Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,931

КОЖНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ БОЛЕЗНИ РЕКЛИНГАУЗЕНА

Уфимцева М.А. 1 Бочкарев Ю.М. 1 Гальперин А.М. 2 Головырина И.Л. 2 Гурковская Е.П. 1
1 ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России
2 МАУЗ «Центральная городская больница № 3»
Нейрофиброматоз 1 типа – одно из наиболее распространенных нейрокожных заболеваний. Как правило, дерматовенеролог становится первым специалистом, который может заподозрить данное заболевание. Несмотря на то что мутация гена при болезни Реклингаузена была выявлена в 17 хромосоме еще в 1987 году, диагностика заболевания до сих пор основывается главным образом на выявлении клинических симптомов. Среди диагностических признаков, рекомендованных Международным комитетом экспертов по нейрофиброматозу, 3 критерия относятся к кожным проявлениям. В дополнение к классическим признакам наличие других элементов, таких как анемический невус и ювенильная ксантогранулема, также могут иметь прогностическое значение. Нейрофиброматоз является мультисистемным заболеванием с разнообразной клинической картиной, меняющейся с возрастом, что обосновывает включение в диспансерное наблюдение не только врача-дерматовенеролога, но и смежных специалистов.
нейрофибромы
пятна «кофе с молоком»
болезнь реклингаузена
: нейрофиброматоз
1. Болезни кожи : монография [атлас] / под ред. Н.В. Кунгурова. – Екатеринбург : УрНИИДВиИ, 2014. – 176 с.
2. Еремина М.Г. Пример альтернативного способа коммуникации пациента с нейрофиброматозом в социокультурной среде / М.Г. Еремина, Д.С. Муратова, С.Р. Утц // Саратовский научно-медицинский журнал. – 2014. - Т. 10, № 3. – С. 565-568.
3. Любченко Л.Н. Нейрофиброматоз: генетическая гетерогенность и дифференциальная диагностика / Л.Н. Любченко, М.Г. Филлипова // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. – 2011. - № 4. – С. 29-36.
4. Маратканова Т.В. К вопросу диагностики нейрофиброматоза (клинико-диагностические наблюдения) / Т.В. Маратканова, Г.А. Сташук, Л.Б. Денисова, Л.А. Шерман // Медицинская визуализация. – 2008. - № 6. – С. 114-123.
5. Попова А.А. Клинико-диагностические аспекты нейрофиброматоза // Университетская медицина Урала. – 2016. - № 2. – С. 48-50.
6. Шнайдер Н.А. Нейрофиброматоз первого типа (болезнь Реклингхаузена) / Н.А. Шнайдер, А.И. Горелов // Сибирское медицинское обозрение. – 2007. - № 3. – С. 91-95.
7. Anderson J.L. Neurofibromatosis type 1 / J.L. Anderson, D.H. Gutmann // Handb Clin Neurol. – 2015. - Vol. 132. – P. 75-86.
8. Barker D. Gene for von Recklinghausen neurofibromatosis is in the pericentromeric region of chromosome 17 / D. Barker, E. Wright, K. Nguyen, L. Cannon et al. // Science. – 1987. - Vol. 236, № 4805. – P. 1100-1102.
9. Boulanger J.M. Neurofibromatosis type 1 in a pediatric population: Ste-Justine's experience / J.M. Boulanger, A. Larbrisseau // Can J Neurol Sci. – 2005. - Vol. 32, № 2. – P. 225-231.
10. Burkitt Wright E.M. Can the diagnosis of NF1 be excluded clinically? A lack of pigmentary findings in families with spinal neurofibromatosis demonstrates a limitation of clinical diagnosis / E.M. Burkitt Wright, E. Sach, S. Sharif, O. Quarrell et al. // J Med Genet. – 2013. - Vol. 50, № 9. – P. 606-613.
11. Chernoff K.A. Cutaneous and ocular manifestations of neurocutaneous syndromes / K.A. Chernoff, J.V. Schaffer // Clin Dermatol. – 2016. - Vol. 34, № 2. – P. 183-204.
12. Dagalakis U. Puberty and plexiform neurofibroma tumor growth in patients with neurofibromatosis type I / U. Dagalakis, M. Lodish, E. Dombi, N. Sinaii et al. // J Pediatr. – 2014. Vol. 164, № 7. – P. 620-624.
13. Duat Rodriguez A. Phenotypic and genetic features in neurofibromatosis type 1 in children / A. Duat Rodriguez, G.A. Martos Moreno, Y. Martin Santo-Domingo, A. Hernandez Martin et al. // An Pediatr. – 2015. - Vol. 83, № 6. – P. 173-182.
14. Fenot M. Juvenile xanthogranulomas are highly prevalent but transient in young children with neurofibromatosis type 1 / M. Fenot, J.F. Stalder, S. Barbarot // J Am Acad Dermatol. – 2014. Vol. 71, № 2. – P. 389-390.
15. Ferrari F. Juvenile xanthogranuloma and nevus anemicus in the diagnosis of neurofibromatosis type 1 / F. Ferrari, A. Masurel, L. Olivier-Faivre, P. Vabres // JAMA Dermatol. – 2014. - Vol. 150, № 1. – P. 42-46.
16. Hernández-Martína A. An Update on Neurofibromatosis Type 1: Not Just Café-au-Lait Spots, Freckling, and Neurofibromas. An Update. Part I. Dermatological Clinical Criteria Diagnostic of the Disease / A. Hernández-Martína, A. Duat-Rodríguezb // Actas Dermosifiliogr. – 2016. - Vol. 107, № 6. – P. 454-464.
17. Hernández-Martín A. An Update on Neurofibromatosis Type 1: Not Just Café-au-Lait Spots and Freckling. Part II. Other Skin Manifestations Characteristic of NF1. NF1 and Cancer / A. Hernández-Martín, A. Duat-Rodríguez // Actas Dermosifiliogr. – 2016. - Vol. 107, № 6. – P. 465-473.
18. Hernandez-Martin A. Nevus anemicus: A distinctive cutaneous finding in neurofibromatosis type 1 / A. Hernandez-Martin, F.J. Garcia-Martinez, A. Duat, I. Lopez-Martin, L. Noguera-Morel // Pediatr Dermatol. – 2015. - Vol. 32, № 5. – P. 342-347.
19. Hirbe A.C. Neurofibromatosis type 1: a multidisciplinary approach to care / A.C. Hirbe, D.H. Gutmann // Lancet Neurol. – 2014. - Vol. 13, № 8. – P. 834-843.
20. Kresak J.L. Neurofibromatosis: A Review of NF1, NF2, and Schwannomatosis / J.L. Kresak, M. Walsh // J Pediatr Genet. – 2016. - Vol. 5, № 2. – P. 98-104.
21. Marque M. Nevus anemicus in neurofibromatosis type 1: A potential new diagnostic criterion / M. Marque, A. Roubertie, A. Jaussent, M. Carneiro et al. // J Am Acad Dermatol. – 2013. Vol. 69. – P. 768-775.
22. Neurofibromatosis. Conference statement. National Institutes of Health Consensus Development Conference. Arch Neurol. – 1988. - Vol. 45, № 5. – P. 575-578.
23. Ramos-Geldres T.T. LEOPARD syndrome without hearing loss or pulmonary stenosis: a report of 2 cases / T.T. Ramos-Geldres, P. Dávila-Seijo, A. Duat-Rodríguez, L. Noguera-Morel et al. // Actas Dermosifiliogr. – 2012. - Vol. 106, № 4. – P. 19-22.
24. Raygada M. Juvenile xanthogranuloma in a child with previously unsuspected neurofibromatosis type 1 and juvenile myelomonocytic leukemia / M. Raygada, D.C. Arthur, A.S. Wayne, O.M. Rennert, J.A. Toretsky // Pediatr Blood Cancer. – 2010. - Vol. 54, № 1. – P. 173-175.
25. Rojnueangnit K. High Incidence of Noonan Syndrome Features Including Short Stature and Pulmonic Stenosis in Patients carrying NF1 Missense Mutations Affecting p.Arg1809: Genotype-Phenotype Correlation / K. Rojnueangnit, J. Xie, A. Gomes, A. Sharp et al. // Hum Mutat. – 2015. Vol. 36, № 11. – P. 1052-1063.
26. Ruggieri M. The clinical and diagnostic implications of mosaicism in the neurofibromatoses / M. Ruggieri, S.M. Huson // Neurology. – 2001. - Vol. 56, № 4. – P. 1433-1443.
27. Tadini G. Anemic nevus in neurofibromatosis type 1 / G. Tadini, M. Brena, L. Pezzani // Dermatology. – 2013. - Vol. 115, № 2. – P. 115-118.
28. Takenouchi T. Multiple café au lait spots in familial patients with MAP2K2 mutation / T. Takenouchi, A. Shimizu, C. Torii, R. Kosaki et al. // Am J Med Genet A. – 2014. - Vol. 164A, № 2. – P. 392-396.
29. Zeller J. Blue-red macules and pseudoatrophic macules in neurofibromatosis 1 / J. Zeller, J. Wechsler, J. Revuz, P. Wolkenstein // Ann Dermatol Venereol. – 2002. - Vol. 129, № 2. – P. 180-181.

Нейрофиброматоз представляет собой генетически гетерогенную группу наследственных моногенных заболеваний. В настоящее время описано 7 типов, из которых наибольшее клиническое значение имеют первые два.

Болезнь Реклингаузена (БР, нейрофиброматоз I типа, периферический нейрофиброматоз, НФ 1) относится к группе системных наследственных нейрокутанных факоматозов и характеризуется развитием опухолей эктодермального происхождения. Заболевание было описано в конце XIX века учеником Рудольфа Вирхова Фридрихом фон Реклингхаузеном. БР встречается с частотой 1:2000 – 1:3500 населения, в России 1,28:10000 [6; 7; 16; 20]. Оба пола болеют одинаково часто. Тип наследования аутосомно-доминантный с высокой пенетрантностью (близкой к 100%) и вариабельной экспрессивностью [5; 6; 20].

Ген НФ 1 был выявлен в 17 хромосоме на локусе q11.2 в 1987 году. Он экспрессируется в шванновских клетках, меланоцитах, лейкоцитах, клетках надпочечников, центральной нервной системы и кодирует белок нейрофибромин [7; 8; 16]. Белок содержит особый домен (НФ1-ГРД), который оказывает тормозное влияние на продукт проонкогена RAS и в норме ингибирует его функцию, за счет чего обеспечивается супрессорный эффект в отношении клеточной пролиферации. Воздействие проонкогена RAS не ограничивается участием в пролиферативных процессах, описано его влияние на формирование когнитивных нарушений в виде затруднения в процессе обучения чтению, письму, математике [6; 8; 18; 20].

Основными диагностическими критериями являются клинические симптомы, рекомендованные Международным комитетом экспертов по нейрофиброматозу, принятые в 1988 году. В соответствии с данными критериями диагноз БР может быть установлен при наличии у больного минимум 2 признаков [3; 4; 22].

1. Наличие 5 и более пигментных пятен цвета «кофе с молоком» диаметром более 5 мм у детей допубертатного возраста и не менее 6 пятен диаметром более 15 мм в постпубертатном возрасте.

2. Веснушчатость в подмышечных и/или паховых складках.

3. Не менее 2 нейрофибром любого типа или одна плексиформная нейрофиброма.

4. Дисплазия крыла клиновидной кости или врожденное истончение кортикального слоя длинных костей с псевдоартрозом или без него.

5. Глиома зрительного нерва.

6. Не менее 2 узелков Лиша (гамартомы) на радужке, выявляемые при исследовании с помощью щелевой лампы.

7. Наличие НФ 1 у родственников первой степени родства.

Из всех диагностических критериев кожные проявления являются наиболее значимыми, так как доступны при осмотре и зачастую бывают первыми симптомами болезни.

Пигментные пятна цвета «кофе с молоком» (франц. «café-at-lait») - первый и постоянный признак болезни Реклингаузена, встречающийся в 95% случаев. Пигментные пятна могут выявляться при рождении, но чаще появляются к трехлетнему возрасту на закрытых участках тела [3; 9; 13]. Они представляют собой монохромные пятна от светло-бежевого до тёмно-коричневого цвета, однородные по структуре, округлых или овальных очертаний, с ровными краями и четкими границами. Размеры могут варьировать от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров, однако диагностически значимыми являются пятна диаметром более 5 мм у детей до пубертата и более 15 мм после полового созревания (рис. 1). Размер пятен увеличивается пропорционально росту ребенка [7; 16; 20]. При гистологическом исследовании в очагах обнаруживается повышенное содержание меланина в меланоцитах [2; 9; 13]. Пигментные пятна цвета «кофе с молоком» следует дифференцировать с гиперпигментированными невусами, меланоцитарными невусами, поствоспалительной гиперпигментацией.

Веснушки (симптом Кроува) – это пигментированные пятна размером 1-3 мм, светло-коричневого цвета, локализующиеся в подмышечной и/или паховой области, под молочными железами, как правило, появляющиеся на втором году жизни, реже в первые месяцы после рождения. Солнечное излучение не является провоцирующим фактором их возникновения, в отличие от обычных веснушек. Для их возникновения имеет значение трение и мацерация [2; 3; 5]. Частота выявления веснушек при болезни Реклингаузена варьирует от 21 до 93,7% [9; 13; 16].

Нейрофибромы – это доброкачественные опухоли, производные нервной оболочки периферических нервов. Они состоят из различных типов клеток: шванновских клеток, фибробластов, тучных клеток, эндотелиальных клеток, а также коллагеновых волокон [3; 10; 16]. Нейрофибромы представляют собой округлые узелки на коже и/или в толще кожи, мягкоэластической консистенции, синюшно-красного цвета и/ или цвета нормальной кожи, размерами от просяного зерна до 5 см и более (рис. 1, 2). При пальпации безболезненные, за исключением случаев вовлечения периферических нервов, когда возникают гипостезии и боли, иррадиирующие в соответствующие зоны иннервации [6; 7; 11].

В настоящее время нет единой классификации нейрофибром. M. Ruggieri и соавт. предлагают выделять поверхностные и глубокие образования, а J. Zeller и соавт. подразделяют их на кожные, подкожные и плексиформные [26; 29]. Такое различие происходит вследствие несоответствия клинических проявлений гистологическому расположению нейрофибром. A. Hernández-Martína и соавт. в 2016 году попытались объединить данные классификации. Авторы разделяют нейрофибромы на поверхностные и глубокие, при этом к поверхностным относят кожные (дермальные) и подкожные нейрофибромы, которые расположены в гиподерме, однако также могут иметь дермальный компонент. К глубоким относят плексиформную нейрофиброму [16].

Провоцирующим фактором роста нейрофибром является гормональная перестройка организма: пубертат, беременность. На начальном этапе развития кожные нейрофибромы могут не визуализироваться, в то же время с годами достигать больших размеров, куполообразно возвышаясь над поверхностью кожи. Таким образом, первые видимые элементы появляются в период полового созревания [5; 6; 11].

Нейрофибромы пальпируются как подкожные образования, расположенные линейно по ходу периферических нервов, мягкоэластической консистенции, при пальпации сдвигаются в поперечном направлении вместе с нервным стволом, характерным симптомом является проваливание пальца при легком надавливании (феномен «кнопка звонка»). Могут локализоваться на любом участке тела, однако несколько чаще встречаются на голове и шее, в этом случае их необходимо дифференцировать с увеличенными лимфоузлами [5; 7; 10; 16].

Глубокие плексиформные нейрофибромы обычно присутствуют с рождения и остаются незамеченными при клиническом обследовании до тех пор, пока не появляется неврологическая симптоматика (парестезии, парезы, потеря чувствительности, боль), или же они обнаруживаются при проведении МРТ-исследования [3; 16]. По данным U. Dagalakis и соавт., распространенность плексиформных нейрофибром у детей составляет 10%. У 8–13% больных БР они могут озлокачествляться, перерождаясь в нейрофибросаркому. О злокачественной трансформации свидетельствует непроходящая боль, быстрое увеличение размеров, появление уплотнений, неврологическая симптоматика [3; 12; 19].

Рис. 1. Пациент А. 18 лет. Болезнь Реклингаузена. Пигментные пятна «кофе с молоком», множественные кожные нейрофибромы на коже передней брюшной стенки

Рис. 2. Пациент В. 47 лет. Множественные кожные нейрофибромы на спине больного нейрофиброматозом I типа

Пятна «кофе с молоком» встречаются не только при БР, но и при других наследственных синдромах и заболеваниях. Дифференциальная диагностика проводится с нейрофиброматозом 2 типа, семейными пятнами café-at-lait, синдромом LEOPARD, синдромом McCune-Albright, синдромом Noonan и другими мультисистемными заболеваниями.

В частности, при нейрофиброматозе 2 типа пигментные пятна цвета «кофе с молоком» встречаются у 80% больных, однако диагностическая ценность их менее значима, чем при БР. Также более характерным является развитие шванном, чем нейрофибром. Из опухолей ЦНС преобладают менингиомы, глиомы, шванномы. Характерна ювенильная задняя субкапсулярная катаракта [5; 6; 16].

Семейный характер пятен café-at-lait должен быть заподозрен при выявлении у родственников разных поколений при отсутствии других проявлений нейрофиброматоза 1 типа. Тип наследования аутосомно-доминантный, однако до сих пор не описаны генетические мутации, приводящие к появлению пигментации [9].

Пигментные пятна у больных с синдромом LEOPARD, как правило, имеют более темную полихромную окраску, полигональные очертания. Кроме кожных проявлений, у пациентов обнаруживаются изменения ЭКГ, глазной гипертелоризм, стеноз легочной артерии, аномалии развития половых органов, нейросенсорная глухота, задержка роста и развития [1; 16; 23].

Для синдрома McCune-Albright характерно наличие пятен «кофе с молоком» бо?льших размеров, чем при БР, с неровными краями, нечеткими границами, полигональных очертаний, часто расположенных с одной стороны, сегментарно. Также у больных выявляется фиброзная дисплазия и гиперфункция эндокринных желез [9; 28].

Пациенты с синдромом Noonan фенотипически похожи на пациентов с нейрофиброматозом 1 типа. Больные, как правило, низкого роста с короткой шеей и треугольным лицом, для них характерно наличие пятен «кофе с молоком», веснушчатость в подмышечных и паховых областях, микроцефалия, птоз, стеноз легочной артерии, снижение интеллекта. Однако при синдроме Noonan не обнаруживаются кожные нейрофибромы, опухоли центральной нервной системы, узелки Лиша [3; 25].

Следует отметить, что характерные клинические признаки БР появляются у больных в разные периоды жизни, и по отдельности не являются патогномоничными, поэтому постановка окончательного диагноза может быть отсрочена на многие годы. А. Hernández-Martína и A. Duat-Rodríguezb в 2016 году сообщают, что в дополнение к классическим проявлениям БР (пятна «кофе с молоком», веснушки и нейрофибромы) у больных часто выявляются другие кожные симптомы, которые могут иметь прогностическую ценность у пациентов с неустановленным диагнозом. К ним относятся: анемический невус, ювенильная ксантогранулема, диффузная гиперпигментация, гипопигментированные пятна [17].

Наиболее часто выявляется анемический невус. Впервые связь между болезнью Реклингаузена и анемическим невусом предположил Naegeli в 1915 г. Анемический невус представляет собой бледное неправильных очертаний пятно размерами от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Невус может быть одиночным или множественным и располагаться на любом участке, чаще встречается в окологрудинной области. Клинически он не всегда обнаруживается и проявляется после незначительного трения кожных покровов, при этом оставаясь неизменным бледным пятном на фоне общей гиперемии здоровой кожи [11; 17; 27]. M. Marque и соавт. отмечают высокую распространенность анемических невусов у детей, однако зачастую они обнаруживаются в более позднем возрасте при осмотре дерматологом, так как остаются незаметными для родителей. Впоследствии у 50% детей с анемическими невусами был подтвержден диагноз «болезнь Реклингаузена» [17; 21].

Ювенильная ксантогранулема является наиболее распространенной формой гистиоцитоза. Она представляет собой папулу округлой или овальной формы, плотноватой консистенции, размерами от 1 до 2 см, желтоватого или красно-желтого цвета, безболезненная при пальпации. Характерна спонтанная инволюция в пубертатном периоде. Ювенильные ксантогранулемы могут быть единичными и множественными. Локализуются чаще всего на лице, волосистой части головы, туловище, реже на слизистых оболочках. По данным M. Fenot (2014), распространенность ювенильной ксантогранулемы у больных БР варьирует от 0,7% у взрослых до 37,5% у детей, особенно у детей в возрасте до 9 лет [14; 15; 24].

Также у пациентов с болезнью Реклингаузена может встречаться зуд, диффузная гипер- и/ или гипопигментация. Зуд беспокоит 20% больных БР и существенно снижает их качество жизни. Диффузная гиперпигментация отчетливо выявляется при сравнении тона кожи больного с тоном кожи других здоровых членов семьи [7; 17].

Нейрофиброматоз опасен прежде всего своими осложнениями, возникающими при несвоевременной диагностике, что обуславливает необходимость диспансерного наблюдения. Наиболее прогностически неблагоприятным осложнением БР является озлокачествление имеющихся нейрофибром. Также к осложнениям НФ 1 относятся глиома зрительных нервов, приводящая к слепоте, феохромоцитома с развитием симптоматической злокачественной артериальной гипертензии. При БР описаны васкулиты, приводящие к стенозу почечных артерий, коарктации аорты [6; 10; 11].

Таким образом, ранняя диагностика и диспансеризация больных нейрофиброматозом имеет решающее значение в прогнозе и качестве жизни пациентов. Повышение знаний об указанной патологии у специалистов разного профиля будет способствовать своевременной диагностике НФ 1 и выявлению осложнений. Болезнь Реклингаузена является одним из заболеваний, где важна преемственность в работе врачей разных специальностей.


Библиографическая ссылка

Уфимцева М.А., Бочкарев Ю.М., Гальперин А.М., Головырина И.Л., Гурковская Е.П. КОЖНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ БОЛЕЗНИ РЕКЛИНГАУЗЕНА // Современные проблемы науки и образования. – 2016. – № 6.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=25818 (дата обращения: 20.10.2020).


Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074