Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Никулина С.Ю. 1 Чернова А.А. 1 Кускаева А.В. 1 Аксютина Н.В. 1

---

1 ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации

По результатам работы было обследование 90 пробандов с подтвержденным диагнозом фибрилляция предсердий, а также 144 их родственников I, II, III степени родства. Данные семьи составили основную группу нашего исследования. Группа контроля была сформирована из относительно здоровых людей без сердечно-сосудистой патологии в анамнезе. Данную группу составили 100 человек. Всем пациентам были проведены следующие методы обследования: сбор анамнеза и жалоб, электрокардиограмма (ЭКГ), эхокардиоскопия (ЭХО-КС), холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМ-ЭКГ), чреспищеводная стимуляция левого предсердия (ЧПСЛП), молекулярно-генетический анализ, всем пациентам имеющим ФП было проведено исследование гормонов щитовидной железы. По результатам исследования не было выявлено статистически значимых результатов взаимосвязи Т174М и М235Т полиморфизма гена AGT с развитием ФП ни в одной подгруппе больных. Полученные результаты могут быть определены в первую очередь генетическими особенностями населения сибирского региона, которые зависят от климатических и географических условий, и в конечном итоге подтверждает, что ФП является гетерогенным заболеванием.

Статья в формате PDF

1461 KB

t174m полиморфизм гена agt.

m235t полиморфизм гена agt

фибрилляция предсердий

нарушение ритма сердца

1. Генетические предикторы фибрилляции предсердий / А.В. Кускаева [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2016. – Т. 12, № 3. – С. 331-336.

2. Поллард Д. Справочник по вычислительным методам статистики: пер. с англ. [Текст] / Д. Поллард; под ред. Е.М. Четыркин. – Москва: Финансы и статистика, 1982. – 343 с.

3. Шабалин В.Н. Математические методы в изучении генетики мультифакториальных заболеваний / под ред. В.Н. Шабалина / В.Н. Шабалин. – Москва, 1994. – 69 с.

4. Arnar D.O., Thorvaldsson S., Manolio T.A. [et al.] Familial aggregation of atrial fibrillation in Iceland // Eur. Heart J. – 2006. – Vol. 6, № 27. – P. 708-712.

5. Ehrlich J.R., Hohnloser S.H., Nattel S. Role of angiotensin system and effects of its inhibition in atrial fibrillation: clinical and experimental evidence // Eur. Heart J. – 2006. – Vol. 27, № 5. – P. 512-518.

6. Ellinor P.T., Yoerger D.M., Ruskin J.N. [et al.] Familial aggregation in lone atrial fibrillation // Hum. Genet. – 2005. – Vol. 2, № 118. – P. 179-184.

7. Feinberg W.M., Blackshear J.L., Laupacis A. [et al.] Prevalence, age distribution, and gender of patients with atrial fibrillation. Analysis and implications // Arch. Intern. Med. – 1995. –Vol. 5, № 155. – P. 469-473.

8. Iravanian S., Dudley S.C. The renin–angiotensin–aldosterone system (RAAS) and cardiac arrhythmias // Heart Rhythm. – 2008. – Vol. 5, № 6. – P. 12-17.

9. Novo G., Guttilla D., Fazio G. [et al.] The role of the renin–angiotensin system in atrial fibrillation and the therapeutic effects of ACE-Is and ARBS // Br. J. Clin. Pharmacol. – 2008. – Vol. 66, № 3. – P. 345-351.

10. Online calculator frequency distribution of genotypes for the Hardy-Weinberg http://www.oege.org/software/hwe-mr-calc.shtml (дата обращения: 18.03.2016).

11. Schneider M.P., Hua T.A., Bohm M. [et al.] Prevention of atrial fibrillation by renin-angiotensin system inhibition a meta-analysis // JACC. – 2010. – Vol. 55. – P. 2299-2307.

12. Tsai C.T., Hwang J.J., Chiang F.T. [et al.] Renin-angiotensin system gene polymorphisms andatrial fibrillation: a regression approach for the detection of gene-gene interactions in a large hospitalized population // Cardiology. – 2008. – Vol. 1, № 111. – P. 1-7.

13. Wang H., Teng Y., Wang K. [et al.] The M235 Tpolymorphism in the angiotensinogen gene and atrial fibrillation: Ameta-analysis // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. – 2015. – Vol. 3, № 16. – P. 647-652.

14. Wang Q.S., Li Y.G., Chen X.D. [et al.] Angiotensinogen polymorphisms and acquired atrial fibrillation in Chinese // J. Electrocardiol. – 2010. – Vol. 4, № 43. – P. 373-377.

15. Zhao L.Q.,Wen Z.J.,Wei Y [et al.] Polymorphisms of renin-angiotensin-aldosterone system gene in Chinesehan patients with non familyal atrial fibrillation // PLoS One. – 2015. – Vol. 2, № 10. – P. 1-15.

Фибрилляция предсердий (ФП) является одной из наиболее распространенных аритмий в клинической практике. Такие пациенты требуют активного наблюдения за нарушением ритма сердца и лечения. Но в некоторых случаях выявить причину возникновения мерцательной аритмии не удается, и тогда говорят о генетическом компоненте в развитии ФП. В то же время ученые полагают, что идиопатическая форма ФП в большинстве случаев имеет связь с генетическим фактором [5,6].

Частота встречаемости мерцательной аритмии имеет тенденцию к увеличению с возрастом, так в возрастной группе старше 65 лет она достигает уровня 6 % [7].

В большинстве случаев на развитие ФП влияют различные сочетания полиморфизмов генов. Также генетический полиморфизм лежит в основе патофизиологии заболевания. Наличие одного или другого полиморфного аллельного варианта определенного гена или их комбинаций влияет как на возможность возникновения ФП, так и на эффект от терапии лекарственными препаратами. Известно, что ангиотензин II оказывает аритмогенное действие за счет стимуляции развития фиброза и гипертрофии предсердий, что в свою очередь является субстратом для развития ФП. Аритмогенное действие ангиотензина II обусловлено нарушением утилизации кальция, нарушением функции ионных каналов, активацией медиаторов окислительного стресса и усилением воспаления. Кроме того, в экспериментальных исследованиях были доказаны антиаритмические и противофиброзные свойства блокаторов РААС [11].

Известно, что уровень активности РААС контролируется на генном уровне, наибольшее значение имеют полиморфизмы генов ACE, AGT и AGTR1. Нами же был выбран ген AGT, поскольку ему отводится начальная роль в патогенезе ангиотензина II. Ген AGT был определен на длинном плече 1-й хромосомы в 42 локусе (1q42). Ген AGT кодирует белок про-ангиотензиноген (предшественник ангиотензина, который является мощным вазоконстриктором). И далее в результате биохимических процессов происходит его расщепление до ангиотензина II путем отщепления определенного количества аминокислот [1].

Наличие мутации в генах РААС приводит к нарушению данного каскада биохимических процессов, которые ведут к изменению уровня содержания ангиотензина в плазме крови, что в свою очередь может приводить не только к развитию сердечно-сосудистой патологии, но и к нарушению проведения импульса по проводящей системе сердца, и как следствие – развитие нарушения ритма сердца.

Исследование полиморфизма генов РААС позволит заблаговременно обнаруживать группы лиц повышенного риска возникновения ФП для осуществления первичной и вторичной профилактики. Последние данные показывают, что активация РААC играет важную роль в развитии и сохранении ФП [6,8,9].

Цель исследования: определить полиморфные аллельные варианты Т174М и М235Т гена AGT. А также изучить их взаимосвязь с развитием фибрилляции предсердий.

Материалы и методы исследования. В ходе работы было обследовано 40 пробандов с первичной ФП и 50 пробандов с вторичной ФП, а также их родственники I – III степени родства. Данные семьи были включены в основную группу исследования. Набор пациентов проводился в период их лечения в кардиологическом отделении КГБУЗ «КМКБ № 20 им. И.С. Берзона». Выявленные родственники проходили обследование в отделение функциональной диагностики и амбулаторно-консультативном отделение и КГБУЗ «КМКБ № 20 им. И.С. Берзона».

Дизайн исследования сформирован согласно Национальному стандарту РФ Надлежащая клиническая практика (Good Clinical Practice), ГОСТ P 52379-2005 (Утвержден приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 27.09.2005 №232-ст).

В таблице 1 представлена половозрастная характеристика пробандов как с первичной ФП (n=40 человек), так и с вторичной ФП (n=50 человек), а также лиц группы контроля (n=100 человек). Их средний возраст, стандартное отклонение, минимальный и максимальный возраст в данной подгруппе (таблица 1).

Таблица 1

Половозрастная характеристика пробандов с ФП и группы контроля

В таблице 2 представлена половозрастная характеристика больных родственников пробандов с первичной и вторичной ФП. (таблица 2).

Таблица 2

Половозрастная характеристика больных родственников пробандов с первичной и вторичной ФП

Методы статистической обработки применялись в зависимости от характера учетных признаков и числа групп сравнения. Для определения характера распределения количественных показателей использовали критерий Шапиро – Уилкса. При нормальном распределении показателей использована описательная статистика, представленная в виде среднего значения и стандартной ошибки среднего. При отсутствии нормального распределения описательная статистика представлена в виде медианы и перцентилей. Для определения значимости различий использовался критерий Манна – Уитни [2]. Для определения статистической значимости отличий между качественными признаками применяли критерий хи-квадрат (χ2). Если ожидаемые частоты были менее 5, то использовался точный критерий Фишера. Сила связи между изученными признаками определялась при помощи критерия корреляции Пирсона и при непараметрическом распределении – Спирмена. Относительный риск (OR – oddsratio) развития заболевания по определенному аллелю или наличию конкретного генотипа вычислялся как отношение шансов [3]. OШ определяли с 95 % доверительным интервалом. Уровень значимости (p) определялся равным 0,05. Статистическая обработка материала была произведена с использованием программ «SPSS 22» и «Excel».

Соответствие распределения наблюдаемых частот генотипов исследуемых генов в группе контроля, теоретически ожидаемого по равновесию Харди – Вайнберга, оценивали с помощью критерия χ2. Вычисление проводили при помощи онлайн калькулятора [10].

Для проведения исследования в соответствии с Хельсинской декларацией, было получено разрешение Локального Этического комитета при КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, а также для проведения молекулярно-генетического исследования информированное согласие пациента (Протокол № 54 от 10.02.2014 г.).

Результаты исследования и их обсуждения

В ходе изучения распределение частот генотипов и аллелей полиморфизма М235Т гена AGT среди пробандов с первичной и вторичной ФП, а также их больных родственников были получены следующие результаты.

На рисунке 1 представлено распределение частот генотипов и аллелей Т174М полиморфизма гена AGT среди пробандов с первичной ФП и лиц контрольной группы. Преобладала частота встречаемости носителей гомозиготного генотипа СС по распространенному аллелю среди пробандов с первичной ФП – 72,5 %±7,1, так и среди лиц контрольной группы – 70,0 %±4,6 (рис. 1).

Рис.1. Распределение частот генотипов и аллелей Т174М полиморфизма гена AGT среди пробандов с первичной ФП и лиц контрольной группы

На рисунке 2 представлено распределение частот генотипов и аллелей полиморфизма М235Т гена AGT среди пробандов с первичной ФП и лиц контрольной группы. Было выявлено преобладание носителей гетерозиготного генотипа ТС как среди пробандов с первичной ФП, так и среди лиц контрольной группы, что составило 40,0 %±7,7 и 53,0 %±5,0 соответственно (рис. 2).

Рис.2. Распределение частот генотипов и аллелей M235T полиморфизма гена АGT среди пробандов с первичной ФП и лиц контрольной группы

На рисунке 3 представлено распределение частот генотипов и аллелей полиморфизма Т174М гена AGT среди пробандов с вторичной ФП и лиц контрольной группы. Среди пробандов с вторичной ФП преобладали носители гомозиготного генотипа СС по распространенному аллелю – 64,0 %±6,8. В контрольной группе также преобладал гомозиготный генотип СС по распространенному аллелю – 70,0 %±4,6 (рис. 3).

Рис. 3. Распределение частот генотипов и аллелей Т174М полиморфизма гена АGT среди пробандов с вторичной ФП и лиц контрольной группы

На рисунке 4 представлено распределение частот генотипов и аллелей M235T полиморфизма гена АGT среди пробандов с вторичной ФП и лиц контрольной группы. Среди пробандов с вторичной ФП преобладали носители гетерозиготного генотипа ТС 42,0 %±7,0. Среди лиц контрольной группы также преобладали носители гетерозиготного генотипа ТС 53,0 %±5,0 (рис. 4).

Рис. 4. Распределение частот генотипов и аллелей M235T полиморфизма гена АGT среди пробандов с вторичной ФП и лиц контрольной группы

При анализе распределения частот генотипов и аллелей Т174М и М235Т полиморфизмов гена AGT среди родственников пробандов с первичной и вторичной ФП не было получено статистически значимых результатов в сравнении с группой контроля.

По результатам проведенного исследования не было выявлено статистически значимых результатов взаимосвязи Т174М и М235Т полиморфизмов гена AGT с развитием ФП ни в одной подгруппе больных. В то же время Q.S. Wangetal. указали на то, что полиморфизм М235Т в гене AGT может предрасполагать к развитию ФП в китайской популяции [14]. H. Wangetal. с помощью и мета-анализа установили, что полиморфизм М235Т гена AGT может быть связан с повышенным риском развития ФП в азиатской популяции [13]. Так Tsai C.T. et al. в своей работе также не получили статистически достоверных различий взаимодействия Т174М полиморфизма гена AGT с фибрилляцией предсердий [12]. Zhao L.Q. et al. в своей работе также не получили достоверных данных о взаимосвязи данного полиморфизма с развитием ФП [15].

Полученные нами результаты могут быть обусловлены в первую очередь генетическими особенностями населения сибирского региона, которые зависят от климатических и географических условий, и в конечном итоге подтверждает, что ФП является гетерогенным заболеванием. Это доказывает важность мультилокусного и мультигенного подхода при определении риска развития таких мультифакторных заболеваний как ФП.

Заключение. Полученные результаты не показали взаимосвязи T174M и М235Т полиморфизмов гена AGT в развитии ФП среди пациентов сибирского региона. Но в то же время не стоит забывать о роли и других генов-кандидатов в развитии мерцательной аритмии. Где может играть важную роль не только отдельно взятый ген, но и их взаимодействие друг с другом. Полученные нами данные доказывают гетерогенную природу развития ФП и подтверждают мультифакторный характер заболевания.

Библиографическая ссылка