Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,737

ГЕНЕТИЧЕСКАЯ СИНТРОПИЯ ИЛИ КОМОРБИДНОСТЬ? КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТА С МОНОСОМИЕЙ 18Р

Вильянов В.Б. 1 Соловьева Н.В. 1 Кременицкая С.А. 1 Кувшинова Я.В. 1
1 ЗАО «Научный центр персонализированной психиатрии»
Проведен анализ результатов полноэкзомного секвенирования больного задержкой психического развития и транзиторными психотическими состояниями. Выявлены участки делеции короткого плеча 18 хромосомы, включающие 57 генов и 12 некодирующих участков. Гены, наиболее значимые для развития заболевания у исследуемого пациента, были систематизированы по группам: регулирующие развитие эмбриона (TWSG1) и формирование плаценты (TGIF-1), развитие нервной системы и отдельных мозговых структур (CENT1, TGIF-1, ADCYAP1, ZBTB14, TWSG1), контроль транскрипции и внутриклеточный метаболизм, а также тканевой обмен. Показано, что генетический дефект в основном затрагивает этапы эмбрионального развития, нейрогенез и регуляцию транскрипции. Высказано предположение, что фенотически сходные психопатологические проявления имеют многовариантную генетическую предиспозицию в структуре коморбидности или синтропии.
генотип-фенотип взаимодействия
делеция 18р
шизофрения
эмбриогенез
нейрогенез
нарушение психического развития.
1. Мутовин Г.Р. Нейроонтогенез и его нарушения / Г. Р. Мутовин, С. С. Жилина, З. Р. Умаханова // Детская больница — 2009. – № 2. — С. 36–43.
2. Пузырев В.П. Генетические основы коморбидности у человека / В. П. Пузырев // Генетика — 2015. — Т. 51. – № 4.– С. 491.
3. Гуткевич Е.В. Биологические парадигмы психических расстройств. Томские исследования: история, реальность и перспективы / Е. В. Гуткевич, Е. А. Гуткевич // Сибирский вестник психиатрии и наркологии — 2016. — № 4(93). — С. 14–15.
4. Blair D.R., Lyttle C.S., Mortensen J.M., Bearden C.F., Jensen A.B. et al. A nondegenerate code of deleterious variants in mendelian loci contributes to complex disease risk // Cell. 2013. Vol. 155. № 1.P. 70–80.
5. Andler W., Heuveldop A., Polichronidou T. Endokrinologische storungen bei Deletionen des chromosomes 18 // Monatsschr. Kinderheilkd. 1992. № 140.5. P. 303–306.
6. Turleau C. Monosomy 18p // Orphanet J. Rare Dis. 2008. № 3. P. 4.
7. Babovic-Vuksanovic D., Jenkins S.C., Ensenauer R., Newman D.C., Jalal S.M. Subtelomeric deletion of 18p in an adult with paranoid schizophrenia and mental retardation // Am. J. Med. Genet. A 2004. Vol. 124. № 3. P. 318–322.
8. Wester U., Bondeson M.L., Edeby C., Annerén G. Clinical and molecular characterization of individuals with 18p deletion: A genotype-phenotype correlation // Am. J. Med. Genet. Part A. 2006. Vol. 140. № 11. P. 1164–1171.
9. Wang X. et al. Asymmetric centrosome inheritance maintains neural progenitors in the neocortex // Nature. 2009. Vol. 461. № 7266. P. 947–955.
10. Inooka H. et al. Conformation of a peptide ligand bound to its G-protein coupled receptor // Nat. Struct. Biol. 2001. Vol. 8. № 2. P. 161–165.
11. Bertolino E., Reimund B., Wildt-Perinic D., Clerc R.G. A novel homeobox protein which recognizes a TGT core and functionally interferes with a retinoid-responsive motif // J. Biol. Chem. 1995. Vol. 270. № 52. P. 31178–31188.
12. Gripp K.W. et al. Mutations in TGIF cause holoprosencephaly and link NODAL signalling to human neural axis determination. // Nat. Genet. 2000. Vol. 25. № 2. P. 205–208.
13. Graf D. et al. Evolutionary conservation, developmental expression, and genomic mapping of mammalian Twisted gastrulation // Mamm. Genome. 2001. Vol. 12. № 7. P. 554–560.
14. Brehm J.M. et al. Stress and bronchodilator response in children with asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2015. Vol. 192. № 1. P. 47–56.
15. Tamas A. et al. Effect of PACAP in Central and Peripheral Nerve Injuries // Int J Mol Sci. 2012. Vol. 13. № 7. P. 8430–8448.
16. Stevens J.S. et al. PACAP receptor gene polymorphism impacts fear responses in the amygdala and hippocampus // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2014. Vol. 111. № 8. P. 3158–3163.
17. Wang L. et al. PAC1 receptor (ADCYAP1R1) genotype is associated with PTSD’s emotional numbing symptoms in Chinese earthquake survivors // J. Affect. Disord. 2013. Vol. 150. № 1. P. 156–159.
18. Hashimoto R. et al. Possible association between the pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) gene and major depressive disorder // Neurosci Lett. 2010. Vol. 468. № 3. P. 300–302.
19. Katayama T., Hattori T., Yamada K., Matsuzaki S., Tohyama M. Role of the PACAP-PAC1-DISC1 and PACAP-PAC1-stathmin1 systems in schizophrenia and bipolar disorder: novel treatment mechanisms? // Pharmacogenomics. 2009. Vol. 10. № 12. P. 1967–1978.
20. Satoh K. et al. DAP-1, a novel protein that interacts with the guanylate kinase-like domains of hDLG and PSD-95 // Genes Cells. 1997. Vol. 2. № 6. P. 415–424.
21. Pickard B.S. et. al. Candidate psychiatric illness genes identified in patients with pericentric inversions of chromosome 18 // Psychiatr. Genet. 2005. Vol. 15. № 1. P. 37–44.
22. Stewart S.E. et al. Genome-wide association study of obsessive-compulsive disorder // Mol. Psychiatry. 2013. Vol. 18. № 7. P. 788–798.
23. Benit P., Beugnot R., Chretien D., Giurgea I. et al. Mutant NDUFV2 subunit of mitochondrial complex I causes early onset hypertrophic cardiomyopathy and encephalopathy // Hum. Mutat. 2003. Vol. 21. № 6. P. 582–586.
24. Loeffen J.L et al. cDNA of eight nuclear encoded subunits of NADH:ubiquinone oxidoreductase: human complex I cDNA characterization completed. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. Vol. 253. № 2. P. 415–422.
25. Sobek-Klocke I. et al. The human gene ZFP161 on 18p11.21-pter encodes a putative c-myc repressor and is homologous to murine Zfp161 (Chr 17) and Zfp161-rs1 (X Chr) // Genomics. 1997. Vol. 43. № 43. P. 156–164.
26. Washizuka S. et al. Association of mitochondrial complex I subunit gene NDUFV2 at 18p11 with bipolar disorder in Japanese and the National Institute of Mental Health pedigrees // Biol. Psychiatry. 2004. Vol. 56. № 7. P. 483–489.
27. Washizuka S. et al. Association of mitochondrial complex I subunit gene NDUFV2 at 18p11 with bipolar disorder // Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. 2003. Vol. 120B. № 1. P. 72–78.
28. Robinson B.H. Human Complex I deficiency: Clinical spectrum and involvement of oxygen free radicals in the pathogenicity of the defect // Biochim. Biophys. Acta - Bioenerg. 1998. Vol. 1364. № 2. P. 271–286.
29. Lee K. Human zinc finger protein 161, a novel transcriptional activator of the dopamine transporter // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004. Vol. 313– P. 969–976.
30. Orlov S.V. et al. Novel repressor of the human FMR1 gene - Identification of p56 human (GCC)n-binding protein as a Kruppel-like transcription factor ZF5 // FEBS J. 2007. Vol. 274. № 18. P. 4848–4862.
31. Almen M., Nordstrom K.J., Fredriksson R., Schioth H.B. Mapping the human membrane proteome: a majority of the human membrane proteins can be classified according to function and evolutionary origin // BMC Biol. 2009. Vol. 7 № 1. P. 50.
32. Senyürek I. et al. Processing of laminin α chains generates peptides involved in wound healing and host defense // J. Innate Immun. 2014. Vol. 6. № 4. P. 467–484.
33. Aldinger K.A., Mosca S.J., Tetreault M., Dempsey J.C., Ishak G.E., Hartley T. et al. Mutations in LAMA1 cause cerebellar dysplasia and cysts with and without retinal dystrophy // Am. J. Hum. Genet. 2014. Vol. 95. № 2. P. 227–234.
34. Wetherill L. et al. Association of substance dependence phenotypes in the COGA sample // Addict. Biol. 2015. Vol. 20. № 3. P. 617–627.
35. GeneCards GeneCards®: The Human Gene Database [Электронный ресурс]. URL: http://www.genecards.org/ (дата обращения: 01.01.2017).
36. Volkers L., Mechioukhi Y., Coste B. Piezo channels: from structure to function // Pflugers Arch. Eur. J. Physiol. 2015. Vol. 467. № 1. P. 95–99.
37. McMillin M.J. et al. Mutations in PIEZO2 cause Gordon syndrome, Marden-Walker syndrome, and distal arthrogryposis type 5 // Am. J. Hum. Genet. 2014. Vol. 94. № 5. P. 734–744.

Современное понимание природы эндогенных психических заболеваний опирается на концепцию нарушения нейроонтогенеза – генетически детерминированного структурного преобразования нервной ткани с момента зарождения и до момента смерти организма [1]. Генетическая концепция «дизисома», объединяющая все известные комбинации «ген – болезнь», допускает феномен «множественности болезней» у одного пациента, как проявление прямой коморбидности (синтропии), в том случае, если они имеют общую молекулярно-генетическую причинность, обратной коморбидности (дистропии) и коморбидности между менделевскими и многофакторными болезнями [2]. Исследование коморбидности между многофакторными и хромосомными болезнями является одним из перспективных направлений современных исследований межгенных взаимодействий при формировании патологического фенотипа, поскольку способствует более дифференцированной клинической диагностике, прогнозированию течения и развития указанных расстройств [3]. На сегодняшний день обнаружены ассоциативные связи шизофрении с болезнью Вильсона, мутацией Лейдена и некоторыми другими менделирующими заболеваниями. Согласно гипотезе D.R. Blair et al., гены, вызывающие менделевское заболевание, способны оказывать инициирующий эффект на гены многофакторного расстройства («транзиторная ассоциированность») [4].

Синдром де Груши (моносомия 18р, тип1) - редкое, внесенное в реестр OMIM (#146390), генетическое заболевание с частотой встречаемости 1:60 000. Наряду с типичными признаками, включающими умственную отсталость, нарушения физического развития и стигмы дизонтогенеза, вариабельность клинических проявлений [5, 6]. Две трети случаев моносомии 18р являются результатом новой мутации; oписаны случаи генетической (семейной) передачи синдрома [7, 8]. Тип наследования – аутосомно-доминантный. Выраженность когнитивного дефицита может варьировать от легкой степени до тяжелой в зависимости от размера делеции [8].

Мы провели комплексный, клинико-патогенетический анализ результатов полноэкзомного секвенирования пациента с гетерозиготной делецией 18 хромосомы. Особенностью клинических проявлений данного испытуемого было наличие у него нетипичных для данного синдрома транзиторных психопатологических состояний шизоформного характера.

Цель исследования заключалась в изучении молекулярно-генетических предпосылок развития заболевания.

Задачи исследования включали:

1. Определение генов, попавших в зону повреждения, и их роли в регуляции функционирования организма.

2. Систематизация указанных генов с учетом их значимости для нейроонтогенеза и риска развития заболеваний ЦНС.

3. Исследование характера и генетической структуры коморбидности выявленных психопатологических проявлений.

4. Обсуждение полученных данных.

Материалы и методы исследования

Изучены результаты клинического наблюдения (анамнестические сведения и данные объективного обследования при осмотре пациента в «Научном центре персонализированной психиатрии»), показатели ЭЭГ, нейропсихологического исследования, материалы полноэкзомного секвенирования.

Анализ проведен методами секвенирования следующего поколения с использованием наборов для обогащения экзома Genotek Clinical Exome (Illumina Inc., США) и секвенирования ДНК производства Illumina (Illumina Inc., США). Прибор - Illumina HiSeq2500. Среднее покрытие - 78. Биоинформатическая обработка данных произведена в соответствии с регуляциями ACMG (США). Референсная последовательность Human genome 19 (hg19) build 37.

Выписка из амбулаторной истории болезни испытуемого.

Больной М. 2000 г. рождения. При обращении в «Научный центр персонализированной психиатрии» в июле 2015 г. родители пациента предъявляли жалобы на отставание сына в психическом развитии от сверстников, психомоторное возбуждение в течение последних нескольких дней, сопровождающееся нарушением сна (спит не более 3 часов ночью), невозможность установить с ним продуктивный контакт, бессмысленное произнесение одних и тех же фраз и повторение отдельных фраз за окружающими.

Из анамнеза: родился первым ребенком из 3. Возраст матери при его рождении – 32 года, отцу – 35 лет. Роды в срок, вес при рождении 3,250 г. Младшие дети здоровы. С детства отставал в психическом развитии от сверстников. Фразовая речь с 5 лет. Ходить начал с 1 года. В связи с отставанием в умственном развитии посещал коррекционные занятия. С 8 лет был переведен на индивидуальное обучение. Умеет читать и писать. Всегда отличался покладистым характером, не конфликтовал с другими детьми, хотя они его и обижали. Физически развит хорошо, на момент обследования рост 163 см, но медлителен, моторно неловок. С удовольствием катается на велосипеде. В возрасте 12 лет был обследован в Медико-генетическом научном центре РАМН. Кариотип: 46,XY, del (18)(p11.2). Осенью 2014 года резко изменился в поведении: стал сопротивляться выполнению привычных занятий, отказывался готовить уроки, не реагировал на обращенную к нему речь, что-то бормотал, стереотипно повторял одни и те же фразы без связи с окружающей обстановкой. Плохо спал. Если раньше писал разборчиво и четко, то теперь – какие-то каракули. Через 1,5 месяца указанные нарушения поведения купированы (в течение 2 недель принимал пантокальцин и мексидол). Очередное обострение заболевания началось в конце мая 2015 года. Снова замкнулся, сначала перестал выходить на улицу, потом и из своей комнаты. Ухудшение психического состояния постепенно нарастало: перестал реагировать на обращенную речь, не спал по ночам, отказывался от контакта с родителями, стереотипно повторял бессмысленные фразы. Отмечалось повышение аппетита.

Осмотрен 07 июля 2015 г. Со слов родителей больного: ночью плохо спит, бродит по комнате. Не реагирует на окружающих, не может самостоятельно одеться, принять пищу – только с помощью близких. Отсутствует чувство насыщения.

Объективно: Одет опрятно. Поведение упорядоченное. Лицо диспластично, амимично, рот постоянно открыт, язык высовывается изо рта. Взгляд не фиксирует, визуальный контакт с собеседником не поддерживает. Разумному контакту недоступен. Что-то бормочет неразборчиво. Речь дизартричная, смазанная, невнятная. Себя называет в третьем лице («Он не хочет»). Отмечаются вербигерации в виде стереотипного повторения одних и тех же фраз. На обращенную к нему речь не реагирует. Безучастен к окружающему. Пассивно подчиняется просьбам зайти, выйти, сесть. Назначение 15 мг хлорпротиксена вызвало психомоторное возбуждение, в связи с чем препарат был отменен.

17 июля 2015 г. был назначен азалептин 50 мг на ночь и карбамазепин 200 мг 2 раза в день. В течение 5 недель психическое состояние больного улучшилось. Постепенно стал более адекватным, исчезли стереотипии. В конце августа 2015 г. психотропные препараты родителями пациента были отменены самостоятельно. Осмотрен повторно в феврале 2016 года. За прошедшие полгода заметно вырос (рост 165 см), возмужал. Развитие наружных половых органов соответствует возрасту (3 балла по шкале Таннера). Стереотипии и негативизм больше не возобновлялись. Остается пассивным, безынициативным. Речь дизартричная, малосодержательная. Сообщил, что начал читать рассказ А.П. Чехова «Степь», назвал имя главного героя. Но рассказать содержание прочитанного, даже в самых общих чертах, не смог. Почерк по-прежнему неразборчивый. При выполнении сокращенного варианта теста Равена справился только с заданиями серии «А», решение которых базируется на симультанном гнозисе; операции сукцессивного синтеза недоступны. Стигмы дизэмбриогенеза: врожденная катаракта, гипертелоризм, широкая и уплощенная переносица, деформация ушных раковин (увеличение угла прилежания ушной раковины к костям черепа, прирастание мочки), плоскостопие.

Заключение ЭЭГ-исследования (11.02.2016). Отмечаются отчетливые диффузные изменения биоэлектрической активности мозга регуляторного характера с признаками раздражения коры, подкорково-диэнцефальных и медиобазальных структур в виде десинхронизации, снижения индекса альфа-активности, значительного увеличения индекса диффузной и синхронной медленно-волновой активности в фоновой записи. Снижение межполушарной интеграции в быстром частотном диапазоне преимущественно в передних отделах (по сравнению с показателями банка данных возрастной нормы).

В результате секвенирования клинического экзома у пациента были выявлены структурные нарушения генома – гетерозиготная делеция короткого плеча 18 хромосомы, локусы p11.32, p11.31, р11.23 и р11.22 (рис. 1). Зона делеции включала суммарно 268 экзонов (-11269401п.н.). Начальная позиция делеции в геноме – 10 500 п.н., конечная позиция – 11287773 п.н.

Безымянный.jpg

Рис. 1. Зона делеции 18 хромосомы испытуемого

Результаты исследования

В зоне делеции оказалось 57 генов и 14 некодирующих участков. Основываясь на литературных данных, был проведен анализ роли и значения каждого из указанных генов для развития и жизнедеятельности организма. В соответствии с задачами исследования, в отдельную группу выделены гены, имеющие наиболее существенное значение для развития заболевания (таблица).

Функциональная значимость выделенных генов

Функциональная значимость

Название генов

1.

Обеспечивают полноценность эмбрионального этапа развития плода

TWSG1; CETN1; TGIF1.

2.

Непосредственно участвуют в формировании ЦНС

ADCYAP1; DLGAP1.

3.

Имеют влияние на формирование центральной и периферической нервной системы

ROCK1P1; USP 14; METTL4; MYL12B; NDUFV2; NAPG; PIEZO2; LAMA1; ZBTB14.

4.

Обеспечивают внутриклеточный метаболизм

YES1; TMEM200C; ARHGAP28; PTPRM; RAB12; MTCL1; PPP4R1; RAB31; RALBP1; TXNDC2; VAPA.

5.

Регуляторы транскрипции

THOC1; ANKRD12.

6.

Обеспечивают защиту генотипа от повреждения

CLUL1;TYMS;NDC80; SMCHD1; MYL12A.

7.

Определяют развитие органов и тканей

EMILIN2; LPIN2; MYOM1; APCDD1

8.

Регуляция обмена в-в

ENOSF1.

 

Краткое описание наиболее значимых генов

1. Гены, определяющие полноценность эмбрионального этапа развития плода

1. Ген центрина-1 (CETN1; p11.32) – играет ключевую роль в процессе эмбрионального нейрогенеза в вентрикулярной зоне коры развивающегося головного мозга, где происходит образование слоев неокортекса [9].

2. Ген TGIF-1 (p11.31) обеспечивает нормальное формирование плаценты и последующее развитие плода [10]. TGIF1 является фактором транскрипции, блокирует влияние ретиноевой кислоты на регуляцию генной активности [11]. Ретиноевая кислота связана с группой факторов транскрипции генов, играющих важную роль в раннем развитии. Блокируя эти сигнальные пути, TGIF1 гарантирует своевременное отключение определенных генов. TGIF1 участвует в процессе разделения переднего мозга на правое и левое полушария, а также в создании вентральных срединных структур. Мутации в этом гене связаны с голопрозенцефалией, которая является структурной аномалией мозга [12].

3. Ген TWSG1 p11.22 кодирует белок, являющийся одним из основных модуляторов передачи сигналов костного морфогенетического белка (BMP) во внеклеточном пространстве на раннем эмбриогенеза – гаструляции (19). Костный морфогенетический белок (BMP) сигнального регулирует множество процессов и развития организма, начиная от раннего эмбриогенеза и вплоть до взрослой жизни человека. Аномалии сигналов ВМР приводят к нарушениям развития, включая голопрозэнцефалию [13].

2. Гены, непосредственно определяющие развитие ЦНС

1. ADCYAP1 (p11.32. ;Adenylate Cyclase Activating Polypeptide 1), PACAP. Активирующий гипофизарную аденилатциклазу полипептид. Обнаружен в гипоталамусе, стволовой части головного мозга, гипофизе. В гипофизе PACAP стимулирует секрецию ЛГ, СТГ, пролактина, АКТГ и ТТГ. РАСАР изменяет высвобождение нейротрансмиттеров в ЦНС [10,14], стимулирует рост аксонов и повышает выживаемость нейронов [15]. Продукты этого гена являются ключевыми медиаторами реакций нейроэндокринной системы на стресс, могут определять особенности переживания аффекта страха, играть центральную роль в развитии ПТСР и других тревожных расстройств [16,17]. Выявлены связь гена РАСАР с развитием большого депрессивного расстройства и шизофренией [18-20].

2. DLGAP1 (p11.31; discs, large (Drosophila) homolog-associated protein, (GKAP). GKAP обеспечивает плотность постсинаптических нейронов, регулирует активность глутаматных рецепторов в стриатуме [20]. GKAP играет фундаментальную роль в позиционировании центросомы (19). Заболевания, связанные с DLGAP1, включают в себя обсессивно-компульсивное расстройство и другие психические заболевания [21,22].

3. Гены, осуществляющие регуляцию внутриклеточной деятельности

1. NDUFV2. (p11.22). Мутации в гене NDUFV2 связаны с дефицитом митохондриального комплекса I [23,24]. В большинстве случаев мутации зафиксированы в ядерных кодирующих генах [25-27], вызывая нейродегенеративные расстройства. Фенотипы включают микроцефалию с прогрессивной лейкодистрофией, неспецифические энцефалопатии, синдром Ли (Leigh), наследственную оптическую невропатию и некоторые формы болезни Паркинсона [28].

2. ZBTB14 (p11.31) zinc finger and BTB domain containing 14.

Данный белок регулирует активность фактора транскрипции, в частности переносчика дофамина [29]. Есть данные, позволяющие рассматривать связь этого гена с развитием голопрозэнцефалией 4 типа (32) и синдрома Мартина-Белл [30].

3. TMEM200C (p11.31-p11.23) transmembrane protein 200C, TTMA. Трансмембранные белки выполняют транспортную функцию, позволяя специфическим веществам пересекать биологическую мембрану, чтобы попасть внутрь клетки или же, напротив, не дать им покинуть её пределов [31]. Показана роль этого гена в развитии шизофрении и биполярного расстройства [21].

4. LAMA1. (p11.31). Этот ген кодирует белок ламинин альфа1. Ламинины составляют основной компонент базальной мембраны и участвуют в самых разнообразных биологических процессов, в том числе адгезии клеток, их дифференциации, миграции, сигнализации, развитии аксонов и метастазировании [32]. Мутации в этом гене могут быть связаны с синдромом Poretti-Boltshauser [33].

5. ARHGAP28 (p11.23). Rho GTPase activating protein 28. Один из регуляторов ядерно-цитоплазматического транспорта (обмена между клеточным ядром и цитоплазмой). Играет важную роль в регуляции цитоскелета, контроле клеточного цикла, экспрессии генов. Показана связь данного гена со склонностью к наркотический зависимости [34] и мигрени [35].

6. PIEZO2 (piezo-type) p11.22 mechanosensitive ion channel component 2. Обеспечивает механотрансдукцию – преобразование механических стимулов, таких как вибрация или механическое воздействие, в биологические сигналы. Механотрансдукция имеет решающее значение для развития слуха, осязания, проприоцепции и боли [36]. Делеция в этом гене является причиной дистального артрогрипоза и синдрома Marden-Walker [37].

Обсуждение полученных данных

Анализ клинической картины исследуемого пациента позволяет выделить два блока психопатологических проявлений. Первый, проявившийся с рождения, соответствует клинике врожденного порока развития в виде олигофрении и стигм дизонтогенеза. Второй – проявившийся в пубертатном периоде транзиторный психотический симптомокомплекс, включающий негативизм, стереотипии, импульсивность, поведенческий разлад, имеющий ремиттирующий характер течения и который можно квалифицировать как шизоформный кататоно-дискордантный синдром. Характерно, что психотические проявления развились в пубертатном периоде, когда активизируются процессы запрограммированного нейронального апоптоза и, следовательно, возрастает нагрузка на факторы транскрипции. Нетипичным для шизофренического процесса у нашего пациента является быстрая обратимость возникших расстройств на фоне применения небольших доз азалептина и карбамазепина – здесь налицо несоответствие тяжести психопатологических проявлений «регистру» психотропной активности примененных средств. Кататоническая шизофрения, дебютирующая в подростковом возрасте, характеризуется непрерывным, зачастую шизокарным течением и резистентностью к большинству методов лечения.

Согласно концепции «дизисома», сочетание шизоформной симптоматики и умственной отсталости у нашего испытуемого можно рассматривать в рамках коморбидности многофакторного и менделирующего заболеваний. Следовательно, генетические предпосылки их возникновения имеют относительную самостоятельность.

Анализ литературных данных позволил выявить гены, из числа попавших в зону делеции в рассматриваемом нами случае, ассоциированные с другими заболеваниями, имеющими в своей основе патологию развития головного мозга (рис. 2).

Мутации генов ADCYAP1(p11.32) и TMEM200C (p11.31-p11.23) ассоциированы с шизофренией и биполярным аффективным расстройством (БАР) [19,20], гена DLGAP1(p11.31) – с обсессивно-компульсивным расстройством (ОКР) [21,22]. Биполярное аффективное расстройство и шизофрения ныне рассматриваются как синтропные заболевания [2], следовательно, эти гены можно считать синтропными. Указанные ассоциации хорошо иллюстрирует клинико-цитологический анализ пациента с субтеломерной делецией короткого плеча 18 хромосомы и умеренно выраженной умственной отсталостью, у которого психопатологические проявления дебютировали большим депрессивным расстройством, затем присоединились галлюцинаторно-бредовые переживания шизоформного характера и обсессивно-компульсивные расстройства [7]. Рассматриваемые гены как раз и расположены в дистальном отделе субтеломерной зоны. Таким образом, с учетом высказанных предположений о коморбидности шизоформных проявлений и умственной отсталости при моносомии 18p наше наблюдение подтверждает гипотезу авторов приведенной иллюстрации о том, что субтеломерная зона короткого плеча 18 хромосомы может быть связана с развитием шизофрении.

Рис. 2. Общие (причинно-зависимые) гены исследуемого наблюдения синдрома де Груши с другими заболеваниями

Представленные на рис. 2 заболевания, связанные между собой причинно-зависимыми генами, можно разделить на две группы: 1) шизофрения, БАР, ОКР; 2) синдромы де Груши, Ли, Poretti-Boltshauser, Marden-Walker, Мартина-Белл, голопрозэнцефалия. Для первой группы нарушение интеллекта не является облигатным признаком, по крайней мере в дебюте патологического процесса. Заболевания второй группы объединяет изначально присущее им снижение интеллекта, хотя и имеющее индивидуальные проявления интенсивности. Можно предположить, что общие для этих состояний генетические нарушения могут быть ассоциированы с задержкой интеллектуального развития.

Синдром де Груши относится к разряду редких, «орфанных» болезней. Орфанные болезни в 62% случаев ассоциированы с повреждением генов, кодирующих эссенциальные («хабовые») белки, тогда как при мультифакторных заболеваниях удельный вес подобных генов составляет 18% [2]. К числу «узловых» (хабовых) генов при синдроме де Груши можно отнести CETN1 и TGIF-1. Оба включаются на этапе эмбриогенеза и определяют формирование жизненно важных органов. Ген TGIF-1, по-видимому, ответственен за развитие одного из типичных признаков синдрома де Груши – нарушение формирования полушарий головного мозга. Тем не менее это предположение нуждается в дополнительном изучении, так как есть указания на то, что область между 18p11.1 и 18p11.21 является критической зоной для развития умственной отсталости [8].

Заключение

Проведенное исследование не позволило выработать исчерпывающую концепцию патогенетических взаимодействий у нашего больного. Гипотетически можно выделить лишь отдельные наиболее уязвимые этапы развития и точки приложения патогенных воздействий:

1. Нарушение развития эмбриона на стадии гаструлы (ген TWSG1).

2. Нарушение формирования плаценты (ген TGIF-1).

3. Нарушение формирования структуры головного мозга (гены CETN1, TGIF-1, ADCYAP1, ZBTB14 и TWSG1).

4. Снижение ресурса генетической регуляции внутриклеточного метаболизма, факторов транскрипции и защиты генома.

Допустимо рассматривать эти факторы как патогенетические предпосылки развития задержки психического развития и транзиторных психотических состояний.

Шизоформная симптоматика у исследуемого пациента может быть интерпретирована как проявление коморбидности, при этом гены ADCYAP1 и TMEM200C можно рассматривать как «транзиторно ассоциированные» с синдромом де Груши.

Исходя из полученных данных, есть основания полагать, что варианты патогенетических механизмов развития психических расстройств имеют многоуровневую поливариантную структуру и значительно превосходят число их клинических форм. Клинические проявления каждого конкретного случая психического заболевания представляют собой лишь видимую «результирующую» сложного взаимодействия множества факторов как повреждения генома, так и их компенсации. Изучение и систематизация этих процессов – трудоемкий, но перспективный процесс, результат которого может сформировать новую классификацию психических расстройств, базирующуюся на выделении «стержневых» патогенетических нарушений, что, в свою очередь, открывает путь к их каузальной терапии.


Библиографическая ссылка

Вильянов В.Б., Соловьева Н.В., Кременицкая С.А., Кувшинова Я.В. ГЕНЕТИЧЕСКАЯ СИНТРОПИЯ ИЛИ КОМОРБИДНОСТЬ? КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТА С МОНОСОМИЕЙ 18Р // Современные проблемы науки и образования. – 2017. – № 4.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=26660 (дата обращения: 20.08.2019).


Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252