Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Компанец Г.Г. 1, 2 Иунихина О.В. 1, 3 Максема И.Г. 3 Иванис В.А. 3 Захаров Н.Е. 4 Верхотурова В.И. 5

---

1 Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Г.П. Сомова

2 Дальневосточный федеральный универститет

3 Тихоокеанский государственный медицинский университет

4 Брянский филиал Национального государственного университета физической культуры, спорта и здоровья имени П.Ф. Лесгафта

5 Краевая клиническая инфекционная больница

В данной статье представлен анализ эпидемиологических и клинических особенностей геморрагической лихорадки с почечным синдромом (ГЛПС), вызванной хантавирусом Амур, циркулирующим в популяции восточноазиатской мыши A.peninsulae на территории разных ландшафтных зон юга Дальнего Востока России. Выявлены различия в частоте регистрации ведущих клинических синдромов при Амур-инфекции в сравнении со случаями ГЛПС у пациентов, связанными с другими типами хантавирусов, такими как Хантаан и Сеул, также циркулирующими в очагах данного региона. Показана тесная связь многолетних и годовых эпидемиологических особенностей заболеваемости ГЛПС с пространственно-временной динамикой грызунов – природных носителей хантавируса Амур, чья численность и общая инфицированность значительно увеличиваются в годы высокой урожайности семян корейской сосны Pínuskoraiénsis.

Статья в формате PDF

195 KB

геморрагическая лихорадка с почечным синдромом

хантавирус амур

эпидемиология

клинические особенности

1. Avsic-Zupanc T. HFRS and hantaviruses in the Balkans/South-East Europe / Avsic-Zupanc T.,Korva M., Markotic A. // Virus Res. 2014. Vol. 187. P. 27-33.

2. Hantaviruses and cardiopulmonary syndrome in South America / Figueiredo L.T., Souza W.M., Ferrés M., Enria D.A. // Virus Res. 2014. Vol. 187. P. 43-54.

3. Peters C.J. Spectrum of hantavirus infection: hemorrhagic fever with renal syndrome and hantavirus pulmonary syndrome / Peters C.J., Simpson G.L., Levy H. //Annual Rev. Med. 1999. Vol. 50. P. 531-545.

4. A newly discovered variant of a hantavirus in Apodemuspeninsulae, Far Eastern Russia /Yashina L., Mishin V., Zdanovskaya N., Schmaljohn C., Ivanov L. // Emerg. Infect. Dis. 2001. Vol. 7. P. 912-913.

5. Genetic diversity of hantaviruses associated with hemorrhagic fever with renal syndrome in the Far East of Russia / Yashina L., Patrushev N., Ivanov L., Slonova R., Mishin V., Kompanez G. [et al] // Virus Res. 2000. Vol. 70. P. 31-44.

6. Кушнарева Т.В. Серологическое подтверждение циркуляции вируса Amur на территории Приморского края / Т.В. Кушнарева, Р.А. Слонова, Г.Г. Компанец // Хантавирусы и хантавирусные инфекции. – Владивосток: Примполиграфкомбинат, 2003. – С. 282-94.

7. Genetic and antigenic characterization of the Amur virus associated with hemorrhagic fever with renal syndrome / Lokugamage K., Kariwa H., Lokugamage N., Miyamoto H., Iwasa M., Hagiya T. [et al.] //Virus Res. 2004. Vol. 101. P. 127-134.

8. Soochong virus: an antigenically and genetically distinct hantavirus isolated from Apodemuspeninsulae in Korea / Baek L.J., Kariwa H., Lokugamage K., Yoshimatsu K. [et al.] //J. Med. Virol. 2006. Vol. 78. P. 290-297.

9. Isolation and characterization of hantavirus carried by Apodemuspeninsulae in Jilin, China / Zhang Y., Zou Y., Yao L., Hu G. [et al] //J. Gen. Virol. 2007.Vol. 88. P. 1295-1301.

10. Санитарные правила: СП 3.1.7.2614-10. Профилактика геморрагической лихорадки с почечным синдромом. – М., 2010. – 26 с.

11. Кушнарева Т.В. Функциональная активность гемагглютининов штаммов вируса Хантаан и использование гемагглютинирующих антигенов для серодиагностики геморрагической лихорадки с почечным синдромом / Т.В. Кушнарева, Р.А. Слонова, Г.Г. Компанец // Вопр. вирусол. – 1999. – № 4. – С. 186.

12. Serotypic classification of hantavirus by indirect immunofluorescent antibody and plaque reduction neutralization tests /Lee P.W., Gibbs C.J., Gajdusek D.C., Yanagihara R. // J. Clin. Microbiol. 1985. Vol. 22, no. 6. P. 940-944.

13. Банержи, А. Медицинская статистика понятным языком: вводный курс / А. Банержи; пер. с англ. под ред. В. П. Леонова. – М.: Практическая медицина, 2007. – 287 с.

14. Медицинская статистика. Сайт для аспирантов и молодых учёных, врачей-специалистов и организаторов, студентов и преподавателей [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://medstatistic.ru/calculators.html.

15. Sex differences in the incidence and case fatality rates from hemorrhagic fever with renal syndrome in China, 2004–2008 /Klein S.L., Marks M.A., Li W., Glass G.E., [et al.] //Clin. Infect. Dis. 2011. Vol. 52, no. 12. P. 1414-1421.

16. Human hantavirus infections, Sweden /Ollson G.E., Dalerum F., Hornfeldt B., Elgh F. [et al.] //Emerg. Infect. Dis. 2003. Vol. 9, no. 11. P. 1395-1401.

17. Динамика выявления хантавируса в органах выделения мышей рода Apodemus и ее связь с эпидемическим проявлением хантавирусной инфекции / Р.А. Слонова, Т.В. Кушнарева, Г.Г. Компанец, И.Г. Максема [и др.] // Вопр. вирусол. – 2010. – № 2. – С. 38-42.

18. Characteristics of Puumala and Dobrava infections in Croatia /Marcotic A., Nichol S.T., Kuzman I., Sanchez A.J. [et al.] // J. Med. Virol. 2002.Vol. 66, iss.4. P.542-551.

Хантавирусы – представители рода Hantavirus, семейства Bunyaviridae, широко распространены во всем мире благодаря своим природным носителям – мелким млекопитающим, большинство из которых является представителями отрядов Rodentia и Soricomorpha. Выделяют две нозологические формы хантавирусной инфекции у людей – геморрагическую лихорадку с почечным синдромом (ГЛПС) в Евразии и хантавирусный кардио-легочный синдром (ХКЛС) в Северной, Центральной и Южной Америке. В настоящее время известно, что клинические проявления хантавирусной инфекции у людей могут значительно варьировать в зависимости от типа вируса-возбудителя, и при хантавирусной инфекции, ассоциированной с вирусами Хантаан и Добрава, показатели летальности достигают 10 %, а при инфекции, вызванной вирусами Андес и Син-Номбре, до 60 % [1-3].

Хантавирус Амур впервые идентифицирован на территории Приморского края Российской Федерации в 2000 году на основании молекулярно-генетического анализа образцов фрагментов вирусной РНК, выделенной от больных ГЛПС и восточноазиатской мыши (ВАМ) Apodemuspeninsulae [4, 5]. В дальнейшем доказана самостоятельность вируса Амур как отдельного гено/серотипа хантавируса [6,7] и показана его циркуляция в популяциях грызунов A.peninsulae на территориях сопредельных государств (Южная Корея и Китай) [8, 9]. В то же время данные об особенностях клинического течения Амур-инфекции у людей больных ГЛПС и эпидемиологии данного типа хантавирусной инфекции немногочисленны.

Цель исследования – выявить клинические и эпидемиологические особенности Амур-инфекции в очагах Приморского края.

Материалы и методы

Сравнительный анализ клинических и эпидемиологических данных проводили при обработке историй болезни 209 пациентов с серологически подтвержденным диагнозом ГЛПС, находившихся на стационарном лечении в разных инфекционных клиниках Приморского края за период 2005–2016 гг.

Диагноз ГЛПС подтверждали на основании выявления специфических антител в образцах сыворотки крови в непрямом методе флюоресцирующих антител (НМФА) с помощью коммерческого «Диагностикума геморрагической лихорадки с почечным синдромом культурального, поливалентного», в соответствии с инструкцией производителя (Предприятие по производству бактерийных и вирусных препаратов Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова г. Москва). Критерием подтверждения острого периода ГЛПС служила сероконверсия (появление) или нарастание не менее чем в 4 раза титра специфических антител в парных сыворотках крови, взятых с интервалом, не менее 7 дней [10]. При наличии от пациента единственной сыворотки крови диагноз острой инфекции верифицировали обнаружением антител класса IgM в иммуноферментном анализе, проводимом с помощью коммерческих тест-систем «ВектоХанта-IgM» и в соответствии с инструкциями производителя (ЗАО «Вектор-Бест», п. Кольцово).

Для идентификации серотипа хантавируса – возбудителя заболевания использовали реакцию торможения гемагглютинации (РТГА) и реакцию нейтрализации (РН).

Для проведения РТГА гемагглютинирующие антигены готовили из вируссодержащей жидкости, полученной при инфицировании культуры клеток Vero-E6 разными серотипами хантавирусов: Хантаан (геновариантFarEast, штамм Aa-79-95), Сеул (штамм Seo 80-39) и Амур (штамм Ap-15-99), с последующей обработкой, согласно стандартной методике с модификациями [11]. Титром антигемагглютининов считали наивысшее разведение сыворотки крови, которое вызывало задержку гемагглютинации эритроцитов, вызванную действием антигена хантавируса.

Использовали реакцию нейтрализации (РН), основанную на методе выявления фокусообразующих единиц (ФОЕ) в культуре клеток [12]. Титр вируснейтрализующих антител определяли по 80 % подавлению числа ФОЕ, в сравнении с контролем вируса.

Основанием для постановки этиологического диагноза ГЛПС являлась 4-кратная и более разница в титре гемагглютинирующих или нейтрализующих антител к антигенам гомологичного и гетерологичного вирусов.

Статистическую обработку результатов проводили на персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ «MicrosoftExcell 2016», «BioStat 2009» [13] и с помощью онлайн-сервиса «Медицинская статистика» [14].

Результаты и обсуждение

Все пациенты по результатам серологических исследований (РТГА, РН) были разделены на 3 группы в зависимости от серотипа хантавируса, вызвавшего заболевание: Амур (n=67), Хантаан (n=65) и Сеул (n=77) (табл. 1). Во всех трех группах статистически достоверно преобладали лица мужского пола (р< 0,05), что является типичной характеристикой ГЛПС, обусловленной разными серотипами хантавируса, и, как предполагают, этот феномен связан с поведенческими, социальными и биологическими факторами [15, 16].

Таблица 1

Половой состав больных ГЛПС в зависимости от серотипа хантавируса

Эпидемиологические особенности многолетней динамики Амур-инфекции у людей, как правило, отражают динамику популяционной активности и инфицированности восточноазиатской мыши – природного резервуара хантавируса [17]. Рост популяций грызунов и увеличение инфицированности хантавирусом, тесно связанные с увеличением кормовой базы – семян корейской сосны (Pínus koraiénsis), обуславливает увеличение количества случаев ГЛПС, вызванных вирусом Амур. Кроме того, что урожай шишек стимулирует размножение грызунов, это приводит к активному посещению населением природных очагов во время сбора урожая кедрового ореха. Так, в 2005 г. из 140 заболевших ГЛПС (показатель заболеваемости 7,1 случаев на 100 тыс. населения) 66 человек сообщили об участии в заготовке кедровых шишек. При этом почти половину (41,79 %) составили лица, временно не работающие, чья основная деятельность была связана с заготовкой дикоросов, в том числе кедровых орехов. Однако в процесс добычи кедровой шишки были вовлечены разные социальные группы населения, жители многих районов и крупных городов Приморского края.

Средняя многолетняя годовая динамика ГЛПС, вызванной вирусом Амур, характеризовалась подъемом заболеваемости в весенне-летний период (с пиком в мае). Это совпадало с данными Р.А. Слоновой и соавт. [18] об увеличении в этот период численности популяции A.peninsulae и высокой активности эпизоотического процесса, сопровождавшейся выделением хантавируса с экскретами грызунов в окружающую среду.

При анализе клинических особенностей ГЛПС в рамках нашего исследования мы выявили, что при Амур-инфекции статистически достоверно чаще регистрировали тяжёлое течение заболевания, в сравнении с Хантаан-инфекцией (47,76±6,15 %vs. 18,46±4,85 %,р< 0,05) и Сеул-инфекцией (47,76±6,15 %vs. 20,78±4,65 %, р< 0,05) (табл. 2).

Таблица 2

Распределение больных ГЛПС по этиологии и степени тяжести заболевания

Можно предположить, что преобладание тяжелых форм Амур-инфекции связано с высокой вирулентностью этого типа вируса для людей. Более того, в условиях повышенного пылеобразования и длительного нахождения в местах концентрации инфицированных грызунов, может существенно увеличится вирусная нагрузка в воздухе, вдыхаемом человеком в этих очагах. Также нельзя исключить влияние условий заражения больных в лесном эпидемиологическом очаге, где появляются первые симптомы заболевания, и далеко не всегда имеется возможность незамедлительно обратиться за медицинской помощью. Естественно, такая отсрочка может привести к утяжелению состояния пациентов.

Одним из ведущих клинических симптомов в начальный период заболевания в клинике ГЛПС, вызванной вирусами всех серотипов, был общетоксический синдром (табл.3), характеризовавшийся лихорадкой у 100 % пациентов, однако в отличие от Хантаан- и Сеул-инфекции при Амур инфекции в этот период заболевания достоверно чаще регистрировались миалгии и артралгии, анорексия и рвота (p< 0,05). Достоверно чаще в группе Амур инфекции отмечали лейкоцитоз и лимфопению, тогда как для Сеул-инфекции были более характерны лейкопения и лимфоцитоз. Один из классических симптомов ГЛПС, гиперемия и одутловатость лица, чаще регистрировался у пациентов с Амур- и Хантаан-инфекциями, хотя отмечен и почти у половины лиц с Сеул-инфекцией. Примечательно, что у пяти больных ГЛПС наблюдали симптомы менингизма.

Таблица 3

Клиническая характеристика ГЛПС, обусловленной разными серотипами хантавируса

Синдром острой почечной недостаточности (ОПН) был более выражен у пациентов с Амур-инфекцией, статистически достоверная разность отмечена для большинства симптомов, включенных в анализ. В частности, у пациентов с Амур-инфекцией достоверно чаще регистрировалось снижение диуреза с развитием олигурии и анурии, по сравнению с Хантаан-инфекцией (p< 0,05) и Сеул-инфекцией (p< 0,05). Продолжительность олигоанурического периода составила 7,68±0,43 суток, при этом лишь у 26,87±5,46 % больных встречалась типичная стадийность течения ОПН с чередованием периодов олигоанурии и полиурии.

Достаточно редко у пациентов с Амур-инфекцией встречался отёчный синдром, представленный в виде отёчности век и пастозности голеней, однако при тяжелом течении Амур-инфекции у двух пациентов отмечался экссудативный плеврит, у одного больного – выпот в паранефральной клетчатке. Подобные симптомы также регистрировали у больных ГЛПС, обусловленной вирусом Хантаан, но не при Сеул-инфекции.

Примечательно, что патогномоничный для ГЛПС геморрагический синдром в нашем наблюдении не был характерен для больных, даже с тяжелыми формами инфекции. Основными проявлениями данного синдрома были петехиальная сыпь в виде единичных геморрагий, геморрагическая экзантема, местами сливная (по типу «удара хлыстом»), экхимозы (как правило, в местах инъекций, наложения манжетки для измерения артериального давления) и субсклеральные кровоизлияния.

Синдром гепатита был более выраженным у пациентов с Сеул-инфекцией, хотя симптомы поражения печени достаточно часто регистрировали и при ГЛПС, обусловленной другими серотипами хантавируса, в частности, гепатомегалию и повышение уровня аминотрансфераз отмечали более чем у половины обследованных пациентов.

Респираторный синдром также достоверно чаще наблюдался у пациентов с Сеул-инфекцией, однако следует отметить наличие изменений со стороны органов дыхания у части анализируемой группы больных ГЛПС, связанной с хантавирусами Хантаан и Амур.

Определены лабораторные маркеры, позволяющие на фоне общих, не специфических симптомов, с высокой долей вероятности предположить диагноз ГЛПС. У большинства обследованных пациентов (83,7±2,55 %) в общем анализе мочи регистрировали протеинурию разной степени выраженности, чаще концентрация белка не превышала 1 г/л, но у 40 пациентов концентрация белка в моче превышала 2 г/л («белковый выстрел»), причем достоверно чаще «белковый выстрел» выявляли у пациентов с Амур-инфекцией. Микрогематурия и цилиндрурия отмечены у 75,6±2,97 % и 61,7±3,36 % всех исследованных пациентов, соответственно, и у 92,54 % и 94,03 % больных Амур-инфекцией. У 61,2 %±3,37 % пациентов зарегистрирована тромбоцитопения (100-150 х 10⁹/л), достоверно чаще у пациентов с Сеул-инфекцией (p< 0,05). В биохимическом анализе крови у большинства пациентов (79,1±5 %) отмечалась азотемия, среднее значение сывороточного креатинина составило255,83мкмоль/л, при этом в группе больных с Амур-инфекцией среднее значение креатинина в сыворотке крови составило 396,8 мкмоль/л, что достоверно выше, чем в двух других группах: 212 мкмоль/л при Хантаан-инфекции и 158,7 мкмоль/л при Сеул-инфекции. Уровень мочевины также был увеличен у всех пациентов: среднее значение составило 15,0ммоль/л, тогда как у пациентов с Амур-инфекцией – 19,67±1,91ммоль/л.

Полученные результаты свидетельствуют, что геморрагическая лихорадка с почечным синдромом, связанная с вирусом Амур, имеет характерные клинические проявления, отличающие ее от случаев инфекции, вызванных другими серотипами хантавирусов. Однако невозможно выявить один или несколько патогномоничных симптомов, специфичных для ГЛПС, обусловленной разными хантавирусами, чтобы с высокой долей вероятности только на основании клинических симптомов поставить диагноз Амур-инфекции или Хантаан-инфекции, особенно в очагах одновременной циркуляции двух или более типов хантавирусов.

Так, например, по данным многих авторов для Пуумала-инфекции наиболее характерным считается симптом «расфокусированность зрения» [1, 3, 16], однако A. Marcotic и соавт. [18] указывают на высокую частоту выявления данного симптома у пациентов с Dobrava-инфекцией в Хорватии. Т.К. Дзагурова (2012) сообщала о наличии этого симптома у пациентов с ГЛПС, вызванной геновариантом Сочи вируса Добрава.

В последние годы многие клиницисты отмечают отсутствие классической триады синдромов: лихорадки, геморрагического и почечного, лежащей в основе названия данного заболевания у большинства пациентов, даже с тяжелым течением, что делает затруднительным постановку точного диагноза ГЛПС только на основании клинических симптомов. Необходимо помнить также и о большой доли пациентов с легкими, стертыми и атипичными формами хантавирусной инфекции, у которых диапазон выявляемых симптомов может быть настолько широким, что даже для опытных специалистов в области инфекционной патологии клинический диагноз ГЛПС будет оставаться сомнительным без специфической диагностики.

Заключение

Таким образом, несмотря на выявленные статистически достоверные отличия клинических симптомов и лабораторных показателей Амур-инфекции от Хантаан- и Сеул-инфекций только тщательный эпидемиологический анамнез, подтвержденный комплексным серологическим и генетическим анализом, позволит дифференцировать данный тип хантавирусной инфекции. Наиболее значимой эпидемиологической особенностью геморрагической лихорадки с почечным синдромом, вызванной вирусом Амур, является ее тесная связь с пространственно-временной динамикой популяции Apodemuspeninsulae – природного носителя хантавируса Амур, которая, в свою очередь, значительно зависит от размеров кормовой базы грызунов – урожая кедровых орехов. Учитывая данные факторы, можно с достаточной долей вероятности при увеличении урожайности кедра прогнозировать рост популяции грызунов и, следовательно, заболеваемости Амур-инфекцией в году, следующем за урожайным. Установление этиологической структуры ГЛПС в местах циркуляции нескольких патогенных для человека хантавирусов важно не только с точки зрения прогнозирования тяжести и исхода заболевания, но и позволит рационально разрабатывать подходы для создания и/или применения специфических вакцин у отдельных социальных и профессиональных групп населения в разных регионах нашей страны, эндемичных по хантавирусной инфекции.

Библиографическая ссылка