исследования после проведения инфузионной терапии имело место сохранение прироста концентрации маркеров NGAL и/или L-FABP на 10% или более от исходных предоперационных значений. Динамика концентрации цистатина С через 24 часа после операции изменялась в значительной степени вариабельно в обеих группах.
- Принимая во внимание особенности динамики маркеров ОПП среди больных обеих групп, на 3-м этапе разработки выделили предикторные факторы риска развития клинической стадии ОПП у больных с преклиническим ОПП после резекции почки по поводу локализованного рака в условиях тепловой ишемии, при наличии которых больному рекомендуется проведение лечебного плазмафереза.
Таким образом, алгоритм применения лечебного плазмафереза заключается в следующем:
1) производят подсчет показателя α при помощи персонифицированной шкалы риска ранней диагностики ОПП: за 1 час до операции в сыворотке крови определяют концентрацию цистатина С (обозначается символом Z), а также концентрации L-FABP и NGAL, интраоперационно фиксируют продолжительность тепловой ишемии почки (ТИП, обозначается символом Y), через 16 часов после операции определяют скорость диуреза больного (обозначается символом а), концентрацию цистатина С (обозначается символом b), концентрации NGAL (обозначается символом c) и L-FABP (обозначается символом d) в венозной крови. Символом Х обозначают сумму произведений a, b, c и d на соответствующие весовые коэффициенты, затем для каждого из показателей (X, Y, Z) вычисляют условное числовое значение в баллах от 0 до 1, затем по формуле
α = Х + Y + Z
рассчитывают сумму баллов (α), где
Х = а*0,4 + b*0,2 + с*0,2 + d*0,2,
0,4; 0,2; - весовые коэффициенты,
а = 0, если через 16 часов после операции диурез будет составлять ≥ 70 мл/час; а = 1, если через 16 часов после операции диурез будет составлять < 70 мл/час;
b = 0, если через 16 часов после операции прирост концентрации цистатина С крови составит < 10%; b = 1, если через 16 часов после операции прирост концентрации цистатина С крови составит ≥ 10%;
с = 0, если через 16 часов после операции прирост концентрации NGAL крови составит < 10%; с = 1, если через 16 часов после операции прирост концентрации NGAL крови составит ≥ 10%;
d = 0, если через 16 часов после операции прирост концентрации L-FABP крови составит < 10%; d = 1, если через 16 часов после операции прирост концентрации L-FABP крови составит ≥ 10%;
Y = 0, если продолжительность ТИП < 15 мин.; Y = 1, если продолжительность ТИП = 15–21 мин.;
Z = 0, если концентрация цистатина С крови до операции составила менее чем 1000 нг/мл, Z = 1.
При получении значения α < 3 по результатам использования предикторной модели диагностики риск развития клинического ОПП у больного отсутствует, и, соответственно, проведение дополнительной терапии не требуется; при значении α = 3 больному проводят инфузионную нефропротективную терапию, направленную на коррекцию объёма циркулирующей крови, анемии, белково-энергетической недостаточности, водно-электролитного и кислотно-основного баланса, а также антиоксидантную терапию;
2) через 24 часа после хирургического лечения производят повторную оценку концентраций ранних маркеров ОПП: L-FABP и NGAL в сыворотке крови: при сохранении прироста более 10% от предоперационных значений L-FABP или NGAL больному проводят лечебный плазмаферез.
Заключение. Таким образом, оценка динамики биомаркеров L-FABP и NGAL у больных через 24 часа после резекции почки в условиях тотальной тепловой ишемии по поводу локализованного почечно-клеточного рака позволяет выявить пациентов с повышенным риском в отношении развития и прогрессирования ОПП. Применение лечебного плазмафереза у больных ОПП на преклинической стадии показало его высокую эффективность в коррекции реперфузионно-ишемического повреждения почек. Это послужило основанием для разработки способа коррекции преклинической ОПП у больных после органосохраняющего лечения локализованного рака почки в условиях ТИП, базирующегося на включении лечебного плазмафереза в программу лечения. Предполагаем, что внедрение лечебного плазмафереза в клиническую практику при лечении данной категории больных в значительной мере позволит сократить период госпитализации и реабилитации.
Финансирование. Исследование было поддержано грантом Президента Российской Федерации для поддержки молодых российских ученых MД-5060.2018.7 на тему: «Новый подход к ранней диагностике острого повреждения почек на основе анализа биомаркеров у больных почечно-клеточным раком после резекции почки в условиях тепловой ишемии».
Библиографическая ссылка
Димитриади С.Н., Ушакова Н.Д., Величко А.В., Франциянц Е.М., Розенко Д.А. РОЛЬ БИОМАРКЕРОВ В ДИАГНОСТИКЕ РЕПЕРФУЗИОННО-ИШЕМИЧЕСКОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ПОЧЕК КАК ПОКАЗАНИЯ К ПРОВЕДЕНИЮ ЛЕЧЕБНОГО ПЛАЗМАФЕРЕЗА У БОЛЬНЫХ ПОСЛЕ РЕЗЕКЦИИ ПОЧКИ В УСЛОВИЯХ ТЕПЛОВОЙ ИШЕМИИ ПО ПОВОДУ ЛОКАЛИЗОВАННОГО ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНОГО РАКА // Современные проблемы науки и образования. 2019. № 4. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=29113 (дата обращения: 05.04.2025).
DOI: https://doi.org/10.17513/spno.29113