Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Тезиков Ю.В. 1 Липатов И.С. 1 Мартынова Н.В. 1 Протасов А.Д. 1 Жернакова Е.В. 1

---

1 ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России

Проведенное исследование позволило на ранних сроках беременности у женщин с генитальным эндометриозом выделить три лабораторных синдрома: синдром эндотелиально-гемостазиологической дисфункции, системного воспалительного ответа, функциональной недостаточности эндометрия. Клиническое течение беременности ранних сроков при эндометриозе осложняют в 24,2% ранние репродуктивные потери (несостоявшийся и состоявшийся аборт), в 32,6% угроза прерывания беременности, в 13, 6% ретрохориальная гематома, в 15,9% ранний токсикоз средней и тяжелой степени. Выделенная на ранних сроках гестации эмбриоплацентарная дисфункция предопределяет осложненное течение поздних сроков: в 79,2% и 100% при наружном и внутреннем эндометриозе соответственно. Обоснована необходимость разработки программы превентивных мероприятий, включающих периконцепционное ведение и профилактику поздних гестационных и перинатальных осложнений у женщин с генитальным эндометриозом.

Статья в формате PDF

156 KB

функциональная недостаточность эндометрия

системный воспалительный ответ

эндотелиально-гемостазиологическая дисфункция

ранние сроки беременности

эндометриоз

1. Агаркова И.А., Липатов И.С., Тезиков Ю.В. Несостоявшийся аборт: оценка этиопатогенетических особенностей и прогнозирование // Самарский медицинский журнал. – 2011. - № 5-6. – С. 30-37.

2. Боровкова Л.В., Панова Т.В., Сумина Т.В. Особенности клинического течения беременности, родов, состояния ФПК, морфологическая картина последа у женщин, пролеченных по поводу наружного генитального эндометриоза // Медицинский альманах. – 2010. - № 2. – С. 169-174.

3. Веропотвелян П.Н., Гужевская И.В., Веропотвелян Н.П. Эндометриоз у пациенток с отсроченной беременностью, страдающих бесплодием // Здоровье женщины. – 2012. - № 5 (71). – С. 155.

4. Газиева И.А., Чистякова Г.Н., Ремизова И.И. Предикторная значимость показателей функционального состояния эндотелия и регуляции ангиогенеза в первом триместре беременности в развитии плацентарной недостаточности и ранних репродуктивных потерь // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2015. – Т. 14, № 2. – С. 14-23.

5. Денисова В.М., Ярмолинская М.И. Наружный генитальный эндометриоз и беременность: различные грани проблемы // Журнал акушерства и женских болезней. – 2015. – Т. 64, № 1. – С. 44-52.

6. Котельников Г.П. Доказательная медицина. Научно обоснованная медицинская практика : монография / Г.П. Котельников, А.С. Шпигель. – Изд. 2-е, перераб. и доп. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 242 с.

7. Липатов И.С., Тезиков Ю.В., Тютюнник В.Л., Кан Н.Е., Протасов А.Д., Мартынова Н.В., Жернакова Е.В., Букреева А.А. Профилактика потерь беременности ранних сроков // Акушерство и гинекология. – 2017. - № 1. – С. 24-32.

8. Мартынова Н.В., Липатов И.С., Тезиков Ю.В., Овчинникова М.А., Рябова С.А. Осложнения беременности и родов у женщин с генитальным эндометриозом // Современные проблемы науки и образования. – 2017. - № 1. - URL: https://www.science-education.ru/ru/article/view?id=26063.

9. Maternal circulating interferon-γ and interleukin-6 as biomarkers of Th1/Th2 immune status throughout pregnancy / Aris A. [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. Res. — 2008. — Vol. 34, N. 1. — P. 7–11.

10. Purygin P.P., Potapova I.A., Belousova Z.P., Selezneva E.S., Vasin A.E., Lipatov I.S. Synthesis and antibacterial activity of 2-naphthalenesulfonic acid azolides // Pharmaceutical Chemistry Journal. – 2002. – Vol. 36, N. 1. – P. 1-7.

Эндометриоз является хроническим гормонально зависимым заболеванием, сопровождающимся персистирующим перифокальным воспалением с аутоиммунным компонентом [4; 8]. Циклическая альтерация в очагах эндометриоза, местные системные гормональные и иммунные изменения, дисбаланс факторов роста, про- и антиапоптотических процессов, нарушение функции печени при эндометриозе способствуют формированию догестационной эндотелиальной дисфункции, активации системы гемостаза, изменению рецепторного статуса эндометрия, формированию структурно-функциональных нарушений в эмбрио(фето)плацентарном комплексе, осложненному течению ранних и поздних сроков беременности [1; 3; 5].    

У беременных с генитальным эндометриозом (ГЭ) изучение клинико-патогенетических особенностей ранних сроков беременности приобретает важное значение, так как данный период предопределяет гестационные и перинатальные исходы.

Цель настоящего исследования выявить связь между эндотелиально-гемостазиологическими изменениями, воспалительным ответом, функциональной недостаточностью эндометрия на ранних сроках беременности и гестационными осложнениями у беременных с генитальным эндометриозом.  

Материал и методы исследования

Обследованные 132 беременные с ГЭ были разделены на две группы сравнения: I группу составили 68 женщин с наружным ГЭ, II группу – 64 женщины с внутренним ГЭ. III (контрольную) группу составили 35 здоровых беременных женщин с физиологическим течением гестации и благоприятным перинатальным исходом. Средний возраст обследованных женщин составил 26,3±2,3 года, статистических отличий по возрасту в сравниваемых группах не выявлено (p>0,05). Индекс массы тела в указанных группах статистически не отличался и составил менее 25.

Первичное и вторичное бесплодие составило 40% и 60% соответственно. У 70% женщин I группы до наступления беременности проводилось лечение эндометриоза, включающее на первом этапе хирургическую коррекцию, на втором этапе – гормональное лечение. У всех женщин II группы лечение эндометриоза проводилось с применением гормональных, метаболических, иммуномодулирующих, антиоксидантных средств.  

Всем беременным в сроке 7-12 нед. гестации проведено определение в крови содержания маркеров воспалительной реакции – ИЛ1β, ИЛ6, ФНОα, ИФНγ, С-реактивного белка (СРБ), ИЛ4 и ИЛ10 (противовоспалительные цитокины); маркеров функциональной активности эндометрия – альфа-2-микроглобулина фертильности (АМГФ, гликоделин), лептин (синтезируется адипозоцитами, плацентой, желудком, мышцами и влияет на секреторную трансформацию эндометрия, функциональное состояние плодовой и материнской частей плаценты, энергетический баланс репродуктиной системы); маркеров сосудисто-эндотелиальных и гемостазиологических нарушений – фактора роста плаценты (ФРП), лимфоцитов с фенотипом CD95+ (Л CD95+), общего IgЕ (маркер эндотелиальной дисфункции, фактор регуляции сосудисто-эндотелиальной проницаемости, универсальный эффектор иммунного ответа), фибронектина (ФН), Д-димера, растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК). Онкомаркер СА 125, повышение которого характерно для эндометриоза, определялся в сыворотке крови методом ИФА с применением набора реагентов «СА 125-ИФА» (ООО «Хема-Медика», Москва). Обследование проводилось до клинической реализации неразвивающейся беременности и состоявшегося аборта. Уровни ИЛ1β, ИЛ6, ФНОα, ИФНγ, ИЛ4, ИЛ10, СРБ, лептина, общего IgE, ФРП, АМГФ в сыворотке крови, плазменную концентрацию ФН определяли методом ИФА с применением наборов реагентов (ООО «Протеиновый контур»; «Вектор-Бест»; DSL (USA); «Диатех-Э»; «P/D systems»; «Pharmacia diagnostika»; «АМГФ–Фертитест», ИФА-ФН (ЗАО «НВО-Иммунотех»)). Иммунофенотипирование Л СD95+ осуществляли методом иммунофлюоресценции. Уровень Д-димера определяли методом ELISA (ЗАО «Биохиммак»), РФМК - с применением РФМК-теста (ООО «Технология-Стандарт») [9].

Результаты подвергали статистической обработке с использованием параметрических (среднее арифметических величин (М) и их среднее квадратическое отклонение (М±δ), критерий Фишера–Стьюдента (t)) и непараметрических (медиана (Ме) и межквартильный интервал (LQ – нижний (25-й) квартиль, HQ – верхний (75-й) квартиль), U-критерий Манна-Уитни, коэффициент ранговой корреляции Спирмена (k)) критериев. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы принимали равным 0,05 [6].

Полученные результаты и их обсуждение

Анализ результатов лабораторного обследования выявил схожую тенденцию изменений изученных маркеров в I и II группах сравнения. Так, при внутреннем ГЭ отклонения имеют более выраженный характер. Анализ уровней провоспалительных цитокинов, СРБ показал достоверную разницу (p<0,05) в их содержании при наружном и внутреннем ГЭ: во II группе средние значения ИЛ1β, ИЛ6, ФНОα, ИФНγ, СРБ увеличены по сравнению с I группой в 1,3, 1,5, 1,5, 1,6 и 1,2 раза соответственно (таблица 1).

Таблица 1

Результаты лабораторного тестирования беременных групп сравнения (Мe, LQ-HQ)

* - различия статически значимы по сравнению с III группой (p<0,05);

** - различия статистически значимы по сравнению со II группой (p<0,05)

Отмечено, что содержание противовоспалительных цитокинов достоверно снижено (p<0,05) по сравнению с физиологической беременностью (ИЛ4 в 1,4 раза при внутреннем ГЭ и 1,3 раза при наружных формах; ИЛ10 - в 1,9 и 1,5 раза соответственно). Выявленные закономерности свидетельствуют о преобладании Th1 иммунного ответа матери, что, с учетом повышения концентрации СРБ, укладывается при ГЭ в синдром системного воспалительного ответа (ССВО), характерный для 36,8% (25 наблюдений) женщин с наружным ГЭ, 43,8% (28 наблюдений) с внутренним ГЭ и 100% беременных с ранними репродуктивными потерями (32 наблюдения несостоявшегося и состоявшегося аборта).

Количественное содержание показателей эндотелиальной дисфункции у беременных с внутренним и наружным ГЭ статистически не отличалось. Уровень ФРП во II группе лишь в 1,1 раза ниже по сравнению с беременными I группы (Р=0,06), что можно объяснить наличием изменений сосудистого эндотелия как до беременности в обеих группах, так и их усилением вследствие действия гестационных факторов «физиологического повреждения» (имплантация, гемохориальный тип плацентации), отсутствия местных условий для формирования полноценного маточно-плацентарного кровотока, нарушения регулирующего действия гормональных и иммунных факторов [9].

Достоверное повышение общего IgE (в 1,4 раза при внутреннем ГЭ и в 1,35 раза при наружном ГЭ) по сравнению с физиологической гестацией подтверждает общую тенденцию нарастания альтерации сосудистого эндотелия у беременных с ГЭ, в том числе вследствие поликлональной В-клеточной активации с повышенной выработкой иммуноглобулинов класса реагинов (общий IgE), иммунопатологического действия комплексов IgE-АГ с локализацией в сосудистой стенке эмбрио(фето)плацентарного комплекса [7].

Оценка индуцированного трофобластом и децидуальной оболочкой апоптоза иммуноцитов показала увеличение лимфоцитов с фенотипом СD95+ в 1,5 раза у беременных с внутренним и в 1,4 раза с наружным ГЭ по сравнению с физиологической беременностью (p_1-3=0,02, p_2-3=0,01). Более значительную индукцию готовности к апоптозу иммунокомпетентных клеток при внутреннем ГЭ по сравнению с наружными формами можно объяснить более выраженной степенью повреждения трофобласта, который теряет защитные свойства, в частности способность индуцировать апоптоз активированных лимфоцитов с целью их селекции; при наружном ГЭ защитные механизмы цито- и синцитиотрофобласта ранней плаценты более сохранны и нарастают только в клинических ситуациях, сопровождающихся ранними репродуктивными потерями.

У беременных II группы отмечено выраженное (p<0,05) повышение содержания ФН, РФМК, Д-димера, что, наряду с другими нарушениями гомеостаза, объясняет статистически значимое повышение в данной группе частоты угрозы прерывания беременности с ретрохориальной гематомой, несостоявшегося аборта. Согласно полученным данным, выявленные закономерности при внутреннем ГЭ по маркерам сосудисто-эндотелиальных и гемостазиологических нарушений укладываются в синдром эндотелиально-гемостазиологической дисфункции (СЭГД), характерный в 100% наблюдений при ГЭ.

У беременных групп сравнения выявлено более значительное снижение АМГФ при внутреннем ГЭ по сравнению с наружными формами заболевания (p=0,019) – на 45% и 36% соответственно от уровня гликоделина при физиологической беременности. Схожие изменения выявлены в I триместре гестации у женщин с ГЭ по содержанию лептина. Концентрация пептидного гормона в I, II группах по сравнению с физиологической гестацией имеет статистические отличия (p_1-3=0,035, p_2-3=0,028): повышение лептина при наружном ГЭ отмечено в 1,9 раза, при внутреннем ГЭ - в 2,6 раза. Изменение содержания лептина при ГЭ, на наш взгляд, связано с усилением компенсаторно-приспособительных реакций, мобилизацией энергетического баланса, стимуляцией роста ворсин хориона и ангиогенеза ранней плаценты, протективным действием на децидуальную оболочку. Резкое снижение лептина зафиксировано при неразвивающейся беременности, что свидетельствует о декомпенсации в эмбрио(фето)плацентарной системе. Данные изменения характеризуют синдром функциональной недостаточности эндометрия (ФНЭ), выявленный в разной степени у всех женщин с ГЭ.

Количественная объективизация онкомаркера репродуктивной системы СА 125, достоверно превышающего референсные значения у 90% больных ГЭ [5], показала его превышение в I триместре при внутреннем ГЭ в 2,8 раза, при наружном ГЭ в 2,6 раза по сравнению с физиологической гестацией. Данное повышение в пределах 69-106 Ед/мл (LQ-HQ) не характерно для онкопроцесса, а свидетельствует о нарушениях течения ранних сроков гестации, обусловленных изменениями репродуктивной системы при ГЭ.    

Следовательно, характер изменений гомеостаза при ГЭ свидетельствует о наличии механизмов повреждения плодного яйца на ранних сроках гестации. Лабораторный мониторинг синдромов ССВО, СЭГД и ФНЭ позволяет рассматривать их в качестве индикаторов клинико-патогенетических вариантов эмбриоплацентарной дисфункции–недостаточности, отражающей распад функциональной системы «мать-ранняя плацента-эмбрион(плод)», резкое нарушение васкуло- и ангиогенеза, дисметаболические, дисгормональные процессы, энергетический дисбаланс в репродуктивной системе [2; 10]. Выявленные патологические изменения объясняют высокую частоту невынашивания беременности, раннего токсикоза среднетяжелой степени при ГЭ. Следует отметить статистически значимое повышение частоты несостоявшегося аборта и угрозы прерывания беременности с ретрохориальной гематомой у беременных с внутренним эндометриозом и высокую частоту ранних репродуктивных потерь в обеих группах сравнения (22,1% и 26,6% - соответственно I и II группам) - таблица 2.

Таблица 2

Осложнения беременности ранних сроков у женщин с наружным и внутренним генитальным эндометриозом (% (абс. число))

* - различия статистически значимы по сравнению со II группой (p<0,05).

Выявленные клинико-патогенетические изменения в I триместре беременности при ГЭ убедительно объясняют высокую частоту гестационных и перинатальных осложнений в поздние сроки гестации (79,2% и 100% осложненного течения беременности в I и II группах соответственно) – таблица 3.

Таблица 3

Осложнения беременности на поздних сроках у женщин с наружным и внутренним генитальным эндометриозом (% (абс. число))

* - различия статистически значимы по сравнению со II группой (p<0,05).

Количественный анализ показал, что на 1 беременную I и II групп приходится соответственно 1,1 и 1,6 гестационного осложнения.

Заключение

Выявленные клинико-патогенетические особенности течения ранних сроков беременности у женщин с ГЭ позволяют сделать заключение о необходимости разработки комплексной программы превентивных мероприятий, включающей догестационную подготовку, ведение ранних сроков беременности, профилактику поздних гестационных и перинатальных осложнений.  

Библиографическая ссылка