Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

ДИНАМИКА ОКСИДАТИВНОГО СТРЕССА НА ПРИЕМ НИТРАТОВ У БОЛЬНЫХ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

Сафронова Э.А. 1 Кузин А.И. 1
1 ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
В статье представлены результаты изучения динамики показателей оксидативного стресса на прием нитроглицерина у больных со стабильной стенокардией напряжения 3 и 4 функциональных классов и нестабильной стенокардией. Были изучены следующие показатели хемилюминесценции в сыворотке и цельной крови: светосумма, спонтанная и максимальная светимость, вспышка, тангенс угла наклона кривой хемилюминесценции. При стабильной стенокардией напряжения 3 и 4 функциональных классов и нестабильной стенокардии отмечено увеличение содержание активных форм кислорода в сыворотке крови и цельной крови по сравнению с контрольной группой. У пациентов с нестабильной стенокардией отмечались большая способность липидов крови к перекисному окислению при сравнении с пациентами со стабильной стенокардией напряжения 3 и 4 ФК. Гетерогенность реакции на нитроглицерин связана с исходным состоянием окислительного стресса: чем ниже уровень исходного содержания активных форм кислорода, тем выше реакция окислительного стресса в сторону увеличения в ответ на нитроглицерин. При стабильной стенокардии напряжения произошло увеличение интенсивности генерации активных кислородных метаболитов, способности липидов крови к перекисному окислению, содержания гидроперекисей. При исходно повышенных показателях окислительного стресса под влиянием нитроглицерина произошло снижение перекисного окисления липидов, интенсивности генерации активных кислородных метаболитов, гидроксил-радикалов. При нестабильной стенокардии при исходно нормальных показателях активных форм кислорода или статистически от них не отличающихся, динамика окислительного стресса под воздействием нитроглицерина связана преимущественно с повышением интенсивности генерации активных кислородных метаболитов, гидроперекисей липидов, потенциальной способности липидов к перекисному окислению, что оказывает повреждающее действие на эндотелий. При исходно повышенных уровнях активных форм кислорода у лиц с нестабильной стенокардией наблюдалось снижение интенсивности образования гидроксил-радикалов, генерации активных кислородных метаболитов. Полученные данные могут быть использованы для прогнозирования безопасного приема нитроглицерина у больных со стабильной и нестабильной стенокардией.
оксидативный стресс
активные формы кислорода
стабильная стенокардия напряжения
нестабильная стенокардия
нитроглицерин
хемилюминесценция
1. Ложкин А.П., Биктагиров Т.Б., Зеленихин П.В., Абдульянов В.А., Хайруллин Р.Н. Определение окислительного стресса методом ЭПР-спектроскопии у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Ученые записки Казанского университета. 2014. Т. 156, кн. 2. С. 62-73.
2. Мельникова Ю.С., Макарова Т.П. Эндотелиальная дисфункция как центральное звено хронических болезней // Казанский медицинский журнал. 2015. Т. 96. № 4. С. 659-665.
3. Madamanchi N.R., Runge M.S. NADPH oxidases and atherosclerosis: unraveling the details. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2010. vol. 298. no. 1. Р. H1–H2. DOI: 10.1152/ajpheart.01020.2009.
4. Beckman J.S., Carson M., Smith C.D., Koppenol W.H. SLS, SOD and peroxynitrite. Nature 1993. V.364. Р. 584-587.
5. Munzel T., Steven S., Daiber A. Organic nitrates: update on mechanisms underlying vasodilation, tolerance and endothelial dysfunction. Vascul Pharmacol. 2014. V.63 (3), Р. 105-113.
6. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008. Т. 7. № 6. Приложение 4.
7. Национальные рекомендации по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006. Т. 8. № 5. Приложение 1.
8. Рекомендации по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST / рабочая группа Европейского общества кардиологов (ESC) // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2012. № 2. С. 64. Прил.
9. Фархутдинов P.P. Тевторадзе С.И., Баймурзина Ю.Л. и др. Методы оценки антиокислительной активности биологически активных веществ лечебного и профилактического назначения. М., 2005. 127 с.
10. Воробьева Е.Н., Симонова Г.И., Воробьев Р.И., Лещенко И.Ж. Свободно-радикальное окисление и атеросклероз // Атеросклероз. 2010. Т. 6. № 2. С. 20-27.
11. Кратнов А.Е., Углов Е.С., Кратнов А.А. Метаболическая активность нейтрофилов, уровень провоспалительных цитокинов и эндотелиальная дисфункция у больных со смертельным исходом ишемической болезни сердца // Современные технологии в медицине. 2010. № 2. С. 63-67.
12. Тhadani U. Challenges with nitrate therapy and nitrate tolerance: prevalence, prevention, and clinical relevance journal. Amer. J. Cardiovasc Drugs. 2014. V.14 (4). Р. 287-301.
13. Wenzel P., Schulz E., Gori T. et al. Monitoring white blood cell mitochondrial aldehyde dehydrogenase activity: implications for nitrate therapy in humans. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009. vol. 330. № 1. Р. 63-71.

В патогенезе атеросклероза большое значение придают накоплению в плазме и сосудистой стенке окисленных модифицированных липопротеинов, которые образуются под влиянием активных форм кислорода (АФК) [1]. Локальное избыточное образование эндотелиальными клетками в крупных и средних артериях супероксидного аниона играет значимую роль в патогенезе атеросклероза и ИБС [2; 3]. При избыточной продукции супероксидного аниона происходит его накопление в стенках сосудов, что приводит к развитию окислительного стресса, играющего существенную роль в атерогенезе. Супероксидный анион, так же как и NO – пероксинитрит (ONOO–) инициирует свободнорадикальное окисление, повреждения липидов сосудистой стенки [4].

По литературным данным, недостаточно изучено влияние органических нитратов на оксидативный стресс (ОС) в клинических ситуациях. В основном это были экспериментальные патофизиологические изыскания на культурах клеток. Munzel T. еt al. (2014) [5] показали, что прием нитроглицерина (НГ) может вызывать повышение образования АФК, что в дальнейшем может привести к ОС и формированию толерантности к нитроглицерину. В литературе недостаточно клинических данных о влиянии антиангинальных препаратов, в частности нитроглицерина, на ОС у больных с различными типами стенокардии, что и определяет новизну и актуальность исследования.

Цель исследования - изучение динамики ОС под влиянием НГ у пациентов с различными формами ишемической болезни сердца (ИБС).

Материалы и методы исследования. Обследован 21 пациент со стабильной стенокардией (СтСт) – 3 и 4 ФК (средний возраст 55,4±5,6 года) и 20 – с нестабильной стенокардией (НС) (средний возраст 54,2±6,8 года).

Критерии включения для основных групп наблюдения: возраст 40-65 лет, мужской пол, установленный диагноз СтСт в соответствии с национальными рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) 2008 года [6]; установленный диагноз НС в соответствии с рекомендаций ВНОК по диагностике и лечению ОКСБПST 2006 года [7], ESC [8]; информированное согласие пациента на участие в исследовании (протокол этического комитета № 9 от 11.09.2006 г.). Критерии исключения: хроническая сердечная недостаточность; острые и хронические инфекции; вторичная артериальная гипертензия; женский пол.

У пациентов исследовалось содержание активных форм кислорода в цельной крови (ЦК) и сыворотке крови (сыв) методом хемилюминесценции (ХЛ) до приема НГ и через 5 минут после принятия 1 т НГ под язык, т.е. на максимуме действия этого препарата. Контрольную группу (К) составили 42 практически здоровых мужчины, средний возраст – 52 ± 3,34 года.

Регистрацию ХЛ ЦК и сыв, усиленную люминолом, осуществляли аппаратом «Хемилюминомер-003» с компьютерным обеспечением и выводом хемилюминограмм на принтер по методу Фархутдинова P.P. и соавт. [9]. Компьютерная статистическая обработка данных РКГ проводилась по специализированной программе StatPlus 2009. Использовались парный двухвыборочный t-тест для средних зависимых выборок и двухвыборочный t-тест с разными дисперсиями независимых выборок, используя критерий Стьюдента (t-критерий), критерий Уэлча (Велча), критерий Пагуровой, G-критерий различия средних.

Результаты исследования и их обсуждение. Показатели ХЛ ЦК и сыв до и после приема НГ у пациентов СтСт 3 и 4 ФК и НС, а также в группе контроля представлены в таблице 1 и на рисунке 1 соответственно.

Таблица 1

Показатели хемилюминесценции цельной крови до и после приема нитроглицерина

Показатели ХЛ, усл. ед.

Контроль (n=42)

СтСт 3 и 4 ФК (n=21)

НС (n=20)

до НГ

после НГ

до НГ

после НГ

Светосумма

9,35±1,44

15,02±2,73*1

17,06±3,23

15,11±2,48*1

18,29±2,27

Спонтанная светимость

0,35±0,13

0,63±0,19

0,71±0,17

0,64±0,20

0,69±0,21

csdВспышка

0,79±0,28

1,23±0,33*1

1,32±0,79

1,16±0,24*1

1,29±0,29

Максимальная светимость

1,45±0,66

2,54±0,48*1

3,31±0,41

3,19±0,39*12

2,16±1,31

Тангенс угла наклона кривой ХЛ, усл. ед./мин

0,27±0,07

0,45±0,12*1

0,46±0,4

0,46±0,11*1

0,48±0,14

Примечание: * - р<0,05; 1 – сравнение с контролем; 2 – между СтСт 3 и 4 ФК и НС.

У обследуемых пациентов СтСт 3 и 4 ФК были достоверно (р<0,05) повышены большинство показателей ХЛ ЦК и сыв по сравнению с контрольной группой (табл. 1 и рис. 1). У пациентов с НС по сравнению со СтСт 3 и 4 ФК достоверно повышена максимальная светимость (МСВ).

Рис. 1. Показатели хемилюминесценции сыворотки крови до и после приема нитроглицерина

Примечание: * - р<0,05; 1 - сравнение с контролем; 2 – после НГ; 3 – между СтСт 3 и 4 ФК и НС.

У пациентов со СтСт 3 и 4 ФК, а также НС отмечена неоднородность реакции на НГ в виде увеличения ОС, снижения ОС или отсутствия этого феномена, принимая во внимание исходные значения показателей ХЛ и их отклонение в ту или другую сторону на 10% (условно) после приема НГ (табл. 2-5).

Таблица 2

Показатели ХЛ сыворотки крови пациентов со СтСт 3 и 4 ФК в зависимости от реакции на НГ (n / M ± m)

Показатели ХЛ, усл. ед.

Контроль (n=42),

группа 1

Динамика показателей ХЛ СтСт

С увеличением более (+)10% от исходного

n / M ± m,

группа 2

Без изменений, в пределах ±10% от исходного

n / M ± m,

группа 3

Со снижением более (–) 10% от исходного

n / M ± m,

группа 4

Светосумма

8,35±1,20

9/10,63±1,42

7/11,49±1,85

5/16,90±2,41*1,2

Спонтанная светимость

0,05±0,02

11/0,09±0,02

1/0,1

9/0,16±0,04*1

Вспышка

5,5±0,80

11/6,05±0,92

3/7,40±0,72

7/7,84±0,79*1

Максимальная светимость

2,32±0,24

9/2,85±0,24

7/3,34±0,81

5/4,98±1,29*1

Тангенс угла наклона кривой ХЛ, усл. ед./мин

0,84±0,09

9/1,50±0,36

4/2,15±0,51*1

8/2,56±0,62**1

Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,01; 1 – сравнение с контролем (группой 1); 2 – между группами 2 и 4.

Таблица 3

Показатели ХЛ сыворотки крови пациентов с НС в зависимости от реакции на НГ (n / M ± m)

Показатели ХЛ, усл. ед.

Контроль (n=42),

группа 1

Динамика показателей ХЛ НС

С увеличением более (+)10% от исходного

n / M ± m,

группа 2

Без изменений, в пределах ±10% от исходного

n / M ± m,

группа 3

Со снижением более (–) 10% от исходного

n / M ± ,m

группа 4

Светосумма

8,35±1,20

9/12,98±1,32*1

6/13,80±2,18*1

5/16,91±2,71*1

Спонтанная светимость

0,05±0,02

9/0,08±0,03

-

11/0,11±0,02*1

Вспышка

5,5±0,80

10/7,01±0,78

3/8,32±0,32*1

7/9,80±0,97**1,2

Максимальная светимость

2,32±0,24

8/2,69±1,21

7/4,15±1,21

5/5,58±1,59*1

Тангенс угла наклона кривой ХЛ, усл. ед./мин

0,84±0,09

8/1,56±0,92

2/2,06±0,92

10/2,54±0,82*1

Примечание: * - р<0,05; 1 – сравнение с контролем (группой 1); 2 – между группами 2 и 4.

Таблица 4

Показатели ХЛ цельной крови пациентов со СтСт 3 и 4 ФК в зависимости от реакции на НГ (n / M ± m)

Показатели ХЛ, усл. ед.

Контроль (n=42),

группа 1

Динамика показателей ХЛ СтСт

С увеличением более (+)10% от исходного

n / M ± m,

группа 2

Без изменений, в пределах ±10% от исходного n / M ± m, группа 3

Со снижением более (–) 10% от исходного

n / M ± m,

группа 4

Светосумма

9,35±1,44

9/10,53±1,22

2/13,24±1,32

10/16,90±1,92*1

Спонтанная светимость

0,35±0,13

8/0,38±0,13

-

13/0,95±0,19*1

Вспышка

0,79±0,28

8/1,0±0,24

1/1,23±0,32

12/1,21±0,12

Максимальная светимость

1,45±0,66

8/1,62±0,66

3/1,73±0,22

10/2,98±0,32*1

Тангенс угла наклона кривой ХЛ, усл. ед./мин

0,27±0,07

13/0,21±0,04

-

8/0,87±0,22*1

Примечание: * - р<0,05; 1 – сравнение с контролем (группой 1).

Таблица 5

Показатели ХЛ цельной крови пациентов с НС в зависимости от реакции на НГ (n / M ± m)

Показатели ХЛ, усл. ед.

Контроль (n=42),

группа 1

Динамика показателей ХЛ НС

С увеличением более (+)10% от исходного

n / M ± m,

группа 2

Без изменений, в пределах ±10% от исходного n / M ± m, группа 3

Со снижением более (–) 10% от исходного

n / M ± m,

группа 4

Светосумма

9,35±1,44

9/10,35±1,25

2/15,23±1,64

10/17,90±2,16*1

Спонтанная светимость

0,35±0,13

7/0,44±0,05

0/

13/0,84±0,19*1

Вспышка

0,79±0,28

6/0,78±0,08

3/1,08±0,20

11/1,23±0,14

Максимальная светимость

1,45±0,66

8/1,62±0,47

3/1,84±0,26

10/3,20±1,18

Тангенс угла наклона кривой ХЛ, усл. ед./мин

0,27±0,07

13/0,21±0,07

0/

8/0,88±0,24*1

Примечание: * - р<0,05; 1 – сравнение с контролем (группой 1).

Как следует из таблицы 2, у пациентов с СтСт 3 и 4 ФК при исходно статистически не отличающихся от группы контроля показателей ХЛ сыв наблюдалось повышение СВС, спонтанной светимости (СС), ВСП, МСВ. У пациентов с исходно повышенными показателями произошли преимущественно сдвиги в сторону их снижения. При исходно повышенном тангенсе угла наклона кривой ХЛ (УН) после приема НГ наблюдались сдвиги в сторону уменьшения данного показателя на 10% и более или регистрировалось отсутствие изменения данного показателя. В таблице 3 видно, что из числа тех пациентов с НС, у которых регистрировались исходно статистически не отличающиеся от нормальных показатели ХЛ сыв после приема НГ произошло в большинстве случаев увеличение СС, МСВ, УН или отсутствие изменений, а у больных с исходно повышенными регистрируемыми величинами наблюдалась неоднородность воздействия НГ, преимущественно в сторону снижения угла наклона, спонтанной светимости, МСВ. По остальным показателям происходило отсутствие изменений или их уменьшение.

Что касается ЦК, то необходимо отметить, что у пациентов со СтСт 3 и 4 ФК (табл. 4) при исходно статистически не отличающихся от нормальных показателях ХЛ произошло увеличение СС, УН; отсутствие изменений или повышение СВС, ВСП, МСВ. У пациентов с исходно повышенными параметрами ХЛ ЦК произошли преимущественно сдвиги в сторону их снижения, кроме ВСП. В то же время у пациентов с НС (табл. 5) регистрировалось при отсутствии статистически значимых изменений от значений контрольной группы увеличение или отсутствие реакции ВСП и МСВ, повышение СС, СВС, УН. При статистически значимом увеличении СВС в сравнении с контролем отмечалось отсутствие реакции или уменьшение ОС под влиянием НГ. По остальным показателям ХЛ регистрировалось снижение ОС при воздействии нитроглицерина.

Наши данные указывают на наличие оксидативного стресса у пациентов со СтСт и НС, что совпадает с результатами (Воробьева Е.Н. и др., 2010) [10]. Согласно исследованиям А.Е. Кратнова и др. [11] АФК, образуемые нейтрофилами при реперфузии миокарда, играют важную роль в развитии эндотелиальной дисфункции (ЭД) при ИБС.

В нашем исследовании под действием НГ наблюдалась гетерогенность ответа содержания АФК как в сыворотке, так и цельной крови. У пациентов со СтСт 3 и 4 ФК и НС с исходно повышенным содержанием АФК отмечалось преимущественное снижение в ЦК АФК после приема НГ, а также максимальной светимости в сыв у лиц с СтСт 3 и 4 ФК, СПС и УН у больных с НС. В то время как у пациентов с исходно нормальными АФК как в сыворотке, так и в ЦК, по ряду показателей отмечалось увеличение этих величин. Поэтому по исходному уровню АФК можно прогнозировать ответ на НГ: при исходно увеличенном уровне можно ожидать снижение этих показателей, в то время как при величинах, близких к нормальным, возможно их повышение.

Возможными последствиями ОС, описанными в литературе, могут быть ЭД и эффект ишемического прекондиционирования после разового использования НГ вследствие биотрансформации в митохондриальном матриксе с помощью альдегиддегидрогеназы (АЛДГ). В результате этого высвобождается NO, что ведет к вазодилатации, разрушается митохондриальная дыхательная цепочка и происходит вспышка свободных радикалов кислорода (СРК). Это продемонстрировано в работах T. Gori et al. (2010) [12], Wenzel P. еt al., (2009) [13] на культурах эндотелиальных клеток умбиликальной вены человека при инкубации с НГ. В то же время накопление этих свободных радикалов длительное время при пролонгированном приеме НГ приводит к негативным эффектам (Munzel T. еt al., 2011) [5]. Таким образом, индуцированная НГ продукция СРК объясняет протективный острый (разовый) и неблагоприятный хронический эффекты НГ [12; 13].

Выводы

1. При стабильной стенокардии напряжения 3 и 4 ФК и нестабильной стенокардии отмечено увеличение содержания активных форм кислорода в сыворотке крови и цельной крови по сравнению с контрольной группой.

2. У пациентов с нестабильной стенокардией отмечались большая способность липидов крови к перекисному окислению при сравнении с пациентами со стабильной стенокардией напряжения 3 и 4 ФК.

3. Гетерогенность реакции на НГ связана с исходным состоянием окислительного стресса. Чем ниже уровень исходного содержания АФК, тем выше реакция ОС в сторону увеличения в ответ на нитроглицерин. Так, при СтСт динамика ОС связана преимущественно с увеличением интенсивности генерации активных кислородных метаболитов, способности липидов крови к перекисному окислению, содержания гидроперекисей. В то же время при исходно повышенных показателях ОС под влиянием НГ произошло снижение перекисного окисления липидов, интенсивности генерации активных кислородных метаболитов, гидроксил-радикалов.

4. При НС при исходно нормальных показателях АФК или статистически от них не отличающихся динамика ОС под воздействием НГ связана преимущественно с повышением интенсивности генерации активных кислородных метаболитов, гидроперекисей липидов, потенциальной способности липидов к перекисному окислению, что оказывает повреждающее действие на эндотелий. При исходно повышенных уровнях АФК у лиц с НС наблюдалось снижение интенсивности образования гидроксил-радикалов, генерации активных кислородных метаболитов.

5. Полученные данные могут быть использованы для прогнозирования безопасного приема НГ у больных с СтСт и НС.


Библиографическая ссылка

Сафронова Э.А., Кузин А.И. ДИНАМИКА ОКСИДАТИВНОГО СТРЕССА НА ПРИЕМ НИТРАТОВ У БОЛЬНЫХ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА // Современные проблемы науки и образования. – 2018. – № 5. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=28006 (дата обращения: 05.12.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074