Современное акушерство и гинекология основывается на реализации обеспечения репродуктивного здоровья нации, поддержания и восстановления фертильности. До настоящего время остаётся крайне востребованными вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ), для которых также регламентированы возможности медицинских мероприятий. Современные методы ВРТ имеют в своём арсенале возможность использовать донорские программы (донорство ооцитов, сперматозоидов, суррогатное материнство). В Российской Федерации утверждены нормативно-правовые документы, регламентирующие внедрение и применение ВРТ [1-4], профилактику невынашивания беременности в ранние сроки [5]. Однако до настоящего времени у женщин после донорства ооцитов не решены и остаются актуальными вопросы прогнозирования нарушений гестации у женщин после ВРТ.
Цель настоящего исследования - прогнозирование осложнений беременности у женщин с донорством ооцитов на основе оценки факторов риска.
Материал и методы
Проведено проспективное когортное нерандомизированное исследование, которое выполнялось с 2013 (январь) по 2016 (декабрь) годы на клинических базах кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии, кафедре факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Женщины были распределены на три клинические группы. В основную группу были включены женщины с прогрессирующей беременностью после донорства ооцитов – ДО (n=32). В группу сравнения – женщины с прогрессирующей беременностью после ЭКО без донорских программ (n=53). Группа контроля (n=50) была сформирована с включением условно здоровых женщин со спонтанно наступившей беременностью в естественном менструальном цикле, с физиологическим течением беременности и родов. Критерии включения в основную группу: репродуктивный возраст, желанная беременность, применение донорства ооцитов вследствие сниженного овариального резерва. Критерии включения в группу сравнения: репродуктивный возраст, желанная беременность, применение ЭКО без донорства ооцитов. Критерии исключения для всех групп: суррогатное материнство, иные показания для донорства ооцитов, кроме сниженного овариального резерва, акушерская или экстрагенитальная патология с высоким риском декомпенсации. Статистическая обработка полученных данных производилась с применением статистических пакетов Statistica 12.0, Microsoft Excel 2013. Рассчитывались: числовые характеристики вариационного ряда (N – число женщин; М – среднее (mean), m – стандартная ошибка среднего; Ме – медиана; достоверность различных выборок (p) по t – критерию Стьюдента; относительный риск (relative risk, RR) с 95 % конфиденциальным интервалом (нижняя и верхняя границы, 95 % конфиденциального интервала (confidence interval, CI), число больных, которых необходимо лечить (number needed to treat, NNT). При количестве наблюдений менее 10 критерий рассчитывался показатель хи-квадрат (χ2) с поправкой Йейтса. Так же рассчитывали силу связи между фактором риска и исходом (по критериям φ, Крамера, Чупрова).
Результаты и обсуждение
За указанный период отмечено увеличение числа женщин с прогрессирующей беременностью после ВРТ с 120 в 2014 году до 160 в 2016 году. Возраст женщин (M±SD), которым потребовалось применение ВРТ, был значительно выше (32,58±4,65 лет, р<0,05), чем в группе контроля (25,20±2,09 лет). Достоверного отличия между возрастом женщин, потребовавших ДО (32,34±3,92 года), и возрастом женщин с ЭКО без ДО (32,89±5,19 года) выявлено не было (р>0,05). Однако для оценки течения беременности нам было важно уточнить возраст донора яйцеклетки, который равнялся 29,41±3,52 годам. Возраст донора яйцеклетки оказался значительно выше, чем у женщин в группе контроля (р<0,05), но достоверно ниже, чем у женщин с ДО (р<0,05).
Для женщин, потребовавших ЭКО, характерен более высокий возраст менархе (13,03±0,26 лет), чем у женщин со спонтанно наступившей беременностью (11,44±0,24 лет, р<0,05). Более того, у женщин с ДО возраста менархе был достоверно выше (13,81±0,37 лет), чем у женщин с ЭКО без ДО (12,25±0,25 лет, р<0,05). У женщин с ЭКО (I–II группы) частота менструально-овариальных нарушений была значительно выше, чем в группе контроля: 69 % (n=22) в основной группе и 74 % (n=39) в группе сравнения. Отсутствовала достоверность отличий при сравнении частоты менструально-овариальных нарушений в анамнезе у женщин с ДО с женщинами с ЭКО без ДО: OR=0.790 [95 % CI 0.301 -2.073], RR=0.934 [95 % CI 0.703-1.241], NNT=20.683, Se=0.361, Sp=0.583. В сравнении с условно-здоровыми женщинами со спонтанно наступившей беременностью (III группа, контроль) у женщин с ДО отмечено достоверное отличие: OR=19.8 [95 % CI 6.033-64.985], RR=6.875 [95 % CI 2.898-16.308], NNT=1.702, Se=0.815, Sp=0.818.
У женщин с ДО возраст сексуального дебюта (22,43±0,97), как и у женщин с ЭКО без ДО (20,43±0,63), был достоверно выше, чем у женщин со спонтанно наступившей беременностью (18,57±0,4). В настоящем исследовании ассоциаций с возрастом сексуального дебюта и необходимостью применения донорства ооцитов выявлено не было.
Заслуживает внимания анализ гинекологического анамнеза. Отличительной особенностью женщин с ДО было превосходство частоты первичного бесплодия по сравнению с женщинами с ЭКО без ДО и Я: OR=4.969 [95 % CI 1.907-12.947], RR=2.116 [95 % CI 1.372-3.265], NNT=2.638, Se=0.561, Sp=0.795. Была установлена средняя связь между первичным бесплодием и необходимостью ДО: критерий Хи-квадрат = 11.486 (p<0,01).
Мы предполагали, что у женщин с ДО будут достоверно чаще преобладать эндоскопические (коагуляция ткани яичника) или фармакологические методы лечения, которые и будут объяснять в какой-то мере снижение овариального резерва. Однако, вопреки нашим гипотезам, у женщин с ДО были выявлены в анамнезе только кисты яичников, потребовавшие эндоскопических хирургических манипуляций, но с коагуляцией ложа удалённой кисты: NNT=4.0, Se=1.0, Sp=0.688; установлена относительно сильная связь между цистэктомией в анамнезе и необходимостью ДО: критерий Хи-квадрат = 14.627 (p<0,01). Не было выявлено аналогичных связей, ожидаемых, предполагаемых нами, между спаечным процессом малого таза, коагуляцией очагов эндометриоза, синдромом поликистозных яичников, диатермокаутеризацией или дриллингом ткани яичника у женщин с СПКЯ, применением агонистов гонадолиберинов, тубэктомии и необходимостью донорства ооцитов.
При оценке экстрагенитального анамнеза было установлено, что только для женщин с ДО было характерно наличие тяжелого течения детских инфекций, перенесенных в пубертатном периоде: NNT=8.0, Se=1.0, Sp=0.654 в сравнении с группой контроля. Установлена средняя связь между тяжелым течением детских инфекций, перенесенных в пубертатном периоде, и необходимостью ДО: критерий Хи-квадрат = 6.952 (p<0,01). Учитывая отсутствие данного осложнения у женщин II и III групп, OR и RR определить не представилось возможным. Избыточная масса тела была выявлена только у женщин I–II групп. Достоверного различия в частоте избытка массы тела выявлено не было: OR=1.298 [95 % CI 0.406-4.155], RR=1.242 [95%CI 0.472-3.255], NNT=27.355, Se=0.429, Sp=0.634. Аналогичные данные получены при анализе частоты гипотиреоза: OR=1.504 [95 % CI 0.517-4.380], RR=1.472 [95 % CI 0.632-3.428], NNT=12.471, Se=0.471, Sp=0.647.
При анализе репродуктивного анамнеза выяснилось, что только у 6 % женщин II группы в анамнезе имелись самопроизвольные выкидыши. Женщины с ДО, вероятнее всего, не имели выкидышей в анамнезе в связи с значительными нарушениями репродуктивной функции, что явилось причиной первичного бесплодия у 72 % женщин. Достоверного отличия в количестве попыток ЭКО выявлено не было. Максимально число попыток ЭКО у женщин с донорством ооцитов было 7, Ме=2, а для женщин с ЭКО без донорства ооцитов максимально число попыток ЭКО – 6, Ме=1. Тем не менее, среднее значение оказалось сопоставимым у женщин обеих групп: 2,74±0,3 vs. 2,23±0,27, р>0,05.
Несмотря на то, что у женщин с ДО достоверно чаще выявлены в анамнезе факторы, влияющие преимущественно на эндокринную регуляцию репродуктивной функции, при анализе предполагаемых причин бесплодия, потребовавших ЭКО, достоверного отличия также не было выявлено (р>0,05). Для женщин с ЭКО, независимо от необходимости донорства ооцитов, частота выявления трубно-перитонеального, эндокринного или смешанного фактора бесплодия были сопоставимы.
В настоящем исследовании было установлено, что у женщин I–II групп осложнения I триместра беременности по частоте были практически сопоставимы. При сравнении особенностей течения беременности в различные триместры беременности у женщин с ЭКО независимо от донорства ооцитов (у женщин I–II групп) было установлено значительно большая частота и вариабельность осложнений, чем у женщин группы контроля. Так, единственным значительным осложнением беременности у женщин III группы был угрожающий самопроизвольный выкидыш в I триместре у 14 % (n=7) и во II триместре беременности, в то время как у женщин I–II группы данное осложнение было диагностировано у 100 % женщин. Степень связи ЭКО с различными осложнениями беременности представлена в таблице.
Степень связи ЭКО с различными осложнениями беременности в различные гестационные сроки в порядке возрастания значимости (хи-кадрата)
Осложнения беременности в различные триместры |
χ2 |
χ2 с поправкой Йетса |
I триместр беременности |
||
Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) |
10.677 |
8.951 |
Гипертрансаминаземия |
19.853 |
17.917 |
Отслойка хориона |
21.726 |
19.750 |
Начавшийся выкидыш |
45.246 |
42.787 |
II триместр беременности |
||
Хроническая плацентарная недостаточность (ХрПН)до 20 недель |
12.217 |
10.453 |
Начавшийся выкидыш |
14.628 |
12.808 |
Истмико-цервикальная недостаточность |
16.308 |
14.450 |
Гипертрансаминаземия |
42.413 |
40.012 |
III триместр беременности |
||
Гестационная артериальная гипертензия |
5.002 |
3.456 |
Внутрипеченочный холестаз беременных |
5.672 |
4.098 |
Преэклампсия |
17.170 |
15.293 |
Хроническая плацентарная недостаточность |
35.863 |
33.595 |
При сравнении особенностей течения беременности (рисунок) у женщин I и II групп были получены следующие данные.
Сравнение осложнений гестации у женщин с ЭКО
Обращает на себя внимание наличие у женщин I–II группы с сопоставимой частотой таких осложнений, как начавшийся самопроизвольный выкидыш, УЗ- и клинические признаки отслойки хориона, синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) лёгкой степени и гипертрансаминаземия. Если начавшийся самопроизвольный выкидыш с признаками отслойки хориона или без них, СГЯ лёгкой степени были ожидаемы, то выявление гипертрансаминаземии у 34 % (n=11) женщин I группы и 30 % (n=16) женщин II группы требуют дальнейшего изучения. Выявленная гипертрансаминаземия могла быть проявлением раннего токсикоза. Однако выявление гипертрансаминаземии во II триместре беременности у 84 % (n=27) женщин I группы и 38 % (n=20) женщин II группы уже не укладывается в критерии раннего токсикоза и могут рассматриваться как вероятная реакция на массивную фармакотерапию как в преконцепционном периоде, так и в течение беременности.
Течение II триместра беременности охарактеризовалось осложнениями только у женщин с ЭКО как в I, так и II группах. Осложнениями явились не только угроза выкидыша у 100 % женщин, но и начавшийся выкидыш у 28 % женщин I группы и 23 % женщин II группы (р>0,05). Представляет интерес наличие истмико-цервикальной недостаточности (ИЦН). Как мы и предполагали, у женщин с ДО вероятной основной причиной бесплодия являлся эндокринный фактор, обусловленный низким овариальным резервом. Действительно, ИЦН значительно чаще была диагностирована у женщин II группы (40 %, n=21, р<0,05). В I группе ИЦН была выявлена только у двух женщин, что составило 6 %. Далее, у женщин с ДО коррекции ИЦН была эффективно достигнута наложением акушерского разгружающего пессария. Срок диагностики ИЦН и установки пессария был одним и тем же, что означает отсутствие таких осложнений, как цервицит, вагинит, кровомазание и т.д.
Только у 19 % (n=10) женщин II группы использовался пессарий. 21 % (n=11) женщин потребовалась хирургическая коррекция ИЦН (наложение швов на шейку матки). У женщин II группы срок беременности при диагностике ИЦН составил 20,44±0,72 недель, что было достоверно позже, чем у женщин с ДО (17,5±2,5 недель в I группе). Срок беременности, в котором были достигнуты условия для наложения швов (лечение цервицита, вагинита), составил 21,39±0,66 недель. Таким образом, в настоящем исследовании на основании меньшего срока беременности при диагностике ИЦН и отсутствии признаков инфекционно-воспалительного процесса в шейке матки, влагалища мы можем предположить, что ИЦН у женщин с ДО имеет преимущественно эндокринный генез (недостаточность). При оценке значимости ЭКО на риски ИЦН в зависимости от наличия донорства ооцитов выяснилось, что у женщин с ЭКО без ДО (II группа) данная связь значительно выше, чем у женщин с ДО (I группа).
УЗ-маркеры хронической плацентарной недостаточности (ХрПН) до 20 недель беременности были диагностированы только у женщин I и II групп с сопоставимой частотой (16 % и 25 % соответственно). У женщин I группы она была выявлена в 18,44±0,38 недель беременности, во II группе – в 17,93±0,32 недель беременности. Несмотря на то, что частота выявления ХрПН и срок беременности при первичной диагностике был сопоставим, обращает внимание наличие УЗ-признаков у женщин I–II групп не только нарушений гемодинамики маточно-плацентарной, но и у женщин II группы нарушений плодово-плацентарной гемодинамики у 1 % женщин и маловодия у 2 % женщин. Несмотря на малочисленность женщин с данной патологией, полученные результаты требуют индивидуальной лечебной тактики и динамического контроля эффективности лечения у данных женщин.
При оценке гипертрансаминаземии, как говорилось ранее, отмечено увеличение данного осложнения у женщин с ЭКО. Однако во II триместре частота гипертрансаминаземии у женщин с ДО была многократно выше, не только при внутригрупповом сравнении с I триместром беременности, но и при сравнении с частотой у женщин II группы. В I группе частота гипертрансаминаземии составила 84 %, у женщин II группы – 38 % (р<0,05). Чем обусловлен такой рост, убедительно обосновать в рамках настоящего исследования не представлялось возможным. Однако это может явиться предметом последующих исследований.
При оценке течения беременности было установлено характерное более раннее появление УЗ-маркеров ХрПН у женщин I группы, что составило 23,76±0,82 недель в сравнении с 26,35±0,91 недель в II группе (р<0,05). В III триместре беременности у женщин I–II групп были помимо УЗ-признаков маловодия, нарушений маточно-плодово-плацентарной гемодинамики, была выявлена задержка роста плода (ЗРП) у 6 % женщин в I группе и 11 % во II группе. Более того, во II группе у 6 % женщин была диагностирована преэклампсия с ранним началом и тяжелым течением у 10 % женщин, что явилось показанием к досрочному родоразрешению путем кесарева сечения.
Такие осложнения, как внутрипеченочный холестаз, преэклампсия, гестационная артериальная гипертензия, инфекционно-воспалительные осложнения (бактериурия, цервицит, вагинит) в I и II группах в III триместре беременности были выявлены с сопоставимой частотой. Несмотря на то, что частота ПРПО у женщин II группы была выше и составила 23 %, а в I группе 13 % (р>0,05), достоверных отличий в сроке беременности установлено не было (33,9±0,31 vs.32,79±0,76 недель, р>0,05). Следовательно, III триместр беременности у женщин с ДО отличался более ранним появлением УЗ-маркеров ХрПН, однако менее осложненным течением беременности, чем у женщин с ЭКО без донорства ооцитов.
Выводы. В результате проведенного исследования были установлены и систематизированы следующие факторы риска для прогнозирования осложнений беременности у женщин с ДО. Для беременных после ЭКО с ДО характерны специфические анамнестические данные: возраст донора яйцеклетки ниже, чем у реципиента (29,41±3,52 vs. 32,58±4,65 лет, р<0,05), но выше, чем у условно-здоровых беременных (25,20±2,09 лет, р<0,05); возраст менархе (13,03±0,26 лет, р<0,05), возраст сексуального дебюта 22,43±0,97 (р<0,05), высокая частота менструально-овариальных нарушений (OR=19.8 [95 % CI 6.033-64.985], RR=6.875 [95 % CI 2.898-16.308]); высокая частота первичного бесплодия (OR=4.969 [95 % CI 1.907-12.947], RR=2.116 [95 % CI 1.372-3.265], критерий Хи-квадрат = 11.486 (p<0,01); удаление кистом яичника с коагуляцией ложа (критерий Хи-квадрат = 14.627 (p<0,01); тяжелое течение детских инфекций, перенесенных в пубертатном периоде (критерий Хи-квадрат = 6.952 (p<0,01). При беременности после ЭКО c донорством ооцитов увеличены: риск раннего появления (18,44±0,38 недель) УЗ-маркеров плацентарной недостаточности, частота выявления гипертрансаминаземии (84 %), но снижена частота выявления внутрипеченочного холестаза, преэклампсии, гестационной артериальной гипертензии, чем при беременности после ЭКО без ДО.
Библиографическая ссылка
Югина А.А., Новикова В.А., Захарова Е.С., Хачак С.Н. ОСОБЕННОСТИ ГЕСТАЦИИ У ЖЕНЩИН ПОСЛЕ ДОНОРСТВА ООЦИТОВ // Современные проблемы науки и образования. – 2017. – № 5. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=26964 (дата обращения: 13.02.2025).