Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,737

ГИДРАЗИН И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ: ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

Бугаев П.А. 1 Антушевич А.Е. 1 Рейнюк В.Л. 1 Башарин В.А. 1 Зацепин В.В. 1
1 ФГБВОУ ВО Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова Министерства обороны Российской Федерации
Приведена токсикологическая характеристика гидразина и его важнейших производных: несимметричного диметилгидразина (НДМГ) и изониазида (гидразида изоникотиновой кислоты). Рассмотрены области применения этих веществ, их физико-химические свойства, пути поступления в организм, механизмы токсического действия. Отмечено, что все производные гидразина имеют сходный механизм токсического действия и обладают нейро- и гепатотоксическими свойствами. Нейротоксический эффект обусловлен снижением содержания пиридоксальфосфата в тканях головного мозга, вызванным взаимодействием гидразинов с пиридоксалем, содержащимся в клетках. Следствием этого является инактивация ферментов, участвующих в метаболизме гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), снижение содержания ГАМК, что в свою очередь приводит к подавлению тормозных процессов в ЦНС и развитию судорожного синдрома. Одним из основных механизмов гепатотоксического действия гидразина и его производных является усиление процессов перекисного окисления липидов в клетках печени. Механизм токсического поражения печени обусловлен повреждающим действием N-ацетилконъюгата (N-ацетилизониазида), образующегося в процессе метаболизма изониазида под влиянием N-ацетилтрансферазы 2 (NAT2). Частота и тяжесть токсических поражений печени возрастает при комбинации изониазида с рифампицином, вследствие индукции рифампицином цитохрома Р450.
гидразин
несимметричный диметилгидразин (ндмг)
изониазид
гидразид изоникотиновой кислоты
1. Audrieth L.F. The chemistry of hydrazine / L.F. Audrieth, B.A. Ogg. – New York: Research Associate University of Illinois, 1951. – 237 p.
2. Иванова Л.А. Влияние ракетного топлива на организм человека на объектах его использования, хранения и утилизации / Л.А. Иванова // Россия молодая – передовые технологии в промышленность. – 2015. – № 3. – С. 153-158.
3. Сергеев С.А. Жидкие ракетные топлива / С.А. Сергеев // Информационный бюллетень пресс-центра космодрома Плесецк, 1991. № 4. URL: http://www.plesetzk.ru/index.php?d=doc%2Finf&p=inf004 (дата обращения: 10.03.2017).
4. Военная токсикология, радиобиология и медицинская защита / С.А. Куценко, Н.В. Бутомо, А.Н. Гребенюк и др. – СПб.: Фолиант, 2004. – 525 с.
5. Богданов Н.А. Вопросы токсикологии ракетного топлива / Н.А. Богданов. – Л.: Изд. ВМА им. С.М. Кирова, 1961. – С. 36-38.
6. Куценко С.А. Основы токсикологии / С.А. Куценко. – СПб: Фолиант, 2004. – 720 с.
7. Портяная Н.И. Биохимия гидразинов / Н.И. Портяная, Г.Г. Юшков. – Ангарск: АГТУ, 2005. – 81 с.
8. Сарманаев С.Х. Медицинское обеспечение безопасности работы с компонентами ракетного топлива / С.Х. Сарманаев, И.Р. Ахметов, А.И. Болотников // Амурский медицинский журнал. – 2014. – № 3 (7). – С. 21-24.
9. Алейник А.Ю. Исследование влияния производных гидразина на биохимические показатели в крови / А.Ю. Алейник, Р.Р. Бейсенова, Р.Р. Ахмеджанов // Энергетика: Эффективность, надежность, безопасность: материалы XVIII Всероссийской научно-технической конференции (Томск, 5–7 декабря 2012 г.). – СПБ.: Графикс, 2012. – С. 350-352.
10. Венгеровский А.И. Влияние гепатотоксинов на активность органеллоспецифических ферментов и метаболизм липидов печени / А.И. Венгеровский, А.С. Саратиков // Вопросы медицинской химии. – 1989. – Т. 35, №. 3. – С. 87-91
11. Мышкин В. А. Гепатотоксические вещества и современные направления коррекции гепатотоксического действия / В.А. Мышкин, А.Б. Бакирова, Э.Ф. Репина // Медицинский вестник Башкортостана. – 2011. – № 6. – С. 131-136.
12. Лавриненко И.А. 1,1 – диметилгидразин: мутагенные и общетоксические свойства / И.А. Лавриненко, В.А. Лавриненко // Вестник новосибирского государственного университета. Серия: биология, клиническая медицина. – 2012. – Т. 10, № 3. – С. 229-236.
13. Choudhary G. Human Health Perspective on Environmental Exposure to Hydrazines: A Review / G. Choudhary, H. Hansen // Chemosphere. – 1998. – Vol. 37. № 5. – P. 801–843.
14. Башарин В.А. Экспериментальная оценка состояния системы глутатиона и перекисного окисления липидов в различных органах и тканях при острых отравлениях 1,1 – диметилгидразином и фенилгидразином: автореф. дис. … канд. мед. наук (14.00.20, 03.00.04) / Башарин Вадим Александрович; Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова. – Санкт-Петербург, 2001. – 25 с.
15. Экспериментальные исследования влияния низких концентраций гептила и продуктов его гидролиза на воду и биологические объекты / Л. С. Ягужинский, И. В. Манухов, Э. Р. Вагапова и [др.] // Междисциплинарный Центр Фундаментальных Исследований (МФТИ), г. Долгопрудный, 2016. – 230 с.
16. Алейник А. Ю. Исследование влияния нитрозодиметиламина на биохимические показатели крови лабораторных животных / А.Ю. Алейник, Р.Р. Ахмеджанов // Труды международной научно-практической конференции «Наука, образование и производство – ведущие факторы стратегии «Казахстан-2050» (Сагиновские чтения № 6) (Караганда, 26–27 июня 2014 г.). – Караганда, 2014. – С. 8-11.
17. Лебедев Г.Г. Клиника, диагностика и неотложная помощь при острых отравлениях компонентами жидкого ракетного топлива (КЖРТ) / Г.Г. Лебедев, Ю.И. Мусийчук, В.И. Клевцов. – М., 1984. – 122 с.
18. Басараба И. Н. Токсичность комбинации 1,2-диметилгидразина и диоксида серы при хроническом воздействии / И.Н. Басараба, В.В. Бенеманский // Первый съезд токсикологов России: тезисы докл. (Москва, 17–20 ноября 1998 г.). – М., 1998. – С. 33–34.
19. Богданов Н.А. Патология, клиника и терапия поражений жидкими ракетными топливами / Н.А. Богданов. – Л.: ВМА, 1970. – 152 с.
20. Гадаскина И.Д. Превращение и определение промышленных органических ядов в организме / И.Д. Гадаскина, В.А. Филов. – Л., 1971. – 304 с.
21. Kao Y.H. Hydrazine Inhalation Hepatotoxity / Y.H. Kao, C.H. Chong, W.T. Ng et al. // Occupational Medicine. – 2007. – Vol. 57, № 7. – P. 535–537.
22. Пособие по токсикологии, гигиене, химии, индикации, клинике, диагностике острых и хронических интоксикаций и профилактике профессиональных заболеваний при работе с несимметричным диметилгидразином / под общ. ред. М.Ф. Киселёва, В.Р. Рембовского, В.В. Романова. – СПб., 2009. – С. 12-25.
23. Состояние окислительного метаболизма и кристаллообразующие свойства крови экспериментальных животных при интоксикации несимметричным диметилгидразином / И. Р. Кулмагамбетов и др. // Биомедицинская химия. – 2009. – Т. 53, № 3. – С. 30-33.
24. Hussain S.M. Cellular Toxity of Hydrazine in Primary Rat Hepatocytes / S.M. Hussain, J.M. Frazier // Toxic. Sci. – 2002. – Vol. 69. – P. 424–432.
25. Gamberini M. Contribution of Hydrazine-Derived Alkyl Radicals to Cytotoxity and Transformation Induced in Normal C-Myc-Overexpression Mouse Fibroblasts / M. Gamberini, M.R. Cidade, L.A. Valotta // Carcinogenesis. – 1998. – Vol. 19 (31). – P. 147–155.
26. Лавриненко И.А. Исследование токсического воздействия ракетного топлива на периферическую нервную систему и функциональные показатели клеток крови лабораторных животных / И.А. Лавриненко // Бюллетень СО РАМН. – 2010. – Т. 30, № 2. – С. 60-64.
27. Cooling J. Effects of Treating Rats with Hydrazine on the Circulating Concentration of Corticosteron and Insulin in Relation to Hepatic Triacylglycerol Synthesis / J. Cooling, S.L. Bunditt, D.N. Brindley // Biochim. Soc. Trans. – 1979. – Vol. 7. – P. 1501–1503
28. Fortney S.S. Inhibition of Gluconeogenesis by Hydrazine Administation in Rats / S.S. Fortney, D.A. Clark, E. Stein // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1967. – Vol. 156. – P. 277–284.
29. Ray P.D. Inhibition by Hydrazine of Gluconeogenesis in the Rat / P.D. Ray, R.L. Hanson, H.A. Lardy // J. Biol. Chem. – 1970. – Vol. 245. – P. 690–696.
30. Fortney S.R. Effect of Hydrazine on Liver Glycogen, Arterial Glucose, Lactate, Pyruvate, and Acid Base Balance in Anestheetized Dogs / S.R. Fortney // Therapeutics. – 1966. – Vol. 153, № 3. – P. 562–568.
31. Timbrel J.A. Studies on Hydrazine Hepatotoxicity. II. Biochemical Findings / J.A. Timbrel, M.D. Scales, A.J. Streeter // J. Toxicol. Environ. Health. – 1981. – Vol. 10. – P. 955–968.
32. Wakabayashi T. Induction of Megamitochondria in the Mice and Rat Livers by Hydrazine / T. Wakabayashi, M. Horiuchi, M. Sakaguchi et al. // Exp. Mol. Pathol. – 1983. – Vol. 39. – P. 139–153.
33. Wood J.D. The Gamma-Aminobutyrate Content of Nerve Endings (Zynaptosomes) in Mice after the Intramuscular Injection of Gama-Aminobutyrate-Elevationg Agents: A Possible Role in Anticonvulsant Activity / J.D. Wood, M.P. Russell, E. Kurylo // J. Neurochem. – 1980. – Vol. 35. – P. 125–130.
34. Бенеманский В.В. Экспериментально-клиническая характеристика токсичности применяемых противотуберкулёзных препаратов (обзор) / В.В. Бенеманский // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. – 2011. – № 3 (79). – С. 133-139.
35. Справочник лекарств РЛС: инструкция, применение и описание вещества Изониазид [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_627.htm (дата обращения: 20.04.2016).
36. О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации: приказ Минздрава РФ от 21 марта 2003 г. № 109 (ред. от 29.10.2009 г.) // СПС КонсультантПлюс. URL: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_100829/ (дата обращения: 10.04.2016).
37. Бун М.М. Морфофункциональные изменения у экспериментальных животных при воздействии изониазида и изониазида с витамином В6 / М.М. Бун // Вестник бурятской государственной сельскохозяйственной академии имени В. Р. Филиппова. – 2008. – № 4. – С. 3-9.
38. Иванова Д.А. Нежелательные побочные реакции при лечении больных туберкулёзом / Д.А. Иванова // Туберкулёз и болезни лёгких. – 2011. – Т. 88, №. 6. – С. 60-69.
39. Лукьянчук В.Д. Противотуберкулёзные средства: Побочные реакции и осложнения фармакотерапии / В.Д. Лукьянчук, М.А. Внукова // Украинский медицинский альманах. – 2008. – Т. 11, № 3. – С. 205-207.
40. Суханов Д.С. Гепатотропные средства в терапии поражений печени противотуберкулёзными препаратами / Д.С. Суханов, С.В. Оковитый. – СПб.: Тактик-Студио, 2012. – 60 с.
41. Суханов Д.С. Эффекты гепатопротектора при поражении печени у больных туберкулёзом органов дыхания / Д.С. Суханов, М.Г. Романцов // Успехи современного естествознания. – 2008. – № 10. – С. 40-50.
42. Яковенко Э.П. Патогенетические подходы к терапии лекарственных поражений печени / Э.П. Яковенко, А.В. Яковенко, А.Н. Иванов и [др.] // Consilium medicum (Гастроэнтерология). – 2009. – № 1. – С. 27-31.
43. Мышкин В. А. Изучение эффективности оксиметилурацила в качестве гепатозащитного средства / В.А. Мышкин // Медицина труда и экология человека. – 2015. – № 2 (2). – С. 55-60.
44. Усов К.И. Установление параметров острой токсичности противотуберкулёзных препаратов, содержащих и не содержащих пиридоксина гидрохлорид / К.И. Усов, Г.Г. Юшков, М.М. Расулов и [др.] // Сибирский медицинский журнал. – 2011. – Т. 107, № 8. – С. 38-41.
45. Усов К.И. Чувствительность животных различных возрастных групп к изониазиду в условиях токсикологического эксперимента / К.И. Усов, Т.А. Гуськова, Г.Г. Юшков и [др.] // Токсикологический вестник. – 2016. – № 5. – С. 36-43.
46. Jahan S. The hepatoprotective role of Silymarin in isoniazid induced liver damage of rabbits / S. Jahan et al. // JPMA. The Journal of the Pakistan Medical Association. – 2015. – Vol. 65, № 6. – P. 620-622.
47. Gaude G.S. Drug-induced hepatitis and the risk factors for liver injury in pulmonary tuberculosis patients / G.S. Gaude, A. Chaudhury, J. Hattiholi // Journal of family medicine and primary care. – 2015. – Vol. 4, № 2. – P. 238-243.

Гидразин известен уже почти полтора столетия. До 1875 года были известны только симметричные дизамещённые его производные, однако, в том же году Э. Фишером были выделены его простые органические производные, а в 1887 году был выделен также чистый гидразин [1].

В настоящее время гидразиновые горючие широко используются в ракетной технике. Так, например, несимметричный диметилгидразин (НДМГ, гептил) используется на отечественных межконтинентальных баллистических ракетах Р36М2 «Воевода», ракетах-носителях «Космос», «Циклон», «Протон»; американских – семейства «Титан»; французских – семейства «Ариан»; в двигательных установках пилотируемых кораблей и автоматических спутников, орбитальных и межпланетных станций, многоразовых космических кораблей [2,3].

Кроме того, производные гидразина используются в качестве лекарственных препаратов – изониазид. Противотуберкулезное средство изониазид занимает одно из первых мест среди лекарственных препаратов, вызывающих острые медикаментозные поражения печени, наблюдающиеся у 2,7 % госпитализированных больных.

Гидразин (N2H4, диамид) при обычных температурах представляет собой бесцветную, маслянистую, сильно гигроскопическую жидкость с характерным запахом аммиака, обладающую способностью поглощать из воздуха углекислый газ и кислород [1, 4]. Летуч, плотность паров гидразина в 1,1 раза выше плотности воздуха [4]. Гидразин является полярным веществом, его молекула состоит из двух групп NH2, повёрнутых друг относительно друга, вследствие чего он способен смешиваться только с полярными растворителями, такими как вода, спирты, аммиак и амины и нерастворим в неполярных растворителях, таких как углеводороды и их галогенпроизводные. Гидразин – легковоспламеняющееся вещество, на воздухе горит синим пламенем с выделением значительного количества энергии [5] и образованием высокотоксичных летучих нитросоединений [4].

Температура плавления гидразина - плюс 2 °C, кипения - плюс 113,5 °C (при давлении 760 мм рт. ст.). Плотность твёрдого гидразина (при температуре минус 5 °C) составляет 1,146 г/см3, жидкого при температуре    0 °C – 1,0253 г/см3, а при температуре плюс 20 °C – 1,0085 г/см3, т.е. в отличие от воды, плотность твёрдого гидразина выше, чем жидкого [1].

Гидразин термодинамически неустойчив, легко разлагается в присутствии катализаторов, а также при нагревании до высоких температур (200–300 °С) [1]. При разложении образуются аммиак и азот, а в присутствии платины, родия или палладия в качестве катализаторов – азот и водород.

Гидразин применяется в качестве компонента ракетного топлива, а также при производстве лекарственных препаратов, пластмассы, резины, инсектицидов и взрывчатых веществ, а также в качестве консерванта [1, 4, 5].

Для человека ЛД50 гидразина не определена, для грызунов смертельная доза при внутрижелудочном введении составляет около 60 мг/кг массы тела. Ингаляция паров гидразина в течение 4 часов смертельна при его концентрации 0,32 г/м3 [4, 6].

Существуют различные пути поступления гидразина в организм: в виде пара и аэрозоля – ингаляционно и через кожу, в жидком состоянии – через кожные покровы и при приёме внутрь [5, 4, 6, 7, 8]. Повреждения покровных тканей способствуют усилению перкутанного поступления токсиканта. Попав в кровяное русло, гидразин с кровотоком распределяется в органах и тканях, проникает через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ). Элиминация токсиканта из организма происходит следующими путями: с мочой в неизменённом виде, за счёт метаболизма – в результате реакций конъюгации при участии соответствующих трансфераз с эндогенным уридином, фосфатом, ацетатом, а также в результате активируемого микросомальными цитохром Р-450-зависимыми оксидазами биологического окисления [4, 5].

Пары гидразина вызывают раздражение слизистых глаз и дыхательных путей с развитием токсического отёка лёгких и токсической пневмонии. При попадании на кожу или слизистые оболочки глаз и полости рта жидкого гидразина развивается химический ожог тканей [4].

Резорбтивное действие гидразина проявляется в поражении центральной нервной системы, крови, печени и почек. Симптомы отравления развиваются спустя 30–90 минут после начала воздействия и характеризуются: при лёгком поражении – беспокойством, возбуждением, бессонницей и чувством страха; при тяжёлых поражениях, вызываемых поступлением токсиканта в высоких, близких к смертельным, дозах, – появлением у пострадавших тошноты, рвоты, нарушений сознания, клонико-тоническими судорогами и развитием комы на фоне нарушений сердечной деятельности. После выхода из коматозного состояния у поражённых может отмечаться психоз, сопровождаемый бредом и галлюцинациями, продолжающийся в течение нескольких дней [4, 5].

Характерными проявлениями острой интоксикации гидразином являются изменения со стороны крови – образование метгемоглобина и гемолиз эритроцитов, достигающие максимума на 10-е сутки, а также токсические поражения печени и почек, развивающиеся через 48 и более часов после поражения и проявляющиеся жировым перерождением и/или токсическим гепатитом и токсической нефропатией соответственно [4, 6, 7, 9].

Токсическое действие гидразина и его производных сопровождается нарушением биохимических реакций почти всех видов обмена. Основным механизмом нейротоксичности является снижение содержания пиридоксальфосфата в тканях головного мозга, вызванное взаимодействием гидразина с пиридоксалем, содержащимся в клетках, с образованием пиридоксальгидразонов, угнетающих активность пиридоксалькиназы и блокирующих тем самым синтез в клетке пиридоксальфосфата. При этом ингибируются ферменты, кофактором которых он является, и особенно ферменты метаболизма ГАМК, с последующим уменьшением содержания нейромедиатора и подавлением тормозных процессов в ЦНС; кроме того, гидразин вызывает угнетение активности моноаминоксидазы (МАО) и повышение в ЦНС уровня биогенных аминов: норадреналина, дофамина и серотонина. Гидразин вступает в химическое взаимодействие с нуклеиновыми кислотами, образуя ковалентные связи с аминогруппами входящих в их структуру пуриновых и пиримидиновых оснований. Изменённые таким образом молекулы ДНК могут подвергаться дальнейшей ферментативной и неферментативной трансформации вплоть до разрушения под воздействием эндонуклеаз [4, 6].

Одним из основных механизмов токсического поражения печени гидразином и его производными является усиление процессов перекисного окисления липидов [6, 10, 11]. Важнейшими биохимическими изменениями в гепатоцитах при химическом поражении печени являются накопление нейтральных липидов, нарушение активности мембран эндоплазматического ретикулума с резким снижением антитоксической функции органа, биоэнергетических процессов в митохондриях, угнетение белкового синтеза, дисбаланс ионного состава клетки вследствие повреждения мембранных транспортных систем, изменения активности внутриклеточных мессенжеров.

Несимметричный диметилгидразин (НДМГ, 1,1 – диметилгидразин, гептил) при нормальной температуре и давлении представляет собой бесцветную или слегка желтоватую прозрачную, сильно гигроскопичную жидкость с химической формулой (CH3)2N2H8, относительной молекулярной массой 60,08 и плотностью 785 кг/м3 [12]. Температура кипения плюс 63 °C, температура кристаллизации минус 57 °C. НДМГ хорошо растворим в воде, спиртах, аммиаке, аминах и органических растворителях, нерастворим в углеводородах, является сильным восстановителем [4, 13]. Горит с образованием высокотоксичных летучих нитросоединений и с выделением значительного количества энергии [5, 12], способен самовоспламеняться при контакте с окислителями на основе азотной кислоты. НДМГ используется в качестве компонента ракетного топлива. Среднесмертельная доза НДМГ для лабораторных крыс при внутрибрюшинном введении составляет 104,5 мг/кг [14], при внутрижелудочном введении – по разным данным от 33 мг/кг [4] до 155 мг/кг [15], при ингаляции паров в течение 4 часов смертельной является концентрация 0,11 г/м3 [4]. Пороговая доза острой токсичности для крыс – 1,94 мг/кг [15].

Несимметричный диметилгидразин (НДМГ) характеризуется низкой стойкостью в окружающей среде, что приводит к его трансформации с образованием токсичных продуктов. Одним из таких продуктов является нитрозодиметиламин (НДМА), токсичность которого в несколько раз выше токсичности НДМГ [16].

Основной путь поступления в организм НДМГ в производственных условиях (92 %) – ингаляционный, второй по значимости – перкутанный [5]. Доза 10–20 мг/кг массы тела вызывает у человека отравления лёгкой степени тяжести. По статистике около 85 % отравлений относятся к лёгким, летальность при них составляет 2 %, в то время как при средних и тяжёлых – 15 %. У поражённых наблюдается скрытый период, длящийся от 30 минут до суток и более [12, 17].

При поступлении в организм, НДМГ быстро проникает в кровь и накапливается в почках, печени и селезёнке. До 48 % токсиканта выводится из организма на 4–5-е сутки в виде продуктов, реакций ацетилирования. Процесс биотрансформации НДМГ и его производных осуществляется в основном в печени монооксигеназами эндоплазматического ретикулума, где он подвергается окислению, восстановлению, гидролизу [12].

Клиническая картина поражения НДМГ сходна с таковой при поражении гидразином. Основными признаками острого отравления НДМГ являются симптомы поражения ЦНС, проявляющиеся в виде судорожного синдрома, а также поражения печени. НДМГ оказывает сильное раздражающее воздействие на слизистые оболочки глаз и дыхательных путей, при тяжёлых поражениях возможно возникновение химических ожогов, а также токсического отёка лёгких [4, 12]. Кроме того, у поражённых отмечается беспокойство, возбуждение, при тяжёлых отравлениях появляются тошнота, рвота, нарушения сознания и клонико-тонические судороги. Клиническая картина острого отравления НДМГ и его производными в экспериментах на лабораторных животных – грызунах, характеризовалась возбуждением, расстройством дыхания, тоническими и клоническими судорогами [18-20].

Хроническая интоксикация НДМГ обычно характеризуется вялотекущими токсическими гепатитами, хроническими бронхитами, язвенным поражением желудка, дистрофическими изменениями миокарда, токсической нефропатией. В крови отмечается ретикулоцитоз, анемия, лейкопения, изменяются показатели иммунной системы [12, 19, 21].

Механизм интоксикации НДМГ сходный с таковым у гидразина. При отравлении НДМГ снижается активность энзимов печени и головного мозга: трансаминаз, декарбоксилаз аминокислот, аминооксидаз и т.д., в особенности снижается активность декарбоксилазы глутаминовой кислоты (ДГК) – основного энзима синтеза ГАМК в головном мозге, являющегося пиридоксальфосфат-зависимым энзимом. В результате нарушается синтез ГАМК. Кроме того, одновременно подавляется и активность ГАМК-Т, вследствие чего блокируется и распад ГАМК. Таким образом, происходит перераспределение ГАМК: в нервных клетках содержание нейромедиатора снижается, в глиальных – несколько возрастает. В эксперименте на животных показано, что при тяжёлых отравлениях, сопровождающихся развитием судорог, уровень ГАМК составляет 50–70 % от нормы [4, 6].

НДМГ, как и другие производные гидразина, обладает метгемоглобинобразующей активностью, а также необратимо ингибирует моноаминоксидазу (МАО) – фермент, участвующий в разрушении нейромедиаторов мозга, таких как дофамин, норадреналин и серотонин [4, 6].

Механизм поражения печени окончательно не установлен и связан, по-видимому, с генерацией в ней карбокатионов, алкильных радикалов и активных форм кислорода. Под воздействием НДМГ нарушаются антитоксическая, экскреторная и белковосинтетическая функции печени, происходит снижение активности лактатдегидрогеназы, митохондриальной активности, уменьшается количество восстановленного глутатиона, происходит увеличение образования активных форм кислорода и усиление перекисного окисления, уменьшается активность каталазы [12, 15, 22-24]. По мнению некоторых исследователей, интоксикация производными гидразина приводит к возникновению оксидативного стресса [12, 14, 25]. В периферической крови отмечается тенденция к начальной стадии гиперкомпенсированного скрытого гемолиза с последующей активацией эритропоэза [12, 19]. Происходит уменьшение скорости оседания эритроцитов, количества, гетерогенности популяции и осмотической резистентности эритроцитов, а также увеличение количества тромбоцитов и среднего объема красных кровяных телец [15, 26]. Наблюдается активация эритропоэза в костном мозге. Выявлено увеличение уровня триглицеридов в печени лабораторных животных, повышение концентрации кортикостерона и снижение концентрации инсулина в сыворотке крови [27]. Согласно данным литературы производные гидразина также ингибируют глюконеогенез [28, 29]. В экспериментах на собаках установлено, что после введения НДМГ развивалась вначале транзиторная гипергликемия, а затем значительная гипогликемия с увеличением содержания лактата и пирувата, спустя несколько часов развивался метаболический ацидоз [30]. В экспериментах на крысах установлено, что производные гидразина вызывают снижение активности определенных аминотрансфераз и декарбоксилаз [12, 29]; в клетках печени отравленных животных отмечались такие изменения как увеличение размеров митохондрий [31], пролиферация гладкого эндоплазматического ретикулума [32], а также уменьшение содержания цитохрома Р-450 [33].

У лиц, в процессе профессиональной деятельности контактирующих с НДМГ, возникают вялотекущие патологические процессы в клетках печени, обычно проявляющиеся в изменении биохимических показателей крови [2, 12].

Как уже было сказано выше, НДМГ под влиянием факторов окружающей среды подвергается быстрой трансформации с образованием различных токсичных продуктов, важнейшим из которых является нитрозодиметиламин (НДМА), токсичность которого в несколько раз выше, чем у исходного вещества. Согласно данным литературы [14, 34], в эксперименте на лабораторных животных (белых беспородных крысах) нитрозодиметиламин вызывал существенные изменения в биохимических показателях крови: при остром воздействии (ЛД50 – 40 мг/кг НДМА однократно внутрижелудочно) отмечалось увеличение содержания глюкозы на 61,5%, что может быть связано с усилением распада гликогена в печени и мышцах, замедлением биосинтеза белков и жиров, а также уменьшением скорости окисления глюкозы в тканях; снижение содержания α-амилазы на 6,7 %; снижение содержания общего белка в сравнении с контрольной группой на 47,7 %, что свидетельствует о нарушении белковосинтетической функции печени; увеличение АЛТ на 564,7 % и АСТ на 611,2 %, что является следствием неблагоприятных изменений в паренхиме печени; увеличение содержания билирубина: общего на 204,3 % и прямого на 313,7 %, что свидетельствует о поражении паренхимы печени, когда билирубин проникает в кровь через разрушенные печёночные клетки, и холестазе.

Изониазид (тубазид, гидразид изоникотиновой кислоты, ГИНК) – противотуберкулёзный лекарственный препарат. Показанием к применению является туберкулёз любой локализации [35]. Является препаратом первого ряда, применяется в составе комбинированных схем лечения совместно с рифампицином, пиразинамидом, стрептомицином и этамбутолом [36]. ЛД50 при внутрижелудочном введении для крыс составляет около 1600 мг/кг [37].

Изониазид представляет собой белый кристаллический порошок без запаха, горький на вкус, чувствителен к воздействию воздуха и света. Легко растворим в воде, трудно – в этиловом спирте, очень мало – в хлороформе, практически не растворим в эфире, бензоле. pH 1% водного раствора от 5,5 до 6,5. Молекулярная масса 137,14. Выпускается в форме таблеток и раствора для инъекций, принимается внутрь (таблетки), внутримышечно, внутривенно, внутрикавернозно (раствор). Максимальная суточная терапевтическая доза – 900 мг (не более 15 мг/кг/сут) [35].

В основе механизма фармакологического действия лежит ингибирование ДНК-зависимой РНК-полимеразы и подавление синтеза миколовой кислоты (основного компонента клеточной мембраны микобактерий туберкулеза). Изониазид оказывает бактерицидное действие на микобактерии туберкулёза в стадии размножения, МПК 0,015 мкг/мл. Действует на возбудителей, расположенных как вне клетки, так и внутри неё (внутриклеточные концентрации в 50 раз превышают внеклеточные). Наиболее эффективен при остро протекающих процессах. Активность в отношении атипичных микобактерий низкая. При монотерапии быстро развивается резистентность возбудителя (в 70 % случаев) [35].

Хорошо абсорбируется из ЖКТ (приём во время еды снижает всасывание), может подвергаться значительной биотрансформации при «первом прохождении» через печень. Максимальная концентрация достигается через 1–3 ч и при приеме 300 мг составляет 3–7 мкг/мл, эффективная концентрация сохраняется в течение 6–24 ч после перорального приема. Связывание с белками плазмы очень низкое (0–10 %). Объём распределения составляет 0,57–0,76 л/кг. Присутствует в эффективных концентрациях во многих тканях (включая участки казеозного некроза) и биологических жидкостях, в том числе плевральной и асцитической, мокроте, слюне. Проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), в спинно-мозговой жидкости его концентрация составляет примерно 20 % таковой в плазме крови. Метаболизируется в печени: ацетилируется N-ацетилтрансферазой до N-ацетилизониазида, который затем превращается в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин. Скорость инактивации генетически детерминирована системой цитохрома Р450: среди пациентов различают «быстрых ацетиляторов» (выделение менее 10 % активного вещества с мочой в течение суток), у которых период полувыведения составляет 1 час, и «медленных ацетиляторов» (выделение более 10 % активного вещества), у которых относительно низкая активность N-ацетилтрансферазы и период полувыведения составляет около 3 часов. «Быстрым ацетиляторам» может потребоваться несколько большая доза для поддержания эффективной концентрации в крови. Индивидуальная скорость ацетилирования существенно не влияет на эффективность изониазида при ежедневном приеме, но может уменьшать антимикобактериальную активность при его прерывистом (1–2 раза в неделю) введении [15, 38-41].

У пожилых людей чаще возникает гепатит (2,6 % пациентов, в сравнении с 0,3 % — люди молодого возраста); риск развития периферического неврита выше у людей старше 65 лет, беременных женщин, больных сахарным диабетом, при хронической почечной недостаточности, алкоголизме, у людей, принимающих противосудорожные средства. В высоких дозах может вызывать дефицит витамина В6, преимущественно у взрослых [35, 38, 39, 40].

Механизм токсического поражения печени изониазидом обусловлен повреждающим действием N-ацетилконъюгата (N-ацетилизониазида), образующегося в процессе метаболизма препарата под влиянием N-ацетилтрансферазы 2 (NAT2). N-ацетилконъюгат расщепляется до изоникотиновой кислоты и моноацетилгидразина, который и оказывает гепатотоксическое действие [40].

Изониазид вызывает острый гепатоцеллюлярный некроз у 20 % пациентов. Морфологически обнаруживается баллонная дистрофия гепатоцитов, диффузный некроз с моноцитарными и эозинофильными инфильтратами внутри портальных трактов, реже отмечаются признаки холестаза [40, 42]. Как правило, токсическая гепатопатия развивается в течение первых трёх месяцев применения изониазида. У лиц младше 35 лет осложнения развиваются редко. Клинические признаки гепатита отмечаются в 0,1 % случаев. Концентрация трансаминаз в крови повышается у 10–20 % пациентов. Эти изменения чаще являются обратимыми, выздоровление обычно происходит спонтанно, спустя 3–4 недели после прекращения лечения, хотя у некоторых пациентов поражение печени может прогрессировать. Ввиду описанного выше механизма токсического действия изониазида, повышенный риск развития токсических гепатопатий отмечается у пациентов с «быстрым» типом ацетилирования, у «медленных» ацетиляторов чаще встречаются полиневриты, что связано с замедлением процесса перехода пиридоксина в пиридоксальфосфат (его активную форму) под действием изониазида [38-41].

Частота и тяжесть токсических поражений печени возрастает при комбинации изониазида с рифампицином, вследствие индукции рифампицином цитохрома Р450 [40]. Развитие токсических поражений печени как при монотерапии изониазидом, так и при комбинации с рифампицином, подтверждается исследованиями на лабораторных животных [34, 43–46]. Кроме того, по данным зарубежных клинических исследований, из 3900 больных туберкулёзом пациентов, получавших в качестве лечения комбинацию изониазида с рифампицином, у 150 (3,8 %) развивались лекарственно-индуцированные поражения печени [47]. В настоящее время отсутствуют точные данные по развитию фатальных поражений печени, однако в клиническом исследовании «US Public Health Service Surveillance Study», которое включало 13838 человек, имеются данные о 8 погибших среди 174 случаев лекарственного гепатита, т.е. средняя цифра, по-видимому, не превышает 0,023 % [40].

Таким образом, вследствие широкого применения производных гидразина, остаётся актуальной проблема отравления этими веществами. В имеющейся литературе недостаточно данных об эффективности средств фармакологической коррекции возникающих нарушений, в особенности поражений печени. Данные носят фрагментарный и порой противоречивый характер, что не позволяет составить достаточно полное представление о развитии токсических процессов при воздействии гидразина и его производных. Всё вышеперечисленное требует дальнейшей систематизации результатов, поиска высокоэффективных средств лечения нарушений со стороны центральной нервной системы и печени, возникающих при отравлении гидразинами.


Библиографическая ссылка

Бугаев П.А., Антушевич А.Е., Рейнюк В.Л., Башарин В.А., Зацепин В.В. ГИДРАЗИН И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ: ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА // Современные проблемы науки и образования. – 2017. – № 4.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=26611 (дата обращения: 19.06.2019).


Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252