Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

РОЛЬ БИОМАРКЕРОВ В ДИАГНОСТИКЕ РЕПЕРФУЗИОННО-ИШЕМИЧЕСКОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ПОЧЕК КАК ПОКАЗАНИЯ К ПРОВЕДЕНИЮ ЛЕЧЕБНОГО ПЛАЗМАФЕРЕЗА У БОЛЬНЫХ ПОСЛЕ РЕЗЕКЦИИ ПОЧКИ В УСЛОВИЯХ ТЕПЛОВОЙ ИШЕМИИ ПО ПОВОДУ ЛОКАЛИЗОВАННОГО ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНОГО РАКА

Димитриади С.Н. 1 Ушакова Н.Д. 1 Величко А.В. 1 Франциянц Е.М. 1 Розенко Д.А. 1
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Острое повреждение почек (ОПП) - патологическое состояние, сопровождающееся быстрым развитием дисфункции почек и характеризующееся высокой распространенностью и летальностью. Основными патогенетическими механизмами формирования ОПП являются реперфузионно-ишемические повреждения. Одним из перспективных подходов в коррекции данного осложнения является включение в программу лечения лечебного плазмафереза. Целью настоящей работы является оценка эффективности применения лечебного плазмафереза в профилактике развития и прогрессирования ОПП на основании измерения концентраций маркеров ОПП: цистатина С, L-FABP и NGAL у больных после резекции почки в условиях тотальной тепловой ишемии по поводу локализованного почечно-клеточного рака. На преклинической стадии ОПП выявлено у 15 из 50 больных. У 6 из 15 больных после проведения лечебного плазмафереза (1 группа) в раннем послеоперационном периоде клинических признаков ОПП не выявили. 9 из 15 больных лечебный плазмаферез не проводили (2 группа). У 6 больных 2 группы в течение 72 часов после оперативного вмешательства выявили клиническую стадию ОПП. Выявлены стереотипные изменения концентраций L-FABP и NGAL у больных с высоким уровнем риска в отношении прогрессирования ОПП. Предложен способ оптимизации коррекции реперфузионно-ишемического повреждения почек, в основе которого лежит выявление ОПП на преклинической стадии с последующим применением лечебного плазмафереза.
рак почки
острое повреждение почек
маркеры почечного повреждения
лечебный плазмаферез
реперфузионно-ишемическое повреждение почек
1. Дряженков И.Г., Комлев Д.Л., Лось М.С. Факторы ишемического повреждения почки при ее резекции // Клиническая медицина. 2013. Т. 91. № 6. С. 21-25.
2. Смирнов А.В., Добронравов В.А., Румянцев А.Ш., Шилов E.М., Ватазин А.В., Каюков И.Г., Кучер А.Г., Есаян А.М. Национальные рекомендации. Острое повреждение почек: основные принципы диагностики, профилактики и терапии. Часть I // Нефрология. 2016. Т. 20. № 1. С. 79-104.
3. Кит О.И., Димитриади С.Н., Франциянц Е.М., Ушакова Н.Д. Биомаркеры в диагностике острого повреждения почек после органосохраняющего хирургического лечения локализованного рака почки // Медицинский вестник Юга России. 2018. Т. 9. № 3. С. 77-83. DOI: 10.21886/2219-8075-2018-9-3-77-83.
4. Кит О.И., Франциянц Е.М., Димитриади С.Н., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К. Экспрессия молекулярных маркеров острого повреждения почек в динамике экспериментальной ишемии // Экспериментальная и клиническая урология. 2014. № 4. С. 12-15.
5. Мирошкина И.В., Грицкевич А.А., Байтман Т.П., Пьяникин С.С., Аревин А.Г., Калинин Д.В., Демидова В.С., Теплов А.А. Роль маркеров острого повреждения почки в оценке функции почки при ее ишемии // Экспериментальная и клиническая урология. 2018. № 4. С. 114-120.
6. Морозов Ю.А., Марченко Т.В. Патофизиологические аспекты острого почечного повреждения // Почки. 2012. № 2. С. 72-77.
7. Артёмов Д.В., Зулькарнаев А.Б. Современное представление о патогенезе и подходы к профилактике и лечению ишемического и реперфузионного повреждения почечного трансплантата // Практическая медицина. 2018. Т. 16. № 9. С. 28-33. DOI: 10.32000/2072-1757-2018-9-28-33.
8. Кит О.И., Франциянц Е.М., Димитриади С.Н., Шевченко А.Н., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К. Экспрессия маркеров неоангиогенеза и фибринолитической системы в динамике экспериментальной ишемии почки у крыс. // Экспериментальная и клиническая урология. 2015. № 1. С. 20-23.
9. Александрова И.В., Марченкова Л.В., Рей С.И., Бердников М.Е., Ильинский Г.А. Плазмаферез в комплексном лечении синдрома позиционного сдавления мягких тканей // Вестник новых медицинских технологий. 2011. Т. 18. № 4. С. 114-117.
10. Соколов Д.В., Полушин Ю.С. Острое почечное повреждение в периоперационном периоде // Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2018. Т. 15. № 1. С. 46-53. DOI: 10.21292/2078-5658-2018-15-1-46-54.
11. Салимов Э.Л., Рагимов А.А., Каабак М.М., Байрамалибейли И.Э., Нечаев И.А. Использование плазмафереза с целью коррекции реперфузионной травмы при трансплантации почки // Гематология и трансфузиология. 2014. № 1-S1. С. 61.
12. Колесников С.В., Борисов А.С. Острое почечное повреждение: новые аспекты известной проблемы // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2013. № 4. С. 69-73.
13. Димитриади С.Н. Новые возможности проведения лапароскопической резекции почки по поводу почечно-клеточного рака с вовлечением чашечно-лоханочной системы // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: Естественные науки. 2014. № 4 (182). С. 82-86.
14. Acute Kidney Injury Work Group. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl. 2012. no 2. P. 1-126.

Применение методики тотальной тепловой ишемии почки (ТИП) при резекции почки по поводу локализованного почечно-клеточного рака (ПКР) сопровождается реперфузионно-ишемическим повреждением почечной паренхимы и увеличением риска развития острого повреждения почек (ОПП) [1].

Острое повреждение почек – потенциально обратимое прогрессивное ухудшение почечной функции, приводящее к нарушению системного гомеостаза. Состояние, сопровождающееся увеличением креатинина сыворотки крови на ≥ 26,5 мкмоль/л в течение 48 часов, и/или увеличением креатинина сыворотки крови в ≥ 1,5 раза от исходных значений в течение 7 дней и/или снижением диуреза до < 0,5 мл/кг/час в течение 6 часов на фоне нормоволемии, указывает на развитие ОПП [2].

Диагностика ОПП основывается на определении скорости клубочковой фильтрации, что позволяет выявить развитие клинической стадии ОПП только через 48–72 часа от момента окончания оперативного вмешательства. Однако в литературе описан способ, диагностики ОПП на преклинической стадии, позволяющий выявить последнее уже через 16 часов после операции путем определения методом ИФА в сыворотке крови больного концентрации ранних маркеров ОПП (цистатина С, L-FABP и NGAL), что предоставляет возможность для поиска способа своевременной коррекции данного осложнения [3-5].

В физиологических условиях почки человека получают до 25% величины сердечного выброса, что позволяет поддерживать электролитный и жидкостный гомеостаз посредством сохранения высокой скорости клубочковой фильтрации. При этом адекватное функционирование почечных канальцев является кислородозависимым процессом. В условиях ишемии кислородный баланс в канальцах поддерживается за счет компенсаторного снижения СКФ и уменьшения канальцевого транспорта растворенных веществ, что приводит к дефициту антиоксидантных веществ, генерации активных форм кислорода, интенсификации процессов перекисного окисления липидов, формированию воспалительного ответа и повреждению эндотелия канальцев нефрона [6].

Более того, восстановление почечного кровотока при снятии зажима с почечной ножки приводит к активному поступлению кислорода к ишемизированным тканям почки, что дополнительно стимулирует процессы перекисного окисления липидов, способствуя ухудшению гемоциркуляции и нарастанию эндотоксемии [7].

При этом наблюдается усиление эндотелиально-лейкоцитарных взаимодействий, основная роль в которых принадлежит циркулирующим факторам, таким как хемокины и молекулы адгезии (P- и Е-селектины, ICAM-1, В7-1). Хемотаксис нейтрофилов и макрофагов из эндотелия в гликокаликс формирует стойкий воспалительный ответ, усиливающий действие гипоксии и повышающий отрицательное воздействие токсических радикалов. Формирование воспалительных реакций также сопровождается синтезом профибротических цитокинов, таких как TGF-1 (transforming growth factor-1), вызывающих трансформацию ренальных эпителиальных и эндотелиальных клеток в миофибробласты с формированием тубулоинтерстициального фиброза и атрофии [8].

Лечебный плазмаферез – метод экстракорпоральной детоксикации, реализующийся путем отделения форменных элементов крови от плазмы, содержащей токсины и аутоантитела, с дальнейшим возвращением клеток крови в кровоток и утилизацией плазмы. Основными положительными эффектами данного метода являются: детоксикационный (удаление токсинов, ксенобиотиков, биологически активных веществ, элиминация экзо- и эндотоксинов из клетки, деблокирование биологических систем детоксикации), реокорригирующий (снижение динамической вязкости крови при помощи удаления фибриногена, парапротеинов, глобулинов, грубодисперсных белков), иммунокорригирующий (механическое удаление из кровяного русла аутоантител и циркулирующих иммунных комплексов, оптимизация моноцитарно-макрофагальной системы) [9].

Таким образом, основным патогенетическим механизмом формирования ОПП является реперфузионно-ишемическое повреждение почек, сопровождающееся стойким воспалительным ответом с накоплением токсических радикалов и циркулирующих факторов, приводящих к ухудшению гемоциркуляции и нарастанию эндотоксемии [10]. Принимая во внимание вышесказанное, применение лечебного плазмафереза с целью коррекции реперфузионно-ишемического повреждения является патогенетически обоснованным. В то же время в литературе отсутствуют сведения об эффективности применения лечебного плазмафереза в лечении больных с ОПП на преклинической стадии [11; 12].

Цели исследования:

- оценить перспективность изучения динамики концентраций биомаркеров ОПП (цистатина С, L-FABP и NGAL) как индикаторов развития реперфузионно-ишемического повреждения почек у больных после резекции почки в условиях тотальной тепловой ишемии по поводу локализованного почечно-клеточного рака с целью решения вопроса о целесообразности применения лечебного плазмафереза;

- оценить эффективность лечебного плазмафереза в профилактике развития и прогрессирования ОПП у пациентов с реперфузионно-ишемическим повреждением почек.

Материал и методы исследования. В данное исследование были включены 50 больных (29 мужчин и 21 женщина) в возрасте 57,5 ± 12,8 года, проходивших лечение в ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» МЗ РФ с 2018 по 2019 год по поводу локализованного гистологически верифицированного почечно-клеточного рака. Всем больным была выполнена лапароскопическая или открытая резекция почки с использованием стандартной методики тотальной ТИП [13].

Концентрацию ранних биомаркеров ОПП в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа при помощи стандартных тестовых систем: цистатин С (BioVendor, Чехия), КIМ-1 (BCMDiagnostics, США), NGAL (BCMDiagnostics, США), L-FABP (Hycult Biotechnology, Нидерланды), ИЛ-18 (BenderMedsystems, США). Измерения концентраций биомаркеров выполняли за сутки, через 16 часов и через 24 часа после оперативного вмешательства. Интраоперационно фиксировали длительность ТИП. В течение 7 суток после окончания оперативного вмешательства оценивали динамику концентрации креатинина в сыворотке крови, скорость диуреза.

Наличие или отсутствие преклинической стадии ОПП в раннем послеоперационном периоде определяли при помощи персонифицированной шкалы риска ранней диагностики ОПП [3]. Клиническую стадию ОПП диагностировали согласно общепринятой классификации KDIGO [14].

Лечебный плазмаферез проводили на аппарате MCS+ «Haemonetics», США по протоколу ТРЕ со скоростью перфузии 40-60 мл/мин., V=4800 об./мин.; плазмозамещение проводили путем внутривенных инфузий растворов гелофузина, 5% альбумина, сбалансированных кристаллоидных растворов в суммарном объеме, превышающем количество эксфузированной плазмы в 2 раза в соотношении 1:1 или 2:1 в зависимости от величины гематокрита и уровня общего белка крови в режиме предиллюции. Объем плазмоэкстракции составлял 800–1200 мл. Стабилизация крови – 4% цитратом натрия в соотношении антикоагулянт/кровь – 1:8.

Результаты исследования и их обсуждение. На основании примененной предикторной модели [3] преклиническую стадию ОПП (при α = 3) выявили у 15 больных (9 мужчин и 6 женщин), 6 из которых в послеоперационном периоде провели лечебный плазмаферез. У всех 6 больных после проведения лечебного плазмафереза данные за развитие ОПП в раннем послеоперационном периоде отсутствовали. У 6 из 9 больных, которым лечебный плазмаферез не проводили, в течение 72 часов после оперативного вмешательства развилось ОПП.

На основании результатов клинических и лабораторных исследований предложен способ оптимизации коррекции реперфузионно-ишемического повреждения почек, в основе которого лежит выявление преклинической стадии ОПП с последующим применением лечебного плазмафереза.

Разработка данного способа включала в себя 3 этапа:

  1. На первом этапе разработки среди всех больных, вошедших в исследование, при помощи персонифицированной шкалы риска ранней диагностики ОПП [3] выделили тех, у кого в раннем послеоперационном периоде выявили преклиническую стадию ОПП (при α = 3), после чего данной группе больных проводили инфузионную нефропротективную терапию, направленную на коррекцию объёма циркулирующей крови, анемии, белково-энергетической недостаточности, водно-электролитного и кислотно-основного баланса, а также антиоксидантную терапию. Через 24 часа после оперативного вмешательства у больных данной группы производили повторный забор крови из периферической вены с целью определения концентраций маркеров ОПП (цистатина С, L-FABP и NGAL). Содержание маркеров ОПП в группах исследования представлено в таблице.

Содержание маркеров ОПП в группах исследования

Порядковый номер больного

 

Концентрация цистатина С (нг/мл)

Концентрация NGAL (нг/мл)

Концентрация

L-FABP (пг/мл)

I

II

III

I

II

III

I

II

III

Группа 1

1

1016,8

1196,3

1231,2

2,4

4,1

4,2

369,3

420,4

432,2

2

1008,2

1254,8

1312,1

2,6

3,3

3,5

352,3

442,1

448,8

3

1208,9

1455,8

1354,3

3,7

4,4

3,3

564,8

680,3

724,8

4

1098,7

1267,4

1211,9

2,6

4,0

4,1

502,4

558,8

611,4

5

1335,3

1835,4

1218,7

2,2

3,6

3,5

340,9

513,1

158,1

6

1323,6

1490,8

1004,1

2,6

3,9

3,7

297,2

518,1

303,3

Группа 2

1*

1007,6

1109,5

998,6

2,5

4,3

4,0

367,2

473,1

360,3

2

1024,3

1391,5

1036,4

2,8

5,1

3,1

679,6

832,6

685,4

3*

1117,6

1302,1

1288,7

2,2

4,8

2,7

442,1

754,7

500,4

4

1013,8

1223,2

1031,5

2,3

3,9

2,4

326,8

404,4

834,2

5

1222,6

1486,8

1234,7

2,2

3,1

2,8

356,2

412,1

763,4

6*

1081,2

1254,9

1322,1

3,7

5,1

5,0

422,9

598,6

575,1

7*

1043,4

1435,1

1326,6

3,3

4,5

4,3

581,2

724,1

711,6

8*

1032,8

1198,7

1254,1

3,6

4,8

4,6

487,2

569,3

550,2

9*

1065,2

1287,2

1230,1

3,4

4,2

4,2

552,6

673,1

574,4

* – больные, у которых в послеоперационном периоде развилась клиническая стадия ОПП; I – концентрация маркера ОПП за 1 час до операции; II – концентрация маркера ОПП через 16 часов после операции; III – концентрация маркера ОПП через 24 часа после операции.

  1. На втором этапе больные при выявленной преклинической стадии ОПП были распределены на две группы. В 1-ю группу вошли больные (6 человек), в лечении которых был применен лечебный плазмаферез, во 2-ю контрольную группу (9 человек) вошли больные без его применения. У всех больных 1-й группы клинических признаков развития ОПП в раннем послеоперационном периоде не выявили.

Как видно из таблицы, клиническую стадию ОПП во 2-й группе диагностировали у 6 больных. Важно подчеркнуть, что у всех больных в обеих группах исследования после проведения инфузионной терапии имело место сохранение прироста концентрации маркеров NGAL и/или L-FABP на 10% или более от исходных предоперационных значений. Динамика концентрации цистатина С через 24 часа после операции изменялась в значительной степени вариабельно в обеих группах.

  1. Принимая во внимание особенности динамики маркеров ОПП среди больных обеих групп, на 3-м этапе разработки выделили предикторные факторы риска развития клинической стадии ОПП у больных с преклиническим ОПП после резекции почки по поводу локализованного рака в условиях тепловой ишемии, при наличии которых больному рекомендуется проведение лечебного плазмафереза.

Таким образом, алгоритм применения лечебного плазмафереза заключается в следующем:

1) производят подсчет показателя α при помощи персонифицированной шкалы риска ранней диагностики ОПП: за 1 час до операции в сыворотке крови определяют концентрацию цистатина С (обозначается символом Z), а также концентрации L-FABP и NGAL, интраоперационно фиксируют продолжительность тепловой ишемии почки (ТИП, обозначается символом Y), через 16 часов после операции определяют скорость диуреза больного (обозначается символом а), концентрацию цистатина С (обозначается символом b), концентрации NGAL (обозначается символом c)  и L-FABP (обозначается символом d) в венозной крови. Символом Х обозначают сумму произведений a, b, c и d на соответствующие весовые коэффициенты, затем для каждого из показателей (X, Y, Z) вычисляют условное числовое значение в баллах от 0 до 1, затем по формуле

α = Х + Y + Z

рассчитывают сумму баллов (α), где

Х = а*0,4 + b*0,2 + с*0,2 + d*0,2,

0,4; 0,2; - весовые коэффициенты,

а = 0, если через 16 часов после операции диурез будет составлять ≥ 70 мл/час; а = 1, если через 16 часов после операции диурез будет составлять < 70 мл/час;

b = 0, если через 16 часов после операции прирост концентрации цистатина С крови составит < 10%; b = 1, если через 16 часов после операции прирост концентрации цистатина С крови составит ≥ 10%;

с = 0, если через 16 часов после операции прирост концентрации NGAL крови составит < 10%; с = 1, если через 16 часов после операции прирост концентрации NGAL крови составит ≥ 10%;

d = 0, если через 16 часов после операции прирост концентрации L-FABP крови составит < 10%; d = 1, если через 16 часов после операции прирост концентрации L-FABP крови составит ≥ 10%;

Y = 0, если продолжительность ТИП < 15 мин.; Y = 1, если продолжительность ТИП = 15–21 мин.;

Z = 0, если концентрация цистатина С крови до операции составила менее чем 1000 нг/мл, Z = 1.

При получении значения α < 3 по результатам использования предикторной модели диагностики риск развития клинического ОПП у больного отсутствует, и, соответственно, проведение дополнительной терапии не требуется; при значении α = 3 больному проводят инфузионную нефропротективную терапию, направленную на коррекцию объёма циркулирующей крови, анемии, белково-энергетической недостаточности, водно-электролитного и кислотно-основного баланса, а также антиоксидантную терапию;

2) через 24 часа после хирургического лечения производят повторную оценку концентраций ранних маркеров ОПП: L-FABP и NGAL в сыворотке крови: при сохранении прироста более 10% от предоперационных значений L-FABP или NGAL больному проводят лечебный плазмаферез.

Заключение. Таким образом, оценка динамики биомаркеров L-FABP и NGAL у больных через 24 часа после резекции почки в условиях тотальной тепловой ишемии по поводу локализованного почечно-клеточного рака позволяет выявить пациентов с повышенным риском в отношении развития и прогрессирования ОПП. Применение лечебного плазмафереза у больных ОПП на преклинической стадии показало его высокую эффективность в коррекции реперфузионно-ишемического повреждения почек. Это послужило основанием для разработки способа коррекции преклинической ОПП у больных после органосохраняющего лечения локализованного рака почки в условиях ТИП, базирующегося на включении лечебного плазмафереза в программу лечения. Предполагаем, что внедрение лечебного плазмафереза в клиническую практику при лечении данной категории больных в значительной мере позволит сократить период госпитализации и реабилитации.

Финансирование. Исследование было поддержано грантом Президента Российской Федерации для поддержки молодых российских ученых MД-5060.2018.7 на тему: «Новый подход к ранней диагностике острого повреждения почек на основе анализа биомаркеров у больных почечно-клеточным раком после резекции почки в условиях тепловой ишемии».


Библиографическая ссылка

Димитриади С.Н., Ушакова Н.Д., Величко А.В., Франциянц Е.М., Розенко Д.А. РОЛЬ БИОМАРКЕРОВ В ДИАГНОСТИКЕ РЕПЕРФУЗИОННО-ИШЕМИЧЕСКОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ПОЧЕК КАК ПОКАЗАНИЯ К ПРОВЕДЕНИЮ ЛЕЧЕБНОГО ПЛАЗМАФЕРЕЗА У БОЛЬНЫХ ПОСЛЕ РЕЗЕКЦИИ ПОЧКИ В УСЛОВИЯХ ТЕПЛОВОЙ ИШЕМИИ ПО ПОВОДУ ЛОКАЛИЗОВАННОГО ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНОГО РАКА // Современные проблемы науки и образования. – 2019. – № 4. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=29113 (дата обращения: 20.05.2022).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074