Субклинический гипотиреоз (СКГ) – состояние, которое характеризуется повышением уровня сывороточного тиреотропного гормона (ТТГ) и нормальными показателями циркулирующих в крови тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3) [1].
К наиболее частым причинам первичного СКГ относят аутоиммунный тиреоидит, состояние после радиойодтерапии, состояние после оперативного лечения по поводу тиреотоксикоза [2].
Распространенность СКГ в различных популяционных группах на планете колеблется от 1,2 % до 15 % и зависит от многих факторов [1, 2, 4, 5]. По данным эпидемиологических исследований, показатель распространенности СКГ примерно одинаков в России, США и Европе – от 4,5 до 5 % [3, 4]. Однако результаты отдельных исследований существенно отличаются друг от друга. Так, по данным Викгемского исследования (Великобритания, 2779 пациентов), распространенность СКГ среди обследованных составила 8 % для женщин и 3,5 % для мужчин (p<0,05). В Колорадском исследовании (США, 25686 человек) в исследованной группе распространенность СКГ без учета пола составила 9,5 %. В исследовании NHANES III (США, более 16 тыс. пациентов) – 4,5 % [2].
Анализ динамики первичной заболеваемости субклиническим и другими формами гипотиреоза у взрослого населения Российской Федерации указывает на непрерывный рост этого показателя с 2009–2010 гг. для всех возрастных групп. Величина данного параметра в 2012 году существенно отличалась в разных регионах страны (от 25 до 99 случаев на 100 тысяч населения в год) [3, 4].
В отечественной и зарубежной тиреоидологии активно обсуждается вопрос о необходимости сужения референсного интервала значений для ТТГ [6]. Это связано с тем, что в популяции лиц без аутоиммунного тиреоидита и иной тиреоидной патологии в анамнезе высоконормальный уровень ТТГ (выше 2,5–3 мЕд/л) встречается лишь в 8 % случаев. На основании этого ряд авторов высказывают предположения, что значения ТТГ в этом диапазоне являются предиктором манифестного гипотиреоза [7].
Рекомендации ряда авторов о сужении целевого диапазона ТТГ для заместительной терапии гипотиреоза до 0,4–2,5 мЕд/л пока не подкреплены доказательной базой. В исследовании М.А. Свиридоновой (2009) показано, что сужение референсного интервала для ТТГ в России до таких значений приведет к необоснованным экономическим затратам [7].
Термин СКГ предполагает нормальный уровень тиреоидных гормонов без клинической симптоматики на фоне усиленной стимуляции щитовидной железы тиреотропным гормоном. Тем не менее, с учетом неспецифического характера проявлений гипотиреоза, его отдельные симптомы могут быть обнаружены у лиц с СКГ. Зачастую симптомы обнаруживаются ретроспективно уже после лабораторного выявления СКГ [5].
Так, по данным Колорадского исследования, у пациентов встречались утомляемость, сухость кожных покровов, увеличение веса, снижение памяти, отеки на лице, низкая толерантность к холоду [2]. От 2 до 6 % пациентов с СКГ в течение года переходят к манифестному гипотиреозу, риск развития которого несколько выше у женщин, у пациентов-носителей антител к тиреопероксидазе. У наблюдавшихся пациентов отмечалась нормализация ТТГ (15–65 % случаев) в течение периода от 1 года до 6 лет [1, 2].
Достаточно большой объем информации накоплен о влиянии наличия СКГ на течение сердечно-сосудистой патологии [8]. Метаанализ данных исследований показал прямую связь между повышением уровня ТТГ и повышением атерогенных фракций липидов с развитием атеросклероза и его клинических проявлений. Назначение терапии тироксином у пациентов с СКГ способствовало снижению риска сердечно-сосудистых осложнений на 15 % за счет снижения уровня атерогенных липидов на 5–7 % [1, 2].
Уровень ТТГ является важным предиктором развития нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. Согласно данным недавно проведенных исследований, на фоне СКГ риск развития ишемической болезни сердца повышается с увеличением уровня ТТГ независимо от пола, возраста и фоновой сердечно-сосудистой патологии. Так, по данным ряда метаанализов, показана корреляция уровня ТТГ с показателем риска сердечно-сосудистых заболеваний. Клинически значимое повышение рисков появляется при значениях ТТГ выше 7 мЕд/л – повышение относительного риска смерти от ИБС до 1,42 (95 % ДИ 1,03-1,95), относительного риска для событий ИБС – до 1,17 (95 % ДИ 0,96–1,43), относительного риска для сердечной недостаточности – до 1,65 (95 % ДИ 0,84-3,23). При ТТГ выше 10 мМЕ/л эти показатели повышались до 1,58 (95 % ДИ 1,10–2,27), 1,89 (95 % ДИ 1,28–2,80) и 1,86 (95 % ДИ 1,27–2,72), соответственно [1, 2].
В клиническом исследовании, посвященном изучению связи уровня ТТГ с маркерами сердечно-сосудистой патологии у пациенток с СКГ на фоне аутоиммунного тиреоидита, было показано снижение показателя антиоксидантной активности у пациенток с СКГ по сравнению с контрольной группой (0,08±0,019 против 0,07±0,022; р=0,010). Показатели интенсивности процессов перекисного окисления липидов по интегральному индексу Imax (суммарной свободно-радикальной активности) и концентрации диеновых коньюгатов у пациенток с СКГ не имели статистически значимых отличий по сравнению с группой контроля с нормальным ТТГ (p>0,05). Также не было установлено существенных отличий по уровню артериального давления и удельного веса лиц с ожирением. На фоне СКГ по сравнению с группой контроля установлено более низкое соотношение показателей emk/amk (р=0,034), что говорит о большей выраженности диастолической дисфункции левого желудочка. Статистически значимых отличий по показателю эндотелий-зависимой вазодилатации выявлено не было (12,5±7,07 при СКГ против 14,3±9,01 в группе контроля; p=0,02). В группе пациентов с СКГ установлен более низкий уровень ферритина (14,0 мкг/л [11,00; 36,00] против 27,8 мкг/л [9,50; 46,50]; p=0,047) и сывороточного железа (13,5±5,49 против 15,5±7,43; p=0,027), что определяет более высокий риск анемий у пациентов с СКГ. По данным ROC-анализа установлен уровень ТТГ, ассоциированный с появлением или усугублением сердечно-сосудистого риска – в диапазоне 4,4–5,85 мЕд/л (в среднем – 5,25 мЕд/л) [9].
У пациентов с СКГ доказана взаимосвязь повышенного уровня ТТГ и диастолической дисфункции, уменьшенного напряжения левого желудочка в систолу, увеличения периферического сопротивления сосудов, эндотелиальной дисфункции. По данным интервенционных исследований, указанные показатели улучшались после лечения СКГ тироксином [2].
В настоящее время остается не до конца изученным механизм взаимосвязи между повышением ТТГ при СКГ и прогрессированием сердечной недостаточности. Предполагается роль задержки жидкости, формирование нарушений систолической и диастолической функций левого желудочка. По результатам когортного исследования установлено, что у пациентов с сердечно-сосудистой патологией длительное пребывание в состоянии с повышенным уровнем ТТГ сопряжено с повышенным риском развития сердечной недостаточности. Наиболее высокий риск отмечен у пациентов старше 80 лет с госпитализациями по поводу сердечной недостаточности в анамнезе. Было показано, что у пациентов с СКГ и сердечной недостаточностью имеет место увеличение сердечно-сосудистой смертности (OR 1,44 (95 % CI 1,01–2,06), p=0,03) по сравнению с контрольной группой без патологии щитовидной железы и сердечно-сосудистой системы [2].
Существенную роль в развитии сердечно-сосудистой патологии при СКГ играет эндотелиальная дисфункция. По данным исследования, показатель эндотелиальной вазодилатации существенно зависит от уровня ТТГ. Наиболее высокая эндотелиальная вазодилатация наблюдалась при значениях ТТГ 0,4–2,0 мЕд/л (11,8±2,7 %). Несколько меньше этот показатель был при ТТГ от 2,01 до 4,0 мЕд/л (6,8±2,9 %). При СКГ (ТТГ 4,0–10,0 мЕд/л) уровень эндотелиальной вазодилатации составил 5,2±6,3 %. Наиболее низким этот показатель был при ТТГ более 10,0 мЕд/л [5].
Необходимо отметить роль повышенного уровня гомоцистеина и С-реактивного белка (СРБ) на развитие эндотелиальной дисфункции. У пациентов с субклиническим гипотиреозом часто отмечается гипергомоцистеинемия, но достоверной связи между уровнем общего гомоцистеина и уровнем ТТГ пока выявить не удалось. Тем не менее значимая корреляция наблюдалась между уровнем общего гомоцистеина и уровнем свободного Т4. Данный факт требует дальнейшего более подробного изучения. Уровень же СРБ у больных как с субклиническим, так и с манифестным гипотиреозом отмечается статистически выше нормальных значений. В сумме это все увеличивает риск развития атеросклероза и ишемической болезни сердца, что особенно актуально для лиц пожилого возраста [5].
В исследовании Нотовой С.В. с соавт. установлено влияние уровня ТТГ у пациенток с узловым эутиреоидным зобом на неспецифические адаптационные реакции. Методика оценки состояния адаптации организма базируется на определении общих неспецифических адаптационных реакций. На слабые воздействия организм отвечает реакцией тренировки, на средние воздействия – в виде реакции спокойной и повышенной активации, а при сильном воздействии – реакция активации переходит в переактивацию (стресс). При высоконормальном уровне ТТГ неспецифическая адаптационная реакция имеет средний уровень реактивности и умеренно выраженные признаки напряженности (мягкий стресс). При низконормальном уровне ТТГ развивается более физиологичная адаптационная реакция с высоким уровнем реактивности и мало выраженной напряженностью [10].
Также установлено, что у пациентов с высоконормальным (2,6-4,0 мЕд/л) уровнем ТТГ имеет место достоверное (р<0,01) увеличение в крови количества лимфоцитов, эозинофилов и снижение числа моноцитов. Указанные изменения картины крови соответствуют нерезко выраженной переактивации, являющейся неспецифической основой предболезни [11].
Одним из наиболее чувствительных индикаторов состояния адаптационных систем организма является сердечно-сосудистая система. В настоящее время для оценки функционального состояния сердечно-сосудистой системы используется показатель вариабельности ритма сердца, который позволяет оценить преобладание вклада симпатической или парасимпатической регуляции в регуляцию сердечной деятельности. По результатам исследования исходного вегетативного тонуса у студентов установлено, что у лиц с низконормальным уровнем ТТГ (0,4–2,5 мЕд/л) имеет место симпатикотония с умеренным преобладанием симпатического отдела вегетативной нервной системы. Студенты с высоконормальным уровнем ТТГ (2,6–4,0 мЕд/л) находятся в состоянии гиперсимпатикотонии и имеют индекс напряжения выше физиологической нормы. Такое состояние говорит о пребывании организма в состоянии перенапряжения регуляторных систем. То есть пациенты с высоконормальным уровнем ТТГ имеют изменения регуляторных систем, соответствующие выраженной переактивации, что является неспецифической основой предболезни [11].
При нарушении функции щитовидной железы типичным является синдром нарушения функционирования центральной нервной системы с появлением психоэмоциональных отклонений. У многих пациентов с компенсированным на заместительной гормонотерапии гипотиреозом могут сохраняться жалобы тревожно-депрессивного характера. В исследовании Русиновой И.А. с соавт. показано, что у пациентов с компенсированным на тироксине гипотиреозом имеет место тенденция к увеличению выраженности депрессии при более высоких уровнях ТТГ. Установлено, что достижение низконормального уровня ТТГ (менее 2,5 мМЕ/л) не способствует полной ликвидации психоэмоциональных нарушений [12].
В перекрестном исследовании А.В. Подзолкова и соавт. также подтверждены описанные выше результаты. У пациенток разного возраста с медикаментозно компенсированным гипотиреозом без клинически значимых сопутствующих заболеваний была проведена оценка состояния психоэмоционального статуса и соматических проявлений гипотиреоза с учетом уровня ТТГ. В ходе исследования после первичного сбора данных производилось индивидуальное для каждой пациентки изменение дозы принимаемого тироксина (увеличение и снижение) с целью изменения их тиреоидного статуса и перехода из исходно низконормального ТТГ в группу высоконормального или наоборот. Согласно полученным данным, уровень манифестных тревожных и депрессивных состояний был выше в группе женщин с высоконормальным уровнем ТТГ (опросник SF 36). Субклинические расстройства присутствовали среди пациенток как с низконормальным, так и высоконормальным уровнем ТТГ. Сравнение соматических проявлений показало, что в группе с высоконормальным уровнем ТТГ чаще встречались такие симптомы, как запоры и чувство огрубения кожных покровов. В обеих группах с одинаковой частотой присутствовали парестезии слабой степени, отечность лица и периорбитальной области в утренние часы, похолодание кожи, сухость кожи, плохая переносимость холода. Пациентки обеих групп не отмечали снижения слуха, чувства «ползания мурашек» по коже и уменьшения потливости [13].
Большой интерес представляет изучение циркадианной и индивидуальной вариабельности уровней ТТГ и свободного Т4 при СКГ. У пациентов разного возраста с СКГ отмечено снижение концентрации ТТГ в дневное время на 28,5 % по сравнению с его утренними значениями (медиана ТТГ утром – 5,83 мЕд/л, в дневные часы – 3,79 мЕд/л, p=0,0001) на фоне статистически незначимых изменений свободного Т4 [14].
Накопленные на сегодняшний день данные о влиянии уровня ТТГ на состояние регуляторных систем организма у пациентов с нормальным уровнем тиреоидных гормонов позволяют сделать предварительный вывод о наличии преимущества у низконормального диапазона ТТГ. Также можно с высокой долей вероятности предполагать, что высоконормальный диапазон ТТГ является предиктором манифестного гипотиреоза и ассоциированных с ним осложнений. Однако имеющиеся в настоящее время научные данные далеко не в полной степени дают представление о патофизиологических механизмах, задействованных в развитии отклонений при изменениях уровня данного гормона. Для дальнейшего развития этого вопроса считаем актуальным проведение крупных научных многоцентровых отечественных исследований с высоким уровнем доказательности в следующих направлениях: уточнение механизмов влияния разных уровней ТТГ на фоне нормального уровня Т4 и Т3 на регуляторные системы организма (центральная нервная система, углеводный обмен, регуляция водно-электролитного обмена, регуляция артериального давления, липидного обмена, функция эндотелия, регуляция свертывающей системы крови, функций желудочно-кишечного тракта, микрофлоры кишечника и др.); дальнейшее изучение вопроса экономической целесообразности сужения референсного диапазона ТТГ; уточнение референсных значений ТТГ для людей разного пола, возраста, этнической принадлежности; в дальнейшем разработка отечественных клинических рекомендаций с новыми индивидуальными целевыми значениями ТТГ для пациентов с учетом сопутствующей патологии и сердечно-сосудистых рисков.
Библиографическая ссылка
Жукова Л.А., Гуламов А.А., Андреева Н.С., Трегубенко Е.В. ОЦЕНКА НОЗОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ СУБКЛИНИЧЕСКОГО ГИПОТИРЕОЗА И СОСТОЯНИЙ С ВЫСОКОНОРМАЛЬНЫМ УРОВНЕМ ТИРЕОТРОПНОГО ГОРМОНА // Современные проблемы науки и образования. – 2017. – № 5. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=26710 (дата обращения: 12.12.2024).