Одной из важнейших проблем современного акушерства является преэклампсия (ПЭ), она обуславливает высокую материнскую и перинатальную смертность, а также в результате преэклампсии снижается качество здоровья новорожденных [1, 2, 6, 14, 15].
Преэклампсия – это полигенная патология. В патогенезе ПЭ особая роль отводится неполноценной инвазии трофобласта, вследствие материнской эндотелиальной дисфункции, обусловленной нарушением ангиогенеза и пониженной способностью к восстановлению эндотелия. Витамин D улучшает ангиогенные свойства эндотелиальных клеток-предшественников, что объясняет влияние витамина D на процессы имплантации, течение беременности и снижение риска ПЭ [4,5,10,11].
В тканях репродуктивных органов, в том числе в плаценте, обнаружены рецепторы к витамину D и 1a-гидроксилаза, что позволяет предположить связь витамина D с репродуктивным здоровьем и развитием ПЭ. Возможную роль в этом процессе играет генетическая составляющая, которая обусловливает дефицит витамина D [7,8,10].
Активные формы витамина D играют решающую роль в различных биологических процессах, включая регуляции клеточного роста, дифференцировки и метаболические модуляции. Принято считать, что дефицит витамина D является всемирной проблемой здравоохранения, которая затрагивает широкий спектр острых и хронических заболеваний. Это может иметь огромное влияние на стратегию общественного здравоохранения в профилактике серьезных заболеваний [3, 9, 12, 13].
В последние годы физиологическая роль витамина D широко исследуется, но данных о его роли в репродукции человека не хватает. Изучение этиологических причин развития ПЭ и патогенеза необходимы для выявления групп риска развития преэклампсии и разработки эффективных методов профилактики.
Цель исследования: разработка новых подходов к прогнозированию, ранней диагностике перинатальных осложнений и оптимизации тактики ведения беременных группы риска развития ПЭ, репродуктивных потерь и ряда акушерских осложнений.
Материалы и методы. Было изучено течение беременности у беременных с реализованной ПЭ и беременных группы риска развития ПЭ.
Выделено 4 группы исследования: 1 – пациентки с реализованной ПЭ (35 случаев); 2 – беременные женщины из группы высокого риска развития ПЭ, принимавшие витамин D и препараты кальция с начала беременности (25 случаев); 3 – беременные с физиологическим течением беременности (контрольная, 37 случаев).
Была обследована также группа пациенток группы высокого риска развития ПЭ, планирующих беременность, – 117 женщин. Среди них 36 женщин с гипертонической болезнью, 35 – с заболеваниями почек, 33 – с ожирением (ИМТ >34 кг/м2), 13 – с дефицитом массы тела.
Нозологический диагноз формулировали в соответствии с «Международной статистической классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем» Х пересмотра (МКБ-10) [МКБ-10, 1995].
Материалом исследования явилась периферическая кровь беременных. Проведено исследование обеспеченности витамином D, витамин D связывающим белком методом иммуноферментного анализа наборами фирмы BIOMEDICAGRUPPE (Германия).
Нами было решено изучить генетическую составляющую, которая могла обусловить дефицит витамина D у пациенток с реализованной ПЭ и выраженным дефицитом витамина D. Было проведено генотипирование следующих генов: GC rs2282679; CYP2R1 rs2060793; VDR rs2228570, потому что их вариации участвуют в метаболизме витамина D в организме. Пациентки с генотипом С/С или А/С гена GC rs2282679 по генетическому маркеру могут быть более предрасположенными к низкому уровню содержания витамина D из-за сниженной способности транспорта витамина D в организме, а вариация А/А этого гена обеспечивает физиологический метаболизм витамина D, корригируемый диетой. Ген CYP2R1 rs2060793 преобразует витамин D в активный лиганд к рецептору витамина D, генотипы С/С или С/Т по генетическому маркеру предрасположены к низкому уровню содержания витамина, так как в этих случаях наблюдается снижение функции, преобразующей витамин D в активный лиганд к рецептору витамина D. Генотип Т/Т гена VDR rs2228570 обеспечивает нормальный уровень витамина D3; вариация гена С/Т обусловливает более чем в 1,5 раза повышенный риск снижения уровня циркулирующей активной формы витамина D; вариация гена С/С обусловливает более чем в 3,7 раза повышенный риск снижения уровня циркулирующей активной формы витамина D.
Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью пакетов программы Statistica for Windows (версия 6.1) методами параметрической и непараметрической статистики (критерии Стъюдента, Манна – Уитни).
Результаты исследования. Метаболизм витамина D генетически детерминирован, нами было решено изучить генетическую составляющую, которая могла обусловить дефицит витамина D у пациенток с реализованной ПЭ и выраженным дефицитом витамина D.
Генетический анализ позволил выявить у пациенток с реализованной ПЭ вариации генов GC rs2282679; CYP2R1 rs2060793; VDR rs2228570, обусловливающих дефицит витамина D, причем у пациенток с тяжелой степенью ПЭ вариации всех трех генов способствовали развитию дефицита витамина D. А у 12 пациенток с умеренной ПЭ выявлена вариация С/С гена VDR rs2228570 и вариация С/Т гена CYP2R1 rs2060793, которые способствовали развитию дефицита витамина D, и вариация А/А гена GC rs2282679, которая участвует в обеспечении физиологического метаболизма витамина D. У 10 пациенток обнаружены вариация С/Т гена VDR и вариация А/С гена GC rs2282679, которые способствовали развитию дефицита витамина D, и вариация Т/Т гена CYP2R1 rs2060793, которая обеспечивает физиологический метаболизм витамина D.
Нами был рассчитан показатель отношения шансов (показатель отношения шансов характеризует связь вариаций генотипа, обусловливающего снижение метаболизма витамина D с развитием ПЭ), он составил 17,3 с 95 % доверительным интервалом (ДИ), что свидетельствует о статистической значимости прямой взаимосвязи вариаций генотипа, обусловливающего снижение метаболизма витамина D с развитием ПЭ.
Беременным из группы риска развития ПЭ также проводилось генотипирование генов GC rs2282679; ген CYP2R1 rs2060793; ген VDR rs2228570 и определялся уровень витамина D. Необходимо отметить, что у пациенток группы высокого риска развития ПЭ с ожирением 1–2 степени и гипертонической болезнью в 95,1 % случаев были обнаружены вариации всех трех генов, способствующих развитию дефицита витамина D: вариации С/С и С/Т гена VDR rs2228570, вариации С/С и С/Т гена CYP2R1 rs2060793, С/С и С/А гена GC rs2282679.
По результатам генотипирования беременным группы риска по генетическому маркеру, предрасположенным к низкому уровню содержания витамина D, назначалась доза 4 000 ЕД, а беременным с генотипом, обеспечивающим физиологический метаболизм витамина D, назначалась доза 2 000 ЕД.
У беременных, принимавших витамин D, наблюдалось более благоприятное течение беременности: умеренная ПЭ была диагностирована у 2 пациенток, а у беременных, не принимавших витамин D, в 1 случае наблюдалась ПЭ тяжелой степени и у 4 пациенток – умеренная ПЭ.
Пациентки, получающие витамина D во время беременности, имели более низкие шансы ПЭ (объединенные отношения шансов (OR) 0,81 и 95% ДИ 0.75-0.87). Выявлена достоверная ассоциация между более высоким уровнем сывороточного 25 (OH) уровней D и снижением риска ПЭ (объединенном OR 0.52 и 95% ДИ 0.30-0.89, р = 0,02).
С учетом полученных результатов были выделены и обследованы пациентки, планирующие беременность, относящиеся к группе высокого риска по развитию ПЭ – 117 женщин. Исследования показали, что обеспеченность витамином D и уровень ионизированного Са у этих женщин были достоверно ниже, чем у женщин, не входящих в группу риска, и было решено провести генотипирование генов, участвующих в метаболизме витамина D. Результаты представлены в таблице.
Результаты генотипирования пациенток прегравидарной подготовки
Группы |
Вит D нг/мл |
VDR, rs2228570 |
Ген CYP2R1, rs2060793 |
Ген GC, rs2282679 |
||||||||
С/С |
С/Т |
Т/Т |
С/С |
С/Т |
Т/Т |
С/С |
А/С |
А/А |
||||
Риска развития ПЭ (117) |
10,79±1,7 |
8 |
25 |
5 |
6 |
16 |
14 |
10 |
13 |
13 |
||
Здоровые (35) |
19,82±1,5 |
1 |
21 |
13 |
1 |
13 |
21 |
2 |
8 |
25 |
Назначение препаратов витамина D и препарата Са пациенткам группы высокого риска по развитию ПЭ во время беременности показало достоверно благоприятное профилактическое воздействие на течение беременности, родов. Полученные данные определили и подходы к коррекции: с профилактической целью женщинам были назначены препараты витамин D и препарат Ca. Пациенткам группы высокого риска развития ПЭ, планирующим беременность по результатам генотипирования, предрасположенным к низкому уровню содержания витамина D, по причине сниженной способности транспорта витамина D в организме был рекомендован препарат витамина D, назначалась доза 4 000 ЕД, а пациенткам с генотипом, обеспечивающим физиологический метаболизм витамина, назначалась доза 2 000 ЕД с учетом возможной коррекции выявленных изменений уровня витамина D.
Беременность наступила у 36 пациенток, принимавших витамин D в период прегравидарной подготовки и во время беременности, в группу сравнения вошли 35 пациенток, которые не принимали витамин D в период прегравидарной подготовки и во время беременности. Обе группы были сопоставимы по генотипу.
У беременных на сроке 7–10 недель, прошедшим прегравидарную подготовку в течение 3–4 месяцев, было исследовано содержание уровня витамина D и Са: уровень витамина D за период прегравидарной подготовки повысился и соответствовал физиологической норме. Для сравнительной оценки результатов был определен уровень витамина D и Са у беременных группы высокого риска развития ПЭ, не прошедших прегравидарную подготовку, – выявлен дефицит витамина D.
Пациентки забеременели и продолжали прием препаратов до родоразрешения в тех же дозах, именно такой выбор позволил не только увеличить содержание витамина в крови, но и поддерживать его на оптимальных значениях в процессе беременности.
Наиболее оптимальное течение беременности наблюдалось у пациенток, принимавших с периода прегравидарной подготовки и во время беременности витамин D и Са, у пациенток, не прошедших прегравидарную подготовку и принимавших только препарат Са во время беременности, чаще фиксировались осложнения течения беременности. Среди пациенток, применявших витамин D с учетом генотипа и Са в период прегравидарной подготовки и во время беременности, в 3 раза реже наблюдались преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, в 3 раза реже изменения плаценты в виде уменьшения или увеличения ее объема, в 3,6 раза реже синдром задержки развития плода, случаев ПЭ не отмечено.
У 3 женщин (8,5 %), получавших только препарат Ca во время беременности, развилась ПЭ на сроках 35–36 недель умеренной степени, у 2 (5,7 %) – тяжелое течение, в связи с чем женщины были госпитализированы и родоразрешены в 37–38 недель.
У беременных, прошедших прегравидарную подготовку и получавших витамин D во время беременности при поступлении в акушерское отделение на родоразрешение, содержание витамина D составило 24,4±1,6 нг\мл (p≥0,01). К моменту родов содержание 25(OH)D и ионизированного Ca у неполучавших витамин D составило 16,22±1,1 нг\мл и 1,1±0,01 ммоль/л соответственно (p≥0,01).
Все беременные были родоразрешены в сроки 37–41 неделя, самопроизвольные роды у пациенток, принимавших в период прегравидарной подготовки и во время беременности препараты витамина D и Ca протекали с наименьшим количеством осложнений, оперативно были родоразрешены 2 беременные (5,6 %). Тогда как пациентки группы риска, не прошедшие прегравидарную подготовку и не получавшие витамин D во время беременности, в 3 раза чаще были родоразрешены оперативно.
Показаниями к операции кесарево сечение были ПЭ тяжелой степени – у 3 (8,5 %), преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты – у 2 (5,7 %), угрожающая асфиксия плода. Кроме того, в родах наблюдалась слабость родовой деятельности у 5 рожениц (14,3 %).
Таким образом, можно заключить, что физиологический уровень витамина D способствует физиологическому течению родов.
Как показали результаты наших исследований, существующие рекомендации для беременных с назначением витамина D в суточной дозе 600 МЕ (Институт Медицины США) не могут предупредить дефицит витамина D у женщин группы высокого риска развития ПЭ. Не могут этого сделать и мультивитаминные комплексы для беременных и кормящих женщин, так как содержат, как правило, небольшие дозы витамина D (в среднем 305 МЕ) и Ca (в среднем 80 мг). Очевидна необходимость дальнейших исследований по индивидуализации и оптимизации времени назначения и доз препаратов витамина D. Наш опыт показал, что низкая обеспеченность женщин из группы риска развития ПЭ требует не менее 2000 МЕ препарата витамина D и 1,5 г Caна протяжении беременности у пациенток с генотипом, обеспечивающим физиологический метаболизм витамина D, а у пациенток с генетически детерминированным дефицитом витамина D – доза не менее 4000 МЕ. Эти дозы стабильно повышают содержание в крови витамина D более 20 нг/мл (но не достигается уровень 30 нг/мл) и позволяют снизить частоту акушерских и перинатальных осложнений при высоком риске ПЭ. По существующим представлениям для предупреждения осложнений, связанных с дефицитом витамина D при беременности, необходимо поддержание уровня 25(OH)D более 30 нг/мл.
По полученным нами результатам можно утверждать, что назначение препаратов витамина D и Са у беременных в группе риска развития ПЭ целесообразнее назначать в соответствии с результатами генотипирования с периода прегравидарной подготовки. В группе риска развития ПЭ, не получавшей витамин D во время прегравидарной подготовки и беременности, угроза прерывания беременности отмечена в 3 раза чаще, фетоплацентарная недостаточность в 3 раза чаще, синдром задержки развития плода в 4 раза чаще, ПЭ развилась в 14,3 % случаев, беременные в 3 раза чаще были родоразрешены операцией кесарево сечение.
Таким образом, прием витамина D с учетом результатов генотипирования с периода прегравидарной подготовки и во время беременности может быть достоверным и эффективным методом профилактики ПЭ.
Библиографическая ссылка
Васильева Э.Н., Денисова Т.Г., Герасимова Л.И., Антипова Н.Н. НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ПРОФИЛАКТИКЕ ПРЕЭКЛАМПСИИ У ПАЦИЕНТОК ГРУППЫ ВЫСОКОГО РИСКА РАЗВИТИЯ ПРЕЭКЛАМПСИИ В УСЛОВИЯХ ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА D // Современные проблемы науки и образования. – 2017. – № 5. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=26980 (дата обращения: 13.02.2025).