Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,006

ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ БАКТЕРИОФАГОВ В ХИРУРГИИ ОСТРОГО АППЕНДИЦИТА

Мохов Е.М. 1 Кадыков В.А. 1 Морозов А.М. 1
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Тверской государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
В данной статье представлен литературный обзор по применению препаратов бактериофагов в хирургии. Проблема антибиотикорезистентности, а в некоторых случаях и поливалентной антибиотикорезистентности весьма актуальна в настоящее время, в связи с чем необходимы поиски новых решений профилактики и лечения гнойных абдоминальных процессов. В изученной отечественной и иностранной литературе найдено незначительное количество источников, посвященных применению бактериофагов непосредственно в абдоминальной гнойной хирургии. Представляется необходимым проведение дальнейших исследований в данном направлении, целью которых является улучшение результатов хирургического лечения острого аппендицита, который в настоящее время занимает первое место среди всех острых хирургических заболеваний органов брюшной полости, а также другой острой хирургической патологии за счет снижения частоты инфекционных послеоперационных осложнений.
бактериофаг
антибиотик
антибиотикорезистентность
аппендицит
гнойная инфекция
кишечная палочка
1. Асланов Б.И., Зуева Л.П., Кафтырева Л.А. Рациональное применение бактериофагов в лечебной и противоэпидемической практике // Федеральные клинические рекомендации. – Москва, 2014. – 39 с.
2. Голубев А.А., Зуева В.А., Еремеев А.Г., Шпак Л.В., Кононова А.Г., Иванова О.В. Характер изменений вегетативной регуляции сердечного ритма при лапароскопическом оперативном вмешательстве с использованием напряженного карбоксиперитонеума // Верхневолжский медицинский журнал. – 2014. – № 2. – С. 13-21.
3. Лазарева Е.Б. Бактериофаги и пектины в коррекции нарушений микробиоценозов при гнойно-воспалительных процессах: автореф. дис. … д-ра мед. наук. – М., 2007. – 51с.
4. Морозов А.М., Жукова Д.А. Результаты лечения острого аппендицита // Материалы 61-й научной конференции студентов «Молодёжь, наука, медицина», Тверь, 23 апреля 2015 г., РИЦ ТГМА 2015 г. – С. 138-141.
5. Морозов А.М., Бакрадзе А.З., Демина А.А., Протопопова А.П., Ядыкина И.С. Роль наследственного фактора при остром аппендиците // Молодежь и медицинская наука: материалы IV межвузовской научно-практической конференции молодых учёных с международным участием (24 ноября 2016 г.). – Тверь: ФГБОУ ВО Тверской ГМУ Минздрава России, 2016. – 215 с.
6. Мохов Е.М., Марасанов С.Б., Кадыков В.А., Амруллаев Г.А. Прогнозирование и фармакологическая коррекция течения раневого процесса при хирургическом лечении острых гнойных заболеваний // Российский медицинский журнал. – 2008. – № 3. – С.21-25.
7. Об утверждении отраслевого стандарта «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» [текст]: Приказ Министерства Здравоохранения Российской Федерации от 9 июня 2003 г. № 231. – [Электронный ресурс]. – URL: http://rudoctor.net/medicine/bz-bw/med-amnut/index.htm.
8. Петрова М.Б., Мохов Е.М., Жеребченко А.В. Морфологическая оценка течения фазы воспаления при заживлении экспериментальной раны, зашитой с помощью нового биологически активного шовного материала // Фундаментальные исследования. – 2014. – №7-2. – С.353-356.
9. Султанов Н.М. Антибактериальная активность и клиническая эффективность препарата пиобактериофага поливалентного очищенного при лечении хронического гнойного риносинусита : дис ... канд. биологических наук: 03.00.07 / Султанов Назиф Мударисович; [Место защиты: Башкирский научный центр]. – Уфа, 2007. – 94 с.
10. Шигина Ю.В. Возможности фаготерапии в гинекологической практике // Ремедиум. Журнал о российском рынке лекарств и медицинской технике. – 2015. – №11. – С.50-53.
11. Bardy P., Pantucek R., Benesik M., Doskar J. Genetically modified bacteriophages in applied microbiology // J. Appl Microbiol. 2016. 121(3), pp. 618-33.
12. Briusov P.G., Zubritskii V.F., Islamov R.N., Nizovoi A.V., Fominykh E.M. Phagoprophylaxis and bacteriophage treatment of surgical infections // Voen. Med. Zh. 2011. 332(4), pp. 34-9.
13. Goren M.G., Yosef I., Qimron U. Programming Bacteriophages by Swapping Their Specificity Determinants // Trends Microbiol. 2015. 23(12), pp. 744-6.
14. Karamoddini M.K., Fazli-Bazzaz B.S., Emamipour F., Ghannad M.S., Jahanshahi A.R., Saed N., Sahebkar A. Antibacterial efficacy of lytic bacteriophages against antibiotic-resistant Klebsiella species // Scientific World Journal. 2011. 7; 11, pp. 1332-40.
15. Kutateladze M., Adamia R. Bacteriophages as potential new therapeutics to replace or supplement antibiotics // Trends Biotechnol. 2010. 28(12), pp. 591-5.
16. Hartrick C.T. Increased production of nitric oxide stimulated by interferon-γ from peripheral blood monocytes in patients with complex regional pain syndrome / C.T. Hartrick // Neuroscience Lett. 2002. Vol. 323, pp. 75-77.
17. Lоpez-Valdеs J.C., Escarcega-Servin R. Appendicitis in neonatal (AN) patients with secondary necrotizing enterocolitis (ECN) due to sepsis in the uterus: a case report // Gac. Med. Mex. 2016, pp. 419-23.
18. Nakonieczna A., Cooper C.J., Gryko R. Bacteriophages and bacteriophage-derived endolysins as potential therapeutics to combat Gram-positive spore forming bacteria // J. Appl Microbiol. 2015. 119(3), pp. 620-31.
19. Orndorff P.E. Use of bacteriophage to target bacterial surface structures required for virulence:a systematic search for antibiotic alternatives // Curr Genet. 2016. 62(4), pp. 753-757.
20. Parmar K.M., Hathi Z.J., Dafale N.A. Control of Multidrug-Resistant Gene Flow in the Environment Through Bacteriophage Intervention // Appl Biochem. Biotechnol. 2016.
21. Przerwa A., Zimecki M., SwitalaJelen K. Ef' fects of bacteriophages on free radical pro' duction and phagocytic functions // Med. Microbiol. Immunol. 2006. 31 (1), pp. 1–8.
22. Przerwa A., Lusiak-Szelachowska M., Dabrowska K., Kurzepa A., Boratynski J., Syper D., Pozniak G., Lugowski C., Gorski A. Bacteriophage preparation inhibition of reactive oxygen species generation by endotoxin-stimulated polymorphonuclear leukocytes. 2008. Feb. 131(2), pp. 233-42.
23. Rhoads D.D., Wolcott R.D., Kuskowski M.A., Wolcott B.M., Ward L.S., Sulakvelidze A. Bacteriophage therapy of venous leg ulcers in humans: results of a phase I safety trial // J. Wound Care. 2009. 18(6), pp. 237-8, 240-3.
24. Rios A.C., Moutinho C.G., Pinto F.C., Del Fiol F.S., Jozala A., Chaud M.V., Vila M.M., Teixeira J.A., Balcao V.M. Alternatives to overcoming bacterial resistances: State-of-the-art // Microbiol. Res. 2016. 191, pp. 51-80.
25. Sarojini V. Protocols for Studying Inhibition and Eradication of Bacterial Biofilms by Antimicrobial Peptides // Methods Mol. Biol. 2017. 1548, pp. 323-330.
26. Sharma S., Chatterjee S., Datta S., Prasad R.1., Dubey D., Prasad R.K., Vairale M.G. Bacteriophages and its applications: an overview // Folia Microbiol (Praha). 2016.
27. Silva J.L., Hirata R.D., Hirata M.H. Bacteriophage: laboratorial diagnosis and phage therapy // Braz. J. Microbiol. 2009. 40(3), pp. 547-9
28. Singla S., Harjai K., Katare OP., Chhibber S. Encapsulation of Bacteriophage in Liposome Accentuates Its Entry in to Macrophage and Shields It from Neutralizing Antibodies // PLoS. One. 2016. 26; 11(4).
29. Singla S., Harjai K., Raza K., Wadhwa S., Katare OP., Chhibber S. Phospholipid vesicles encapsulated bacteriophage: A novel approach to enhance phage biodistribution // J. Virol. Methods. 2016. 236, pp. 68-76.
30. Skurnik M., Kiljunen S. Possibilities of bacteriophage therapy // Duodecim. 2016. 132(8), pp. 712-9.
31. Skurnik M., Strauch E. Phage therapy: facts and fiction // Int. J. Med. Microbiol. 2006. Vol. 296 (1), pp. 5–14.
32. Sliwa-Dominiak J., Suszynska E., Pawlikowska M., Deptuła W. Chlamydia bacteriophages // Arch Microbiol. 2013. 195(10-11), pp. 765-71.
33. Sunagar R., Patil S.A., Chandrakanth R.K. Bacteriophage therapy for Staphylococcus aureus bacteremia in streptozotocin-induced diabetic mice // Res. Microbiol. 2010. 161(10), pp. 854-60.
34. Verma V., Harjai K., Chhibber S. Structural changes induced by a lytic bacteriophage make ciprofloxacin effective against older biofilm of Klebsiella pneumonia // Biofouling. 2010. 26(6), pp. 729-37.
35. Viertel T.M., Ritter K., Horz H.P. Viruses versus bacteria-novel approaches to phage therapy as a tool against multidrug-resistant pathogens // J. Antimicrob. Chemother. 2014. 69(9), pp. 2326-36.
36. Vinodkumar C.S., Makari H.K., Srinivasa H. et al. Bacteriophage therapy: A potential use of phages in medical field // Res. Rev. BioSciences. 2009. Vol. 12, pp. 22–28.
37. Xu Y., Liu Y., Liu Y., Pei J., Yao S., Cheng C. Bacteriophage therapy against Enterobacteriaceae // Virol Sin. 2015. 30(1), pp. 11-8.
38. Wang Y.1., Lu C. Bacteriophage lysins: progress and perspective--a review // Wei Sheng Wu XueBao. 2009. 49(10), pp. 1277-81.
39. Wright C.H. Hawkins et al. A controlled clinical trial of a therapeutic bacteriophage preparation in chronic otitis due to antibiotic-resistant Pseudomonas aeruginosa; a preliminary report of efficacy // Clinical Otolaryngology. 2009. Vol. 34, Issue 4, pp. 349-357.
40. Zueva L.P., Aslanov B.I., Akimkin V.G. Contemporary view on the role of bacteriophages in evolution of nosocomial strains and prophylaxis of healthcare associated infections // Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol. 2014 (3), pp. 100-7.

Термин «абдоминальная инфекция» в хирургии включает в себя значительную группу инфекционных процессов, развивающихся при колонизации микроорганизмами желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а также персистировании инфекционных агентов в других областях брюшной полости [8].   После хирургических вмешательств общая частота развития инфекционных осложнений при операциях на органах брюшной полости составляет 6,9 % [20].

В настоящее время в России аппендицит является наиболее частой причиной острой абдоминальной патологии [17]. По распространенности аппендицит является наиболее частым, а именно 89,1 % среди острых хирургических заболеваний органов брюшной полости. 4–5 случаев на 1000 человек в год составляют средние значения заболеваемости, необходимо отметить, что данные показатели имеют сходное значения в разных странах. На основании данных отечественных авторов можно проследить определенную закономерность, проявляющуюся в возрастании заболеваемости острым аппендицитом при наличии данного заболевания в анамнезе у родственников 1 и 2 линии родства, особенно хорошо это явление прослеживается у лиц женского пола [5]. Летальность больных с диагнозом острый аппендицит составляет по данным разных исследователей от 0,14 % до 0,5 %, а у пациентов преклонного возраста достигает 4,6 %, превышая среднестатистические показатели в 10 раз. Появление лапароскопической техники ознаменовало новый этап в хирургии острого аппендицита. Лапароскопическая операция не является более простым вмешательством, чем открытая, а зачастую гораздо сложнее, что уже таит в себе почву для постоперационных осложнений [4]. Одним из них является непосредственно влияние карбоксиперитонеума на вегетативную нервную систему, что может привести к дискоординации сердечной деятельности [3].

 Количество ранних инфекционных осложнений после лапароскопической аппендэктомии практически не уменьшилось, а по некоторым данным частота постоперационных инфильтратов несколько возросла. Кроме того, появились новые виды осложнений, связанные с использованием электрохирургической техники. Вопросы послеоперационных осложнений вообще и, в частности, при аппендэктомиях остаются актуальными, несмотря на технический прогресс, и, значит, требуют поисков путей их профилактики.

Значительную роль в развитии патологического процесса занимают грамотрицательные бактерии, в частности Klebsiellaspp, E. coli и Proteusspp., плазмидные ферменты которых способны разрушать цефалоспорины III и даже IV поколения, таким образом, становится чрезвычайно актуальным для клинической практики использование альтернативных методов лечения в условиях нарастающего уровня антибиотикорезистентности микроорганизмов. Особенно большую опасность представляет возбудитель инфекций мочевыводящих путей E. coli, устойчивый ко многим антибактериальным препаратам: фторхинолонам, ампициллину, ко-тримоксазолу, гентамицину [35]. Помимо возбудителей патологического процесса, большое значение на течение заболевания имеет иммунологический статус больного, который в некоторых случаях становится определяющим [6].

Появление лекарственной устойчивости патогенных микроорганизмов ставит под угрозу фундаментальные принципы, на которых основывается современная антибактериальная химиотерапия [19]. Согласно исследованиям, проведенным в Университете Бонна в период с марта 2012 года по февраль 2016 года, к антибиотикам из группы цефалоспоринов выработалась множественная резистентность у группы патогенных микроорганизмов. Неэффективность ранней антибактериальной терапии является нередкой причиной смерти пациентов [18]. Согласно статистическим данным, в 2012 году во Франции было зафиксировано около 12500 смертей из-за инфекций, вызванной множественной лекарственной устойчивостью бактерий [33].

На данный момент на рынке лекарственных средств широко представлены лекарственные средства, в чей состав входят бактериофаги. Фармацевтические компании выпускают препараты бактериофагов для лечения и профилактики инфекционных заболеваний желудочно-кишечного тракта и других систем и органов, вызванных основными штаммами Staphylococcusspp., Streptococcuespp. и Enterobacteriaceaespp [11].

Бактериофаг (бактерии + греч. phagos – пожирающий) – вирусы, наиболее распространенный в биосфере биологический объект. Бактериофаг – это вирус, который инфицирует бактерию путем инъекции генома фага в цитоплазму бактерии и используют клетку-хозяина как механизм для размножения. Фаги распространяются внутри бактерии-хозяина и производят деполимеразы, которые гидролизуют внеклеточные биопленки полимеров.

Бактериофаги были обнаружены 100 лет тому назад. В 1896 г. Эрнест Ханкин сообщил, что воды рек Ганга и Джамна в Индии обладают значительной антибактериальной активностью, которая сохранялась после прохождения через фарфоровый фильтр с порами очень малого размера, но устранялась при кипячении [27]. Наиболее подробно изучал он действие неизвестной субстанции на Vibriocholerae и предположил, что она ответственна за предупреждение распространения эпидемий холеры, вызванных употреблением воды из этих рек. Однако в последующем он не объяснил этот феномен. В 1898 г. впервые перевиваемый лизис бактерий (сибиреязвенной палочки) наблюдал русский микробиолог Н.Ф. Гамалея. Официально бактериофаги были открыты почти через 20 лет независимо друг от друга Ф. Туортом совместно с А. Лондом и Ф. Д'Эрелем как фильтрующиеся, передающиеся агенты разрушения бактериальных клеток. Английский ученый Ф. Туорт в 1915 г. описал явление лизиса у гнойного стафилококка и открыл первый «вирус, пожирающий бактерии», когда наблюдал любопытное дегенеративное изменение – лизис в культурах стафилококков из лимфы теленка [21].  Д'Эрелль предложил использование бактериофагов для лечения бактериальных инфекций у человека и животных в начале 20-го века. Такой подход, однако, не был широко принят на Западе. После появления антибиотиков в 1940-х годах, исследование бактериофагов было продолжено на более фундаментальном уровне. В то же время, фаготерапия широко применялась в Советском Союзе в результате плодотворного сотрудничества Д'Эрелля со своими грузинскими коллегами. В Западной Европе бактериофаги не находили активного применения из-за эффективности антибиотикотерапии. В Западной медицине потенциал фаговой терапии инфекционных заболеваний не был полностью использован из-за уникальной фармакокинетики и узкого спектра действия. Однако в результате увеличивающейся резистентности бактерий к антибиотикам применение бактериофагов становится актуальным [18]. На сегодняшний день существует целый ряд медицинских препаратов, содержащих бактериофаги, доступные на фармацевтическом рынке. Грузинские и российские компании разработали несколько препаратов для лечения и профилактики желудочно-кишечных инфекций, гнойных инфекций и дизентерии, вызванных всеми основными штаммами стафилококков, стрептококков и энтеробактерий. Сегодня знания о цикле жизнедеятельности бактериофагов, их возможностях клинического применения обширнее, чем в 1930-е годы, когда фаготерапия впервые появилась и начала распространяться во многих странах [5].

Главные положительные качества бактериофагов в качестве лекарственных средств заключаются в их тропности к соответствующим бактериям, полном отсутствии побочных эффектов как со стороны ЖКТ, так и со стороны других органов и систем организма, а также сочетание со всеми видами антибактериальной терапии. Отличительными чертами являются возможность применения у пациентов с аллергическими реакциями к антибиотикам, отсутствие токсических и тератогенных эффектов, возможность фаготерапии у иммунокомпрометированных пациентов, что доказано в зарубежных исследованиях [36].

Бактериофаги могут использоваться не только для лечения, но и для профилактики бактериальных инфекций и случаев бактерионосительства [39]. Зарубежными авторами отмечается возможность стимуляции факторов специфического и неспецифического иммунитета (что особенно значимо при лечении рецидивирующих воспалительных заболеваний) [20].   Повышение продукции эндогенного γ-интерферона стимулирует экспрессию индуцибельной NO-синтазы (i-NOS), в свою очередь повышение продукции NO приводит к купированию болевого синдрома [16].

Препараты бактериофагов отличаются широким спектром антибактериальной активности. Они эффективны даже в отношении штаммов бактерий, которые отличаются поливалентной антибиотикорезистентностью. По отношению к клиническим штаммам бактерий препараты бактериофагов проявляют 72–98 % чувствительности. Бактериофаги эффективны даже тогда, когда все другие способы лечения были опробованы и оказались неэффективны [32].

Фаги не обладают сродством к эукариотическим клеткам, не обладают каким-либо метаболическим действием, оказывающим влияние на организм [24]. Они специфичны и действуют на определенные рода и виды бактерий, что позволяет избирательно действовать на патогенные бактерии [13]. Бактериофаги широко распространены во внешней среде и являются природными ограничителями распространения бактерий. В этой связи абсолютно оправдан интерес к их применению в профилактике и лечении бактериальных инфекций [1].

В ходе ряда исследований бактериофаги продемонстрировали высокую эффективность при лечении инфекции, находящейся в составе биопленок, борьба с которыми является на настоящий момент одним из приоритетных направлений клинической медицины и микробиологии [34]. Биопленка представляет собой интегральное, строго упорядоченное сообщество колоний микроорганизмов на поверхности различных сред, продуцирующим экстрацеллюлярный полимер в качестве оболочки, практически непроницаемый для антибактериальных препаратов. Способность бактерий организовывать биопленку – условие их выживания на поверхности тканей или медицинских объектов (катетеры, имплантаты) [25].

Бактериофаг благодаря производству проникающих ферментов, таких как эндолизины, имеет возможность преодолевать защитные «барьеры», тем самым вызывая лизис бактериальных клеток [38].  Лизины – муреиновые гидролазы, произведенные бактериофагом, которые действуют на клеточную стенку бактерии-хозяина, чтобы освободить потомство фагов [31].

Данные последних десятилетий свидетельствуют о следующих преимуществах фаготератии над «классической» антибактериальной концепцией: в процессе жизненного цикла фаги самостоятельно регулируют свою численность, так как размножаются только до тех пор, пока имеются чувствительные бактерии, а затем постепенно элиминируются из организма и окружающей среды [21]. Бактериофаги являются привлекательным методом для создания новых биологических лекарственных препаратов [35]. Бактериофаги могут предложить инновационные способы лечения, которые можно сочетать или чередовать с применением антибактериальной терапии. Фаги могут усилить наши возможности для лечения бактериальных инфекций [40]. Бактериофаги уже давно были предложены в качестве альтернативной терапии против устойчивых к антибиотикам бактерий, таких как кишечная палочка [28]. Многолетняя клиническая практика применения препаратов фагов при кишечных инфекциях свидетельствует об их эффективности в 77–93 % случаев [26].

Экспериментальные исследования различных групп ученых подтверждают безопасность и высокую эффективность при лечении инфицированных ран и ожогов монотерапией бактериофагами [16].

Знания, накопленные на сегодняшний день в области генетики бактерий, свидетельствует о важной роли фагов в профилактике и лечении внутрибольничных инфекций [30]. Однако бактериофаги действуют только на внеклеточные бактерии, что ограничивает  их применение [28].

Применение бактериофагов в медицине полностью безопасно [23]. Это подтверждают двойные слепые рандомизированные контролируемые исследования, выполненные независимыми лабораториями, помимо этого они подтверждают эффективность фаготерапии и даже ставят ее выше антибиотикотерапии при наличии в очаге инфекции полирезистентной микрофлоры [29]. Бактериофаги показывают высокую бактерицидную активность вне зависимости от методики исследования и инкубационного периода [14].

Механизм действия бактериофагов позволят их использовать в комбинации с антибиотиками в клинической практике. Отличительная особенность бактериофагов заключается в отсутствии влияния на другие группы веществ, такие как антибактериальные препараты и пробиотики [9]. Описаны случаи лечения ассоциированных инфекций, вызванных полирезистентными штаммами Pseudomonasaeruginosa и Staphylococcusaureus, в особенности метицилинрезистентного, комбинированной терапией антибактериальными препаратами и препаратами бактериофагов, в результате лечение имело высокую эффективность [7]. В последнее время новым направлением стало лечение бактериофагами инфицированных ран [12].

В отечественных исследованиях применения фаготерапии у больных ожоговой травмой (Е.Б. Лазарева, С.В. Смирнов, В.Б. Хватов 2001 г.) отмечен результат перорального применения лечебных бактериофагов в более быстром купировании гнойно-септические осложнений, а также более быстрой нормализации температуры тела и очищении раны по сравнению с контрольной группой [3]. В гинекологической практике наибольшее значение нашли комбинированные препараты фагов вследствие их эффективности при инфекциях, вызванных ассоциациями инфекционных агентов. При хронических заболеваниях возможно определение чувствительности возбудителя к фаговым препаратам, по результатам которой можно использовать монокомпонентные поливалентные фаговые препараты. У женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза, получавших комбинированную антибиотико- и фаготерапию, выздоровление наступало быстрее, нежели у женщин, принимавших только антибиотики (в среднем 5,8 против 8,7 сут. соответственно). Эффективность фаготерапии у пациенток с рецидивирующими нарушениями микроценоза влагалища составила 85,7 против 71,4 % в группе пациенток, лечившихся метронидазолом интравагинально [10].

В то же время в литературе нет данных при лечении острого деструктивного аппендицита и другой гнойной патологии брюшной полости.

На российском фармацевтическом рынке существуют на сегодняшний момент различные препараты бактериофагов, представленные моновалентными культурами (дизентерийный, сальмонеллезный, клебсиелезный, протейный, стрептококковый, стафилококковый, синегнойный), так и препараты, содержащие в своем составе несколько видов вирусов наиболее распространенных серотипов. Одним из таких доступных препаратов является «Секстафаг» отечественной компании ФГУП «НПО «Микроген».

Представляется весьма целесообразным применение упомянутых биопрепаратов для профилактики и лечения гнойных процессов в брюшной полости, с возможностью применения как монотерапии, так комбинированной терапии в сочетании с антибиотиками, противовоспалительными и химиопрепаратами.


Библиографическая ссылка

Мохов Е.М., Кадыков В.А., Морозов А.М. ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ БАКТЕРИОФАГОВ В ХИРУРГИИ ОСТРОГО АППЕНДИЦИТА // Современные проблемы науки и образования. – 2017. – № 2. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=26384 (дата обращения: 24.06.2024).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1,674