Современное понимание природы эндогенных психических заболеваний опирается на концепцию нарушения нейроонтогенеза – генетически детерминированного структурного преобразования нервной ткани с момента зарождения и до момента смерти организма [1]. Генетическая концепция «дизисома», объединяющая все известные комбинации «ген – болезнь», допускает феномен «множественности болезней» у одного пациента, как проявление прямой коморбидности (синтропии), в том случае, если они имеют общую молекулярно-генетическую причинность, обратной коморбидности (дистропии) и коморбидности между менделевскими и многофакторными болезнями [2]. Исследование коморбидности между многофакторными и хромосомными болезнями является одним из перспективных направлений современных исследований межгенных взаимодействий при формировании патологического фенотипа, поскольку способствует более дифференцированной клинической диагностике, прогнозированию течения и развития указанных расстройств [3]. На сегодняшний день обнаружены ассоциативные связи шизофрении с болезнью Вильсона, мутацией Лейдена и некоторыми другими менделирующими заболеваниями. Согласно гипотезе D.R. Blair et al., гены, вызывающие менделевское заболевание, способны оказывать инициирующий эффект на гены многофакторного расстройства («транзиторная ассоциированность») [4].
Синдром де Груши (моносомия 18р, тип1) - редкое, внесенное в реестр OMIM (#146390), генетическое заболевание с частотой встречаемости 1:60 000. Наряду с типичными признаками, включающими умственную отсталость, нарушения физического развития и стигмы дизонтогенеза, вариабельность клинических проявлений [5, 6]. Две трети случаев моносомии 18р являются результатом новой мутации; oписаны случаи генетической (семейной) передачи синдрома [7, 8]. Тип наследования – аутосомно-доминантный. Выраженность когнитивного дефицита может варьировать от легкой степени до тяжелой в зависимости от размера делеции [8].
Мы провели комплексный, клинико-патогенетический анализ результатов полноэкзомного секвенирования пациента с гетерозиготной делецией 18 хромосомы. Особенностью клинических проявлений данного испытуемого было наличие у него нетипичных для данного синдрома транзиторных психопатологических состояний шизоформного характера.
Цель исследования заключалась в изучении молекулярно-генетических предпосылок развития заболевания.
Задачи исследования включали:
1. Определение генов, попавших в зону повреждения, и их роли в регуляции функционирования организма.
2. Систематизация указанных генов с учетом их значимости для нейроонтогенеза и риска развития заболеваний ЦНС.
3. Исследование характера и генетической структуры коморбидности выявленных психопатологических проявлений.
4. Обсуждение полученных данных.
Материалы и методы исследования
Изучены результаты клинического наблюдения (анамнестические сведения и данные объективного обследования при осмотре пациента в «Научном центре персонализированной психиатрии»), показатели ЭЭГ, нейропсихологического исследования, материалы полноэкзомного секвенирования.
Анализ проведен методами секвенирования следующего поколения с использованием наборов для обогащения экзома Genotek Clinical Exome (Illumina Inc., США) и секвенирования ДНК производства Illumina (Illumina Inc., США). Прибор - Illumina HiSeq2500. Среднее покрытие - 78. Биоинформатическая обработка данных произведена в соответствии с регуляциями ACMG (США). Референсная последовательность Human genome 19 (hg19) build 37.
Выписка из амбулаторной истории болезни испытуемого.
Больной М. 2000 г. рождения. При обращении в «Научный центр персонализированной психиатрии» в июле 2015 г. родители пациента предъявляли жалобы на отставание сына в психическом развитии от сверстников, психомоторное возбуждение в течение последних нескольких дней, сопровождающееся нарушением сна (спит не более 3 часов ночью), невозможность установить с ним продуктивный контакт, бессмысленное произнесение одних и тех же фраз и повторение отдельных фраз за окружающими.
Из анамнеза: родился первым ребенком из 3. Возраст матери при его рождении – 32 года, отцу – 35 лет. Роды в срок, вес при рождении 3,250 г. Младшие дети здоровы. С детства отставал в психическом развитии от сверстников. Фразовая речь с 5 лет. Ходить начал с 1 года. В связи с отставанием в умственном развитии посещал коррекционные занятия. С 8 лет был переведен на индивидуальное обучение. Умеет читать и писать. Всегда отличался покладистым характером, не конфликтовал с другими детьми, хотя они его и обижали. Физически развит хорошо, на момент обследования рост 163 см, но медлителен, моторно неловок. С удовольствием катается на велосипеде. В возрасте 12 лет был обследован в Медико-генетическом научном центре РАМН. Кариотип: 46,XY, del (18)(p11.2). Осенью 2014 года резко изменился в поведении: стал сопротивляться выполнению привычных занятий, отказывался готовить уроки, не реагировал на обращенную к нему речь, что-то бормотал, стереотипно повторял одни и те же фразы без связи с окружающей обстановкой. Плохо спал. Если раньше писал разборчиво и четко, то теперь – какие-то каракули. Через 1,5 месяца указанные нарушения поведения купированы (в течение 2 недель принимал пантокальцин и мексидол). Очередное обострение заболевания началось в конце мая 2015 года. Снова замкнулся, сначала перестал выходить на улицу, потом и из своей комнаты. Ухудшение психического состояния постепенно нарастало: перестал реагировать на обращенную речь, не спал по ночам, отказывался от контакта с родителями, стереотипно повторял бессмысленные фразы. Отмечалось повышение аппетита.
Осмотрен 07 июля 2015 г. Со слов родителей больного: ночью плохо спит, бродит по комнате. Не реагирует на окружающих, не может самостоятельно одеться, принять пищу – только с помощью близких. Отсутствует чувство насыщения.
Объективно: Одет опрятно. Поведение упорядоченное. Лицо диспластично, амимично, рот постоянно открыт, язык высовывается изо рта. Взгляд не фиксирует, визуальный контакт с собеседником не поддерживает. Разумному контакту недоступен. Что-то бормочет неразборчиво. Речь дизартричная, смазанная, невнятная. Себя называет в третьем лице («Он не хочет»). Отмечаются вербигерации в виде стереотипного повторения одних и тех же фраз. На обращенную к нему речь не реагирует. Безучастен к окружающему. Пассивно подчиняется просьбам зайти, выйти, сесть. Назначение 15 мг хлорпротиксена вызвало психомоторное возбуждение, в связи с чем препарат был отменен.
17 июля 2015 г. был назначен азалептин 50 мг на ночь и карбамазепин 200 мг 2 раза в день. В течение 5 недель психическое состояние больного улучшилось. Постепенно стал более адекватным, исчезли стереотипии. В конце августа 2015 г. психотропные препараты родителями пациента были отменены самостоятельно. Осмотрен повторно в феврале 2016 года. За прошедшие полгода заметно вырос (рост 165 см), возмужал. Развитие наружных половых органов соответствует возрасту (3 балла по шкале Таннера). Стереотипии и негативизм больше не возобновлялись. Остается пассивным, безынициативным. Речь дизартричная, малосодержательная. Сообщил, что начал читать рассказ А.П. Чехова «Степь», назвал имя главного героя. Но рассказать содержание прочитанного, даже в самых общих чертах, не смог. Почерк по-прежнему неразборчивый. При выполнении сокращенного варианта теста Равена справился только с заданиями серии «А», решение которых базируется на симультанном гнозисе; операции сукцессивного синтеза недоступны. Стигмы дизэмбриогенеза: врожденная катаракта, гипертелоризм, широкая и уплощенная переносица, деформация ушных раковин (увеличение угла прилежания ушной раковины к костям черепа, прирастание мочки), плоскостопие.
Заключение ЭЭГ-исследования (11.02.2016). Отмечаются отчетливые диффузные изменения биоэлектрической активности мозга регуляторного характера с признаками раздражения коры, подкорково-диэнцефальных и медиобазальных структур в виде десинхронизации, снижения индекса альфа-активности, значительного увеличения индекса диффузной и синхронной медленно-волновой активности в фоновой записи. Снижение межполушарной интеграции в быстром частотном диапазоне преимущественно в передних отделах (по сравнению с показателями банка данных возрастной нормы).
В результате секвенирования клинического экзома у пациента были выявлены структурные нарушения генома – гетерозиготная делеция короткого плеча 18 хромосомы, локусы p11.32, p11.31, р11.23 и р11.22 (рис. 1). Зона делеции включала суммарно 268 экзонов (-11269401п.н.). Начальная позиция делеции в геноме – 10 500 п.н., конечная позиция – 11287773 п.н.
Рис. 1. Зона делеции 
18 хромосомы испытуемого
Результаты исследования
В зоне делеции оказалось 57 генов и 14 некодирующих участков. Основываясь на литературных данных, был проведен анализ роли и значения каждого из указанных генов для развития и жизнедеятельности организма. В соответствии с задачами исследования, в отдельную группу выделены гены, имеющие наиболее существенное значение для развития заболевания (таблица).
Функциональная значимость выделенных генов
|
№ |
Функциональная значимость |
Название генов |
|
1. |
Обеспечивают полноценность эмбрионального этапа развития плода |
TWSG1; CETN1; TGIF1. |
|
2. |
Непосредственно участвуют в формировании ЦНС |
ADCYAP1; DLGAP1. |
|
3. |
Имеют влияние на формирование центральной и периферической нервной системы |
ROCK1P1; USP 14; METTL4; MYL12B; NDUFV2; NAPG; PIEZO2; LAMA1; ZBTB14. |
|
4. |
Обеспечивают внутриклеточный метаболизм |
YES1; TMEM200C; ARHGAP28; PTPRM; RAB12; MTCL1; PPP4R1; RAB31; RALBP1; TXNDC2; VAPA. |
|
5. |
Регуляторы транскрипции |
THOC1; ANKRD12. |
|
6. |
Обеспечивают защиту генотипа от повреждения |
CLUL1;TYMS;NDC80; SMCHD1; MYL12A. |
|
7. |
Определяют развитие органов и тканей |
EMILIN2; LPIN2; MYOM1; APCDD1 |
|
8. |
Регуляция обмена в-в |
ENOSF1. |
Краткое описание наиболее значимых генов
1. Гены, определяющие полноценность эмбрионального этапа развития плода
1. Ген центрина-1 (CETN1; p11.32) – играет ключевую роль в процессе эмбрионального нейрогенеза в вентрикулярной зоне коры развивающегося головного мозга, где происходит образование слоев неокортекса [9].
2. Ген TGIF-1 (p11.31) обеспечивает нормальное формирование плаценты и последующее развитие плода [10]. TGIF1 является фактором транскрипции, блокирует влияние ретиноевой кислоты на регуляцию генной активности [11]. Ретиноевая кислота связана с группой факторов транскрипции генов, играющих важную роль в раннем развитии. Блокируя эти сигнальные пути, TGIF1 гарантирует своевременное отключение определенных генов. TGIF1 участвует в процессе разделения переднего мозга на правое и левое полушария, а также в создании вентральных срединных структур. Мутации в этом гене связаны с голопрозенцефалией, которая является структурной аномалией мозга [12].
3. Ген TWSG1 p11.22 кодирует белок, являющийся одним из основных модуляторов передачи сигналов костного морфогенетического белка (BMP) во внеклеточном пространстве на раннем эмбриогенеза – гаструляции (19). Костный морфогенетический белок (BMP) сигнального регулирует множество процессов и развития организма, начиная от раннего эмбриогенеза и вплоть до взрослой жизни человека. Аномалии сигналов ВМР приводят к нарушениям развития, включая голопрозэнцефалию [13].
2. Гены, непосредственно определяющие развитие ЦНС
1. ADCYAP1 (p11.32. ;Adenylate Cyclase Activating Polypeptide 1), PACAP. Активирующий гипофизарную аденилатциклазу полипептид. Обнаружен в гипоталамусе, стволовой части головного мозга, гипофизе. В гипофизе PACAP стимулирует секрецию ЛГ, СТГ, пролактина, АКТГ и ТТГ. РАСАР изменяет высвобождение нейротрансмиттеров в ЦНС [10,14], стимулирует рост аксонов и повышает выживаемость нейронов [15]. Продукты этого гена являются ключевыми медиаторами реакций нейроэндокринной системы на стресс, могут определять особенности переживания аффекта страха, играть центральную роль в развитии ПТСР и других тревожных расстройств [16,17]. Выявлены связь гена РАСАР с развитием большого депрессивного расстройства и шизофренией [18-20].
2. DLGAP1 (p11.31; discs, large (Drosophila) homolog-associated protein, (GKAP). GKAP обеспечивает плотность постсинаптических нейронов, регулирует активность глутаматных рецепторов в стриатуме [20]. GKAP играет фундаментальную роль в позиционировании центросомы (19). Заболевания, связанные с DLGAP1, включают в себя обсессивно-компульсивное расстройство и другие психические заболевания [21,22].
3. Гены, осуществляющие регуляцию внутриклеточной деятельности
1. NDUFV2. (p11.22). Мутации в гене NDUFV2 связаны с дефицитом митохондриального комплекса I [23,24]. В большинстве случаев мутации зафиксированы в ядерных кодирующих генах [25-27], вызывая нейродегенеративные расстройства. Фенотипы включают микроцефалию с прогрессивной лейкодистрофией, неспецифические энцефалопатии, синдром Ли (Leigh), наследственную оптическую невропатию и некоторые формы болезни Паркинсона [28].
2. ZBTB14 (p11.31) zinc finger and BTB domain containing 14.
Данный белок регулирует активность фактора транскрипции, в частности переносчика дофамина [29]. Есть данные, позволяющие рассматривать связь этого гена с развитием голопрозэнцефалией 4 типа (32) и синдрома Мартина-Белл [30].
3. TMEM200C (p11.31-p11.23) transmembrane protein 200C, TTMA. Трансмембранные белки выполняют транспортную функцию, позволяя специфическим веществам пересекать биологическую мембрану, чтобы попасть внутрь клетки или же, напротив, не дать им покинуть её пределов [31]. Показана роль этого гена в развитии шизофрении и биполярного расстройства [21].
4. LAMA1. (p11.31). Этот ген кодирует белок ламинин альфа1. Ламинины составляют основной компонент базальной мембраны и участвуют в самых разнообразных биологических процессов, в том числе адгезии клеток, их дифференциации, миграции, сигнализации, развитии аксонов и метастазировании [32]. Мутации в этом гене могут быть связаны с синдромом Poretti-Boltshauser [33].
5. ARHGAP28 (p11.23). Rho GTPase activating protein 28. Один из регуляторов ядерно-цитоплазматического транспорта (обмена между клеточным ядром и цитоплазмой). Играет важную роль в регуляции цитоскелета, контроле клеточного цикла, экспрессии генов. Показана связь данного гена со склонностью к наркотический зависимости [34] и мигрени [35].
6. PIEZO2 (piezo-type) p11.22 mechanosensitive ion channel component 2. Обеспечивает механотрансдукцию – преобразование механических стимулов, таких как вибрация или механическое воздействие, в биологические сигналы. Механотрансдукция имеет решающее значение для развития слуха, осязания, проприоцепции и боли [36]. Делеция в этом гене является причиной дистального артрогрипоза и синдрома Marden-Walker [37].
Обсуждение полученных данных
Анализ клинической картины исследуемого пациента позволяет выделить два блока психопатологических проявлений. Первый, проявившийся с рождения, соответствует клинике врожденного порока развития в виде олигофрении и стигм дизонтогенеза. Второй – проявившийся в пубертатном периоде транзиторный психотический симптомокомплекс, включающий негативизм, стереотипии, импульсивность, поведенческий разлад, имеющий ремиттирующий характер течения и который можно квалифицировать как шизоформный кататоно-дискордантный синдром. Характерно, что психотические проявления развились в пубертатном периоде, когда активизируются процессы запрограммированного нейронального апоптоза и, следовательно, возрастает нагрузка на факторы транскрипции. Нетипичным для шизофренического процесса у нашего пациента является быстрая обратимость возникших расстройств на фоне применения небольших доз азалептина и карбамазепина – здесь налицо несоответствие тяжести психопатологических проявлений «регистру» психотропной активности примененных средств. Кататоническая шизофрения, дебютирующая в подростковом возрасте, характеризуется непрерывным, зачастую шизокарным течением и резистентностью к большинству методов лечения.
Согласно концепции «дизисома», сочетание шизоформной симптоматики и умственной отсталости у нашего испытуемого можно рассматривать в рамках коморбидности многофакторного и менделирующего заболеваний. Следовательно, генетические предпосылки их возникновения имеют относительную самостоятельность.
Анализ литературных данных позволил выявить гены, из числа попавших в зону делеции в рассматриваемом нами случае, ассоциированные с другими заболеваниями, имеющими в своей основе патологию развития головного мозга (рис. 2).
Мутации генов ADCYAP1(p11.32) и TMEM200C (p11.31-p11.23) ассоциированы с шизофренией и биполярным аффективным расстройством (БАР) [19,20], гена DLGAP1(p11.31) – с обсессивно-компульсивным расстройством (ОКР) [21,22]. Биполярное аффективное расстройство и шизофрения ныне рассматриваются как синтропные заболевания [2], следовательно, эти гены можно считать синтропными. Указанные ассоциации хорошо иллюстрирует клинико-цитологический анализ пациента с субтеломерной делецией короткого плеча 18 хромосомы и умеренно выраженной умственной отсталостью, у которого психопатологические проявления дебютировали большим депрессивным расстройством, затем присоединились галлюцинаторно-бредовые переживания шизоформного характера и обсессивно-компульсивные расстройства [7]. Рассматриваемые гены как раз и расположены в дистальном отделе субтеломерной зоны. Таким образом, с учетом высказанных предположений о коморбидности шизоформных проявлений и умственной отсталости при моносомии 18p наше наблюдение подтверждает гипотезу авторов приведенной иллюстрации о том, что субтеломерная зона короткого плеча 18 хромосомы может быть связана с развитием шизофрении.
Рис. 2. Общие (причинно-зависимые) гены исследуемого наблюдения синдрома де Груши с другими заболеваниями
Представленные на рис. 2 заболевания, связанные между собой причинно-зависимыми генами, можно разделить на две группы: 1) шизофрения, БАР, ОКР; 2) синдромы де Груши, Ли, Poretti-Boltshauser, Marden-Walker, Мартина-Белл, голопрозэнцефалия. Для первой группы нарушение интеллекта не является облигатным признаком, по крайней мере в дебюте патологического процесса. Заболевания второй группы объединяет изначально присущее им снижение интеллекта, хотя и имеющее индивидуальные проявления интенсивности. Можно предположить, что общие для этих состояний генетические нарушения могут быть ассоциированы с задержкой интеллектуального развития.
Синдром де Груши относится к разряду редких, «орфанных» болезней. Орфанные болезни в 62% случаев ассоциированы с повреждением генов, кодирующих эссенциальные («хабовые») белки, тогда как при мультифакторных заболеваниях удельный вес подобных генов составляет 18% [2]. К числу «узловых» (хабовых) генов при синдроме де Груши можно отнести CETN1 и TGIF-1. Оба включаются на этапе эмбриогенеза и определяют формирование жизненно важных органов. Ген TGIF-1, по-видимому, ответственен за развитие одного из типичных признаков синдрома де Груши – нарушение формирования полушарий головного мозга. Тем не менее это предположение нуждается в дополнительном изучении, так как есть указания на то, что область между 18p11.1 и 18p11.21 является критической зоной для развития умственной отсталости [8].
Заключение
Проведенное исследование не позволило выработать исчерпывающую концепцию патогенетических взаимодействий у нашего больного. Гипотетически можно выделить лишь отдельные наиболее уязвимые этапы развития и точки приложения патогенных воздействий:
1. Нарушение развития эмбриона на стадии гаструлы (ген TWSG1).
2. Нарушение формирования плаценты (ген TGIF-1).
3. Нарушение формирования структуры головного мозга (гены CETN1, TGIF-1, ADCYAP1, ZBTB14 и TWSG1).
4. Снижение ресурса генетической регуляции внутриклеточного метаболизма, факторов транскрипции и защиты генома.
Допустимо рассматривать эти факторы как патогенетические предпосылки развития задержки психического развития и транзиторных психотических состояний.
Шизоформная симптоматика у исследуемого пациента может быть интерпретирована как проявление коморбидности, при этом гены ADCYAP1 и TMEM200C можно рассматривать как «транзиторно ассоциированные» с синдромом де Груши.
Исходя из полученных данных, есть основания полагать, что варианты патогенетических механизмов развития психических расстройств имеют многоуровневую поливариантную структуру и значительно превосходят число их клинических форм. Клинические проявления каждого конкретного случая психического заболевания представляют собой лишь видимую «результирующую» сложного взаимодействия множества факторов как повреждения генома, так и их компенсации. Изучение и систематизация этих процессов – трудоемкий, но перспективный процесс, результат которого может сформировать новую классификацию психических расстройств, базирующуюся на выделении «стержневых» патогенетических нарушений, что, в свою очередь, открывает путь к их каузальной терапии.
Библиографическая ссылка
Вильянов В.Б., Соловьева Н.В., Кременицкая С.А., Кувшинова Я.В. ГЕНЕТИЧЕСКАЯ СИНТРОПИЯ ИЛИ КОМОРБИДНОСТЬ? КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТА С МОНОСОМИЕЙ 18Р // Современные проблемы науки и образования. – 2017. – № 4. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=26660 (дата обращения: 10.10.2024).