Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

• Авторы
• Резюме
• Рецензия
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Чеботарев В.В. 1 Асхаков М.С. 1 Чеботарева Н.В. 2 Бронникова Е.В. 1 Джамбеков М.С. 1

---

1 ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России

2 ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»

Лечение сифилиса всегда было актуальной проблемой практического здравоохранения России. Был период, когда азитромицин в стране назначали не только в качестве резервного антибиотика, что привело к неудачам в терапии. Наш анализ сравнительной эффективности лечения бензатин-бензилпенициллином больных вторичным свежим и рецидивным сифилисом показал, что даже для этих форм необходим дифференцированный подход в схемах терапии. Нашей доказательной базой явилось изучение нами фармакокинетики всех препаратов пенициллинового ряда. Проведенные нами исследования позволили добиться исключения дюрантных препаратов из схем лечения беременных, больных сифилисом, а препаратов средней дюрантности – из всех схем терапии заболевания. Нами были разработаны схемы превентивного лечения взрослых, имевших половой контакт с больными заразной формой сифилиса и схемы превентивного лечения детей, имевших тесный бытовой контакт с больными заразными формами сифилиса. Разработана схема и профилактического лечения детей, имевших показания к нему. Эти исследования привели к выводам: 1) суспензию азитромицина можно назначать детям с 6 месяцев при проведении превентивного лечения; 2) профилактическое лечение детей можно проводить только в случае непереносимости антибиотиков пенициллинового ряда и с 6 месяцев; 3) азитромицин целесообразно назначать взрослым для превентивного лечения или в лечении первичного периода сифилиса (при непереносимости препаратов пенициллинового ряда). В других случаях лечение азитромицином сифилиса неоправданно.

Рецензия № 1

1409 KB

Рецензия № 2

1129 KB

Статья в формате PDF

202 KB

сифилис

превентивное лечение

профилактика

азитромицин

1. Амирджахан Н.А. Превентивное и профилактическое лечение детей, направленное на предупреждение развития сифилиса / Н.А. Амирджахан, В.В. Чеботарёв // Медицинский вест. Северного Кавказа. – 2013. – Т.8, № 1. – С. 88.

2. Асхаков М.С. Современный взгляд на происхождение, этиологию и течение сифилитической инфекции / М.С. Асхаков, С.В. Ткачёва // Вестник молодого ученого. – 2016. – Т. 12. – № 1. – С. 28-33.

3. Асхаков М.С. Скрытые формы сифилиса. Основные принципы диагностики и терапии сифилиса / М.С. Асхаков, Н.В. Чеботарёва // Вестник молодого ученого. – 2016. – Т. 14. – № 3. – С. 11-16.

4. Беднова В.Н. Фармакокинетика пенициллина в эксперименте при изучении солей бензилпенициллина и бициллинов, вводимых изолировано и в сочетании с химотрипсином и лазиксом / В.Н. Беднова, Т.И. Наволоцкая, Т.И. Милонова // Вестн. дерматол. и венерол. –1991. – № 6. – С. 26-31.

5. Бутов Ю.С. Азитромицин в терапии острозаразных форм сифилиса / Ю.С. Бутов, Е.Н. Волкова, М.М. Школьников, Н.М. Дуплина // Росс. журнал кож. вен. болезней. – 1998. – № 7. – С. 51-54.

6. Василенко Т.И. Отдаленные результаты лечения больных сифилисом экстенциллином / Т.И. Василенко, Ю.Н. Перламутров, Т.Ф. Быстрицкая, В.И. Пивоварова // Росс. журнал кож. вен. болезней. – 1999. – № 4. – С. 57-59.

7. Веселов А.В. Азитромицин: современные аспекты клинического применения / А.В. Веселов, Р.С. Козлов // Клин. микробиол. химиотер. – 2006. – Т. 8, № 1. – С. 1-15.

8. Евсюкова И.И. Актуальные проблемы клиники, диагностики и лечения хламидийной инфекции у новорожденных / И.И. Евсюкова, Е.Н. Патрушева, А.М. Савичева // Акушерство и гинекол. – 1995. – № 1. – С.18-21.

9. Методические рекомендации: лечение и профилактика сифилиса. – Москва, 1993. – 31 с.

10. Приказ от 25 июля 2003 г. №327 «Об утверждении протокола ведении больных сифилисом». – Москва, 2003. – 160 с.

11. Федеральные клинические рекомендации. Дерматовенерология 2015: Болезни кожи. Инфекции, передаваемые половым путем. – 5-е изд., перераб. и доп. – М.: Деловой экспресс, 2016. – 768 с.

12. Чеботарёв В.В., Батурин В.А. Сифилис: современный алгоритм лечения больных и диспансеризации, основаны на фармакокинетике пенициллинов: монография /В.В. Чеботарев, В.А. Батурин. – Ставрополь: СтГМА, 2010. – 180 с.

13. Чеботарёв В.В. Превентивное лечение взрослых, имевших половой контакт с больными заразной формой сифилиса и выделениями из уретры или цервикального канала / В.В. Чеботарёв, Н.А. Амирджахан // Совр. проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. – 2011. – № 06 (19). – С.29-34.

14. Чеботарёв В.В., Халайчева Е. Е., Климкина Е. М. Способ лечения детей, имевших тесный бытовой контакт с больными заразной формой сифилиса // Патент на изобретение №2487715. 2011. Бюл. № 20.

15. Чеботарёв В.В., Амирджахан Н.А. Способ превентивного дифференцированного лечения лиц, контактных с больными заразной формой сифилиса // Патент на изобретение №2488400. 2012. Бюл. № 21.

16. Чеботарев В.В. Сифилис: монография /В.В. Чеботарев. – Ставрополь: Изд-во ООО «Седьмое небо», 2013. – 444 с.

17. Centres for Diesiease Control and Prevention. 1998 Quidelines for treatment of sexually transmitted diseases. – MMWR, 1998. – 47 (No. RR-I).

18. Contropounlos–Ioannidis D.G. Meta-analisis of randomized controlled trials on the comparative efficacy and safety of azithromycin against other antibiotics for upper respiratory tract infections / D.G. Contropounlos–Ioannidis, J.P.A. Ioannidis, P. Chew, J. Lau // Antimicrob Chemother. – 2001. – Vol. 48. – P. 677-89.

19. Gruber G.F. Treatment of early syphilis with azithromycin / G.F. Gruber, M. Kastelan, L. Cabrijan // J. Chemothe. – 2000. – Vol. 12. – P. 240-243.

20. Hook E. A randomized, comparative pilot study of azithromycin versus benzathine penicillin G for treatment of early syphilis / E. Hook, D. Martin, J. Stephens // Sex. Transm. Dis. – 2002. – Vol. 29. – P. 486–490.

21. Hook Е. Azithromycin compared with penicillin G benzatin for treatment of incubating syphilis / E. Hook, J. Stephenes, D. Ennis // Dept of Med, Univ of Alabama at Birmingham School of Med, 35294 - 0006, USA. Ann Intern Med 1999 Sep 21. – 1999. – Vol. 131 (60). – P. 434-437.

В России лечение больных сифилисом всегда было в центре внимания дерматовенерологов [2, 3]. Понимая его последствия, в частности, поражение висцеральных органов, сердечно-сосудистой системы, нервной системы, приводящие нередко к инвалидизации и даже летальному исходу, внедрению новых схем всегда предшествовали многоцентровые исследования. Эффективность лечения контролировалась не только динамикой регресса сыпи, серологических реакций, но и исследованием спиномозговой жидкости (СМЖ). Изучалась концентрация антибиотиков пенициллинового ряда в СМЖ и ее соотношение с минимальной подавляющей концентрацией (МПК) по отношению к возбудителю инфекции – Tr. pallidum. В дальнейшем издавались Методические рекомендации, утвержденные Министерством здравоохранения (МЗ).

В 90-е годы XX века демократизация, произошедшая в стране, совпавшая с эпидемией сифилиса (достигшей апогея в 1997 году), потребовали новых методик амбулаторного лечения больных сифилисом [2]. В этот период появились импортные дюрантные препараты (бензатин-бензилпенициллина – экстенциллин, ретарпен), средней дюрантности (прокаин-пенициллин), позволяющие это осуществить [16].

В эти годы на Российском фармацевтическом рынке зарегистрирован новый макролид (азалид) – азитромицин фирмы «Плива» (Хорватия), в инструкции к которому указывали, что он действует на бледную трепонему.

В 1993 году вышли Методические рекомендации, утвержденные МЗ России «Лечение и профилактика сифилиса», азитромицин был включен в резервные препараты [9]. При непереносимости пенициллина и антибиотиков широкого спектра действия (доксициклин, цефалоспорин) азитромицин рекомендовали в лечении манифестных форм сифилиса внутрь по 0,5 г один раз в день в течение 10 дней.

Спустя 10 лет (в 2003 году) МЗ России издает приказ «Об утверждении протокола ведения больных “Сифилис”» [10]. В нем подчеркнуто, что «при указании в анамнезе на аллергические реакции на введение антибиотика пенициллинового ряда можно использовать другие, обладающие сходной клинической эффективностью: цефтриаксон (А), доксициклин (В), тетрациклин (В), эритромицин (С) и азитромицин (А)». Следует обратить внимание на класс рекомендаций препаратов: лишь у цефтриаксона и азитромицина он А.

Только указанные выше 2 документа утверждены Министерством здравоохранения, то есть являлись обязательными для дерматовенерологов. Издаваемые в последующем клинические рекомендации, вплоть до Федеральных клинических рекомендаций (ФКР, 2016), носили и носят рекомендательный характер, так как не имеют указанного выше грифа [11]. В чем же причина, что азитромицин с классом рекомендаций А исчез из отечественных клинических рекомендаций? В принципе мы не согласны с указанным классом рекомендаций А для цефтриаксона и азитромицина, так как имелись лишь единичные исследования по их назначению. В частности в ФКР подчеркивалось, «что схемы лечения сифилиса цефтриаксоном разрабатывались на основании изучения фармакокинетики оригинального цефтриаксона Роцефина® (Швейцария)». Нет данных по эквивалентности (фармацевтической, фармакокинетической, терапевтической) генерических препаратов цефтриаксона и Роцефина®, без исследований которой неприемлемо заменять один лекарственный препарат другим [11].

К сожалению, азитромицин стали назначать не только в качестве резервного антибиотика и не только больным манифестными формами сифилиса, но и скрытым ранним сифилисом. Эффективность лечения, независимо от стадии и указанных сроков, представлена в таблице 1.

Таблица 1

Эффективность лечения азитромицином больных ранними формами сифилиса

Отсутствие единого протокола наблюдений затрудняло оценку эффективности терапии. Так Л.А. Машкиллейсон и соавт. наблюдали пациентов в течение 10 мес., Л.А. Петренко и соавт. – 12 мес., К.К.. Борисенко и соавт. – 18 мес., В.В. Чеботарев, В.Г. Семенова – 24 мес. [16]. Какова же была эффективность терапии по данным серореакций? Как следует из таблицы, лишь Л.А. Петренко и соавт. наблюдал полную негативизацию серологических реакций. Л.А. Машкиллейсон и соавт. отметили полную негативизацию у 85,4 %. По данным В.В. Чеботарева, В.Г. Семеновой полная негативизация была у 60 %, серорезистентность – у 40 %, что, учитывая двухгодичное наблюдение, является слишком высокой. К.К.. Борисенко и соавт. сообщили о самых неудачных результатах: полная негативация серологических реакций наступила у 53 % больных, серорезистентность – у 7,7 %, произошел клинико-серологический рецидив – у 15,4 %, в том числе у одного из 4-х пациентов с поражением органа зрения. Понятно, что и приведенные авторы, и другие врачи прекратили лечение данной категории больных азитромицином.

Неудачи лечения могут быть объяснены тем, что азитромицин не проникает в СМЖ, не может ее санировать, в связи с чем лечить больных вторичным периодом сифилиса и скрытым ранним, при которых нередко наблюдается асимптомный менингит, естественно нельзя.

Помимо этого, была предложена нерациональная схема лечения азитромицином, независящая от форм раннего манифестного сифилиса: 5,0 г азитромицина ежедневно продолжительностью 10 дней. Существует дифференцированный подход даже при назначении «золотого» стандарта лечения больных сифилисом – бензилпенициллина натриевой соли кристаллической, зависящая от формы сифилиса. Этого не было сделано, что дискредитировало препарат, в частности, и как резервный [16].

В эти годы появились публикации зарубежных ученых по назначению азитромицина больным ранними формами сифилиса. Так E. Hook et al. провели пилотное исследование эффективности однократного или двукратного с интервалом в 1 неделю перорального приема 2,0 г азитромицина [20]. В контрольную группу вошли пациенты, получавшие парентерально 2 млн 400 тыс. ЕД бензил-пенициллина. Из количества 42 больных первичный сифилис был у 17 (40 %), вторичный – у 15 (36 %), ранний скрытый – у 10 (24 %). Контрольное наблюдение продолжалось 3 и более месяцев. По данным серологических исследований применение однократного и двукратного приема азитромицина оказалось эффективным у 9 (82,0 %) из 11 больных и у 14 (74,0 %) из 19 соответственно. У лиц, получавших однократно инъекцию бензил-пенициллина, негативация серологических реакций произошла у 10 (83,0 %) из 12 пациентов. Авторы сделали вывод, что пероральный прием азитромицина может стать альтернативой парентеральному введению бензил-пенициллина при лечении ранних форм сифилиса. Действительно, подобная негативация серологических реакций оптимистична, но окончательно заключение нельзя сделать с учетом указанных коротких сроков наблюдения. В руководстве США (CDC) [17] неудачей лечения больных сифилисом считается отсутствие четырехкратного снижения титра серореакций в течение 6 месяцев, в России иначе – к одному году, затем постепенное снижение в последующие 6 месяцев, и окончательный вердикт о неудаче лечения (серорезистентности) выносят через 2 года.

F. Gruber et al. провели открытое несравнительное исследование эффективности назначения азитромицина для лечения больных ранним сифилисом: 14 пациентов принимали препарат перорально по 1,0 г в первый и по 500 мг в течение 8 последующих дней (на курс 5,0 г) [19]. Отрицательные результаты VDRL получены у 3 (50,0 %) больных с первичным сифилисом через 3 месяца и еще у 3 (50,0 %) – через 6 месяцев. При лечении 8 пациентов с вторичным или ранним скрытым сифилисом отрицательные результаты VDRL были установлены в 2 случаях (25,0 %) через 3 месяца и в 4 (50,0 %) через 6 месяцев терапии. По мнению авторов, азитромицин может быть с успехом применен при лечении раннего сифилиса. Следует отметить, что, как и в предыдущем исследовании, представлены результаты наблюдения за короткий срок (6 месяцев), не отражено снижение титра VDRL в 4 раза, так как если этого не происходило, то у 25,0 % пациентов вторичным и скрытым ранним сифилисом лечение было неэффективным. Обратим внимание на небольшую группу больных (14 человек) и еще разделенную на 2 подгруппы.

Наш анализ сравнительной эффективности лечения бензатин-бензилпенициллином больных вторичным сифилисом с давностью до 6 месяцев (свежий) и более 6 месяцев (рецидивный) показал, что даже для этих форм необходим дифференцированный подход в схемах терапии [16]. Это подтверждают и другие авторы [5, 6].

Доказательной базой подобного утверждения явилось изучение нами фармакокинетики всех препаратов пенициллинового ряда в сыворотке крови, а новокаиновой соли бензилпенициллина и прокаин-пенициллина в СМЖ [12]. На рисунке 1 представлены минимальные подавляющие концентрации (МПК) антибиотиков пенициллинового ряда по отношению к T. pallidum.

Рис. 1. МПК препаратов перед очередным введением

(НСБП – бензатин-бензилпенициллин; ПП – прокаин-пенициллин; НС – новокаиновая соль; Б-5 – бициллин-5; Б-3 – бициллин-3; ББП – бициллин-1)

Именно эти исследования, в сопоставлении с клиническими и серологическими данными, установили причины неэффективности лечения сифилиса и позволили расставить антибиотики в порядке приоритетности их назначения больным сифилитической инфекцией. Известен принцип, что для эффективной специфической терапии больных сифилисом превышение МПК (0,018 мг/мл) по отношению к T. pallidum должно быть в пределах от 5 до 20, чтобы «перекрыть» цикл ее развития, продолжающийся 33 часа. Иная и длительность лечения: при первичном сифилисе, вторичном свежем (при отсутствии клинических проявлений в виде лейкодермы, алопеции) продолжительность его составляет 10 дней (достаточно превышение МПК в 5–10 раз), при давности инфекции более 6 мес. – 20 дней (превышение в 10–20 раз) [4].

Проведенные нами фармакокинетические исследования позволили добиться исключения дюрантных препаратов (бензатин-бензилпенициллин) из схем лечения беременных, больных сифилисом, а препарата средней дюрантности (бициллина-3) – из схем терапии любой формы сифилиса.

Заслуживают внимания данные о сравнительной эффективности азитромицина и бензил-пенициллина при их назначении в инкубационном периоде [21]. Под наблюдением авторов находилось 96 человек, которые за 30 дней до включения в исследование вступали в половые контакты с больными сифилисом. Из них 52 принимали азитромицин перорально однократно в дозе 1,0 г, остальные 44 человека – бензил-пенициллин в дозе 2 млн 400 тыс. ЕД внутримышечно. Пациентов наблюдали в течение 3 месяцев (40 лиц первой группы и 44 – второй) – все оказались серонегативными (RPR, РИФ абс.). Авторы сделали заключение, что прием 1,0 г азитромицина – эффективный метод превентивного лечения.

Нами разработаны схемы превентивного лечения взрослых, имевших половой контакт с больными заразной формой сифилиса (табл. 2) [13].

Таблица 2

Превентивное лечение пациентов, имевших половой контакт с больными заразными формами сифилиса

Как видно из таблицы, разовая доза азитромицина зависела от срока инкубации, отсутствия признаков уретрита и/или цервицита или его наличия. Клинико-серологический контроль проводили в течение 6 месяцев: РМП (RPR), ИФА, РИФ у всех обследованных были отрицательными. Получен патент на изобретение [15].

Помимо этого, разработали схемы превентивного лечения детей, имевших тесный бытовой контакт с больными заразными формами сифилиса в семье или в детском учреждении. С этой целью при сроке инкубации до 2 месяцев назначали (158 детей в возрасте с 6 мес.) суспензию азитромицина из расчета 10 мг/кг массы тела в день внутрь однократно в течение 10 суток (контрольная группа) [1].

Основная группа (32 ребенка) получала азитромицин по указанной схеме, но продолжительностью 5 суток. Клинико-серологический контроль, проведенный в течение 6 месяцев, установил наличие отрицательных серологических реакций на сифилис (РМП, RPR, ИФА, РИФ) и отсутствие клинических проявлений инфекции.

Разработана схема и профилактического лечения (38 детям в возрасте 6 мес.), имевшим показания к нему (матери поздно обратились к дерматовенерологам в указанный период), имели непереносимость к пенициллину (со слов матери). Данная группа детей получала азитромицин по указанной 10-дневной схеме. Наблюдение за детьми проводили в течение года: клинических признаков инфекции не наступало, серологические реакции были отрицательными. Получен патент и на данную методику [14].

Внедряя схемы превентивного и профилактического лечения детей суспензией азитромицина, мы оценивали публикации по ее назначению у новорожденных и детей при хламидийной пневмонии [7, 8, 18].

Подводя итоги проведенным исследованиям, считаем, что:

1. Суспензию азитромицина рационально назначать детям с шести месяцев при проведении превентивного лечения по поводу тесного бытового контакта с обслуживающим персоналом, имеющим проявления заразных форм сифилиса (детские сады, интернаты, а также в семье). Методика эффективна, комплаентна. Рекомендуемое в ФКР схемы для парентерального введения требуют или госпитализации детей в стационар или развертывания его в детском учреждении.

2. Профилактическое лечение детей можно проводить только в случае непереносимости антибиотиков пенициллинового ряда и в соответствие с возрастом ребенка (с 6 месяцев).

3. Превентивное лечение азитромицином целесообразно назначать взрослым, имевшим половой контакт с больными заразной формой сифилиса, доза препарата зависит от срока начала превентивной терапии.

4. При непереносимости препаратов пенициллинового ряда, учитывая возможность перекрестной с пенициллином непереносимости цефтриаксона (случаи которой увеличились в последнее время), возможно назначение азитромицина в лечении первичного периода сифилиса по схеме: 0,5 г ежедневно перорально однократно в течение 10 дней.

Таким образом, имеется ниша для эффективного лечения указанной категории пациентов, основанная на доказательной медицине. В других случаях лечение азитромицином неоправданно, может привести к серорезистентности, возможному поражению органов зрения, свидетельствующих о нейросифилисе и другим последствиям.

Библиографическая ссылка