Острый коронарный синдром (ОКС) занимает одно из центральных мест в реестре наиболее актуальных проблем здравоохранения во всем мире [1]. Известно, что прогноз больных, госпитализированных с подозрением на ОКС, в высокой степени определяется тем, насколько своевременно поставлен диагноз и начато адекватное лечение. В настоящее время для диагностики широко применяются методы, основанные на выявлении очагов некроза или преходящих нарушений функции миокарда [2,3]. Одной из важных современных задач является поиск новых специфичных маркеров, которые бы позволили предсказывать развитие ОКС или диагностировать его до того, как возникнут необратимые изменения в миокарде [4]. Несмотря на успешное применение в клинической практике исследования тропонинов, являющихся достаточно чувствительными маркерами повреждения миокарда, сохраняется необходимость в новых более специфичных маркерах, которые позволили бы провести раннюю диагностику ОКС или выявить признаки ишемии миокарда при отсутствии очагов некроза кардиомиоцитов [2,5]. Впервые в 2007 г. Khan S.Q. и соавт. предложили определять концентрацию копептина, гликопептида из 39 аминокислот, являющегося стабильным С-концевым фрагментом предшественником аргинин-вазопрессина (АВП) [6,7]. Результаты исследования LAMP показали, что у больных c инфарктом миокарда (ИМ) отмечается активация системы вазопрессина, а копептин является независимым от традиционных факторов риска предиктором смерти и развития сердечной недостаточности [1]. По другим данным, у больных с подозрением на инфаркт миокарда определение уровня копептина может позволить исключить этот диагноз уже в ранние сроки, особенно в сочетании с отрицательным тестом на тропонин [3,8,9]. Несмотря на известные данные о роли копептина необходима дальнейшая оценка динамики уровня данного маркера у пациентов с различными вариантами ОКС для расширения представления о его роли в патогенезе ОКС, уточнения сроков для его оценки. Кроме того, известно, что поражение миокарда сопровождается активацией протеолитических ферментов, способствующих деструкции экстрацеллюлярного матрикса (ECM) соединительной ткани и последующего появления фиброзной ткани. Сегодня в системе протеолиза также ведется поиск новых специфичных маркеров, которые могут применяться в диагностике ОКС. Семейство матриксных металлопротеиназ (ММП) рассматривается в качестве основных действующих ферментов системы протеолиза, участвующих в процессах развития воспаления и фиброза миокарда, имея особенности доменных структур и функций, оказывают воздействие на протеогликановый матрикс, разрушая основное вещество соединительной ткани [10,11]. Значение оценки различных представителей семейства ММП у пациентов с ОКС требуют дальнейшего изучения.
Цель исследования. Изучить клиническое и диагностическое значение копептина и матриксных металлопротеиназ у больных с ИМ и нестабильной стенокардией.
Материалы и методы. В исследование было включено 49 мужчин с ОКС, поступивших в КГБУЗ «АККД» в конце 2014–2015 и 2016 гг., пациенты включались методом случайной выборки (каждый 10-й пациент соответствующий критериям включения и исключения и подписавший информированное согласие). После оценки маркеров повреждения миокарда (тропонин I) пациенты были разделены на 2 группы: в первую группу вошли больные с инфарктом миокарда – 26 человек, средний возраст составил 64,2±1,6 лет, во вторую – с нестабильной стенокардией (НС) – 23 человека в возрасте 62,1±2,2 лет. Группу контроля составили 20 пациентов в возрасте 57,5±3,3 лет без доказанной ИБС. Критерии включения: наличие клинических признаков ОКС, начало симптомов не более чем за 3 часа до госпитализации, подписанное информированное согласие. Критерии исключения: наличие клинически значимой сопутствующей патологии (тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких, почечная, печеночная недостаточность, аутоиммунные заболевания, известная онкология), отказ от участия в исследовании. Кроме оценки жалоб, анамнеза, объективного статуса всем пациентам проводились стандартные общеклинические и биохимические исследования с оценкой показателей липидного и углеводного обмена, тропонина I. Уровень копептина оценивался методом конкурентного ИФА набором PhoenixPharmaceuticals, Inc, США, при поступлении и через 6 часов после госпитализации. Матриксные металлопротеиназы (MMP1,2,7) определялись методом ИФА наборами Quantikine RendD Systems, тканевой ингибитор металлопротеиназ (TIMP1) наборами Platinum ELISA фирмы eBioscience, США, методом конкурентного иммуноферментного анализа в первые и 6 сутки госпитализации. Записывалась ЭКГ в 12-ти стандартных отведениях, зачастую для оценки динамики течения ИМ неоднократно, проводилась ЭХО-КГ на аппарате Toshiba UTSH19C, коронароангиография на аппарате General Electric для оценки степени поражения коронарных артерий и возможного проведения ЧКВ. Диагноз ИМ ставился на основании третьего универсального определения инфаркта миокарда согласно рекомендациям европейского общества кардиологов (ESC/AHA/ACC/WHF (2012 г.). На основании данных анамнеза, анализа медицинской документации оценена медикаментозная терапия, принимаемая пациентами первой и второй групп. Значимых различий по медикаментозной терапии в сравниваемых группах не выявлено. Статины (аторвастатин) получали 15(57 %) пациентов первой группы и 12(52 %, p=0,34) второй, аспирин – 5(19 %) пациентов первой и 8(34 %, p=0,09) второй группы, кроме того, пациенты обеих групп примерно с одинаковой частотой принимали ИАПФ (периндоприл, эналаприл), бета-блокаторы (метопролола сукцинат), антагонисты кальция для коррекции АД (амлодипин).
Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью программы IBM SPSS Statistics 20. Распределение считали нормальным при значении данных показателей от -2 до 2. Значения непрерывных величин представлены в виде M±m, где M – выборочное среднее арифметическое и m – стандартная ошибка среднего. В случаях нормального распределения, а также равенства выборочных дисперсий, для сравнения выборок использовали t-критерий Стьюдента. Для сравнения связанных выборок использовали парный t-критерий Стьюдента. В случае распределений, не соответствующих нормальному закону, а также при неравенстве дисперсий, использовали непараметрический U-критерий Манна – Уитни. Корреляционный анализ выполнен по методу Пирсона. Уровень статистической значимости принимали соответствующий р<0,05 и t более 2,0 для относительных величин.
Обсуждение полученных результатов. Группы обследованных пациентов были сопоставимы по возрасту, большинство из пациентов первой и второй групп имели артериальную гипертонию (АГ), в основном гипертоническую болезнь, пациентов с сомптоматическими гипертониями не было. Курильщиками были 30 % пациентов второй группы и 61,5 % первой (p=0,04). В обеих группах было примерно одинаковое количество пациентов с сахарным диабетом 2 типа (5 (19,2 %) в первой и 3(13,0 %) во второй), пациентов с дислипидемиями в анамнезе было 24(92,3 %) в первой и 15(65,2 %) во второй группах. Большинство из пациентов второй группы уже имели ранее ишемическую болезнь сердца (ИБС) (34,8 %), табл. 1 У 38,5 % пациентов первой группы и 26,1 % второй индекс массы тела (ИМТ) был выше 30 г/м2. У 4-х (15,4 %) пациентов первой группы при поступлении диагностирована острая сердечная недостаточность (ОСН) выше I по Killip (3 пациента имели KillipII, у одного пациента при поступлении были признаки кардиогенного шока).
Таблица 1
Анамнестическая характеристика пациентов первой и второй группы
Показатели |
Пациенты с ИМ (первая группа) n=26
|
Пациенты с нестабильной стенокардией (вторая группа) n=23 |
Возраст, лет |
64,2±1,6 |
62,1±2,2 |
Анамнез ИБС |
1(3,8 %) |
8(34,8 %), p< 0,01 |
АГ |
23(88,5 %) |
15(65,2 %) |
СД в анамнезе |
5(19,2 %) |
3(13,0 %) |
Курение |
16(61,5 %) |
7(30 %), p<0,01 |
Дислипидемия в анамнезе |
24(92,3 %) |
15(65,2 %) |
ИМТ более 30 кг/м2 |
10(38,5 %) |
6(26,1 %) |
В первой группе 16 (65,5 %) пациентов были с ОКС с подъемом сегмента ST. Большинство – 17 (65,3 %) пациентов первой группы имели однососудистое поражение коронарных артерий, у 9 (39,1 %) имелся многососудистый характер поражения коронарных артерий, 20 (76,9 %) пациентам в текущую госпитализацию было выполнено стентирование инфарктсвязанной артерии. В таблице 2 представлена клиническая характеристика первой и второй групп обследованных пациентов.
Таблица 2
Клиническая характеристика пациентов первой и второй группы
Показатель |
Первая группа |
Вторая группа |
ОКСП ST,% |
16 (65,5%) |
- |
САД, мм рт. ст. |
139±5,0 |
148±0,7 |
ДАД, мм рт. ст. |
86,5± 4,0 |
89± 3,4 |
ЛП, мм |
46,3±1,3 |
45,7±1,0 |
КДР, мм |
54,4±1,0 |
52±1,0 |
КСР, мм |
37,5±1,0 |
36 ±1,1 |
ФВ,% |
58±1,5 |
61,8±1,6 |
ИММЛЖ |
157±9,3 |
179,3± 9,5 |
Однососудистое поражение |
17 (65,3%) |
14 (60,9%) |
Многососудистое поражение |
9 (34,7%) |
9 (39,1%) |
ЧКВ |
20 (76,9%) |
18(78,2%) |
Концентрация копептина через 1 час в группе с инфарктом миокарда несколько превышала соответствующий показатель группы с нестабильной стенокардией и была выше (p=0,001), чем в группе контроля. Через 6 часов отмечался прирост уровня копептина до 0,7±0,1пг/мл в группе инфаркта, что достоверно превышало показатель группы с нестабильной стенокардий 0,4±0,01 пг/мл, p=0,04 и группы контроля (p=0,001). В группе с нестабильной стенокардий уровень копептина при исследовании через 1 час и через 6 часов не превышал соответствующий показатель группы контроля. Полученные данные соотносятся с известными литературными данными, подтверждая возможность уже через 1 час, а более точно, при отсутствии прироста уровня копептина, через 6 часов с высокой вероятностью исключить повреждение миокарда (табл. 3).
Таблица 3
Динамика концентрации копептина у обследованных пациентов
Параметры |
Первая группа N=26 |
Вторая группа, N=23 |
P1-2 |
Группа контроля |
P1-3 |
P 2-3 |
Копептин, пг/мл,1 час |
0,6±0,1 |
0,4±0,1 |
0,087 |
0,3 |
0,00 |
0,992 |
Копептин, пг/мл,6 час |
0,7±0,1 |
0,4±0,01 |
0,045 |
0,2 |
0,00 |
0,580 |
Металлопротеиназы по-разному реагируют на повреждение миокарда (табл. 4). Уровень ММP1 в 1-е сутки госпитализации у пациентов обеих групп с ОКС был несколько выше, чем в контроле, к 6-м суткам отмечался некоторый его прирост, но без значимых различий между первой, второй группами и контролем. По уровню MMP2 исходно и через 6 суток значимых различий между сравниваемыми группами не наблюдалось, что определяет отсутствие значения данной металлопротеиназы при диагностике ОКС. Уровень ММP7 у пациентов первой группы при поступлении значимо превышал соответствующий показатель группы с нестабильной стенокардией (2,7± 0,2 и 1,9± 0,1, мг/мл, p= 0,001), соответственно, и группы контроля. К 6-м суткам госпитализации отмечается снижение концентрации ММP7 в обеих группах с ОКС и контроле, что свидетельствует о максимальной активности данной металлопротеиназы в первые сутки в ответ на повреждение и раннее ремоделирование миокарда. Уровень TIMP1 повышался с первых суток госпитализации, вероятно, в ответ на раннее постинфарктное ремоделирование, к 6-м суткам госпитализации его концентрация несколько снижалась, но все-таки была достоверно выше, чем в группе с нестабильной стенокардией и группе контроля.
Таблица 4
Динамика концентрации матриксных металлопротеиназ у обследованных пациентов
Маркер |
1 группа (с ИМ) N=26 |
2 группа (с НС) N=23 |
P1-2 |
Контр. группа |
P1-3 |
P2-3
|
ММP1-1 сутки, нг/мл |
5,6± 0,7 |
7,0± 0,9 |
0,398 |
5,4± 0,7 |
0,398 |
0,914 |
MMP-1-6 сутки, нг/мл |
7,4 ±0,9 |
6,7± 0,4 |
0,776 |
5,8± 0,3 |
0,776 |
0,941 |
ММP2-1 сутки, нг/мл |
53,8 ±2,1 |
54,6± 2,0 |
0,955 |
52,2 ±2,0 |
0,955 |
0,986 |
ММP2-6сутки, нг/мл |
49,3± 2,0 |
54,7± 2,9 |
0,242 |
53,9± 2,3 |
0,242 |
0,997 |
ММP7-1 сутки, нг/мл |
2,7± 0,2 |
1,9± 0,1 |
0,001 |
1,8± 0,2 |
0,000 |
0,494 |
ММP7-6сутки, нг/мл |
2,3± 0,1 |
2,0± 0,2 |
0,09 |
2,1± 0,2 |
0,180 |
0,737 |
TIMP-1 сутки, нг/мл |
87,7± 15,1 |
74,0± 5,7 |
0,61 |
65,4± 0,5 |
0,647 |
0,676 |
TIMP-6 сутки, нг/мг |
71,0 ±7,5 |
56,2± 9,1 |
0,02 |
50,1± 5,9 |
0,001 |
0,922 |
У пациентов с ИМ с помощью оценки коэффициента корреляции Пирсона выявлена прямая взаимосвязь уровня копептина с ЧСС (r=0,42, p=0,03), КДР (r=0,5 P=0,01), креатинином (r=0,46, p=0,01), с уровнем КФК через 6 часов госпитализации (r=0,45, p=0,02), тропонином I (r=0,16, p=0,04), ММP 1(r=0,43, p=0,02), ММP 2(r=0,42, p=0,02), ММP 3 (r=0,40, p=0,04), ММP 7 (r=0,52, p=0,007). Также дополнительно был применен метод многофакторного регрессионного анализа. Результаты анализа показали, что в совокупности исследуемые предикторы оказывают статистически значимое влияние (F=14,7 p<0,001) на прогноз величины «копептин». Предсказательная сила полученной зависимости высокая, так как значение скорректированного коэффициента детерминации выше 0,7 (R2 = 0,81). В большей степени связанными показателями с переменной копептин оказались MMP 7 (R=0,141,p=0,01) и TIMP (R=0,01,p=0,01).
Заключение. Концентрация копептина в 1-й час госпитализации у пациентов с инфарктом миокарда достоверно превышала соответствующие показатели группы контроля и была несколько выше, чем при нестабильной стенокардии. В динамике через 6 часов отмечен достоверный прирост концентрации копептина в группе с инфарктом миокарда без значимого изменения его уровня при нестабильной стенокардии. Из изученных металлопротеиназ, в большей степени реагирующими на повреждение миокарда, ранее ремоделирование и внутрисосудистое воспаление оказались TIMP1, MMP 1, MMP 7, причем определение последней, с учетом данных проведенного регрессионного анализа, возможно в качестве маркера повреждения миокарда. Выявлена прямая корреляционная взаимосвязь в группе с инфарктом уровня копептина с маркерами повреждения (тропонин I, МВ КФК), морфофункциональными параметрами сердца, ММP 1,2,3 и 7, обратная с показателем СКФ. Полученные данные свидетельствуют о возможности для диагностики или исключения повреждения миокарда использования определения копептина в первый час госпитализации с дополнительной оценкой при первоначальном отсутствии прироста его уровня в динамике через 6 часов. В качестве дополнительного маркера повреждения миокарда возможно применение MMP 7, показавшей сильную прямую взаимосвязь с копептином.
Библиографическая ссылка
Сукманова И.А., Танана О.С., Пономаренко И.В., Косоухов А.П. КЛИНИЧЕСКОЕ И ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ КОПЕПТИНА И МАТРИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ У ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ // Современные проблемы науки и образования. – 2017. – № 5. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=26907 (дата обращения: 14.02.2025).