Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Тицкая Е.В. 1 Смирнова И.Н. 1 Антипова И.И. 1 Зарипова Т.Н. 1 Абдулкина Н.Г. 1 Зайцев А.А. 1 Букреева Е.Б. 2 Тонкошкурова А.В. 1

---

1 Филиал «Томский научно-исследовательский институт курортологии и физиотерапии» ФГБУ «Сибирский Федеральный научно-клинический центр Федерального медико-биологического агентства»

2 ФГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет

В работе проведен анализ экспериментальных и клинических исследований, посвященных проблемам клеточной терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Показана эффективность применения плюрипотентных клеток костного мозга и мезенхимальных стволовых клеток, полученных как традиционным способом (аспирация из кости), так и менее инвазивным, заключающимся в мобилизации кроветворных клеток из костного мозга введением ростовых факторов гемопоэза, в частности, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора роста. Эффективность применения клеточных технологий выражается в улучшении систолической функции левого желудочка, регрессе симптомов сердечной недостаточности, стимуляции ангиогенеза и пролиферации кардиомиоцитов. Терапия стволовыми клетками приводит к улучшению анатомических и физиологических параметров сердца у пациентов с острым инфарктом миокарда и хронической ишемической болезнью сердца. Показана безопасность технологий применения стволовых клеток костного мозга. Результаты поддерживают идею проведения крупных рандомизированных исследований, которые позволят определить эффективность клеточной терапии в сравнении со стандартными методами лечения.

Статья в формате PDF

179 KB

стволовые клетки

факторы роста

ишемическая болезнь сердца

инфаркт миокарда

1. Аутологичные стволовые клетки: экспериментальные исследования и перспективы клинического применения / под ред. В.А. Ткачука. – М.: Литтерра, 2009. – 448 с.

2. Белявская Т.М. Интрамиокардиальная трансплантация стволовых клеток костного мозга: современное состояние проблемы / Т.М. Белявская, Р.С. Акчурин [Электрон. ресурс]. – Электрон. дан. – Режим доступа: http://www.evrika.ru/article/289.2011.

3. Беленков Ю.Н. Клеточная терапия в лечении хронической сердечной недостаточности: виды применяемых стволовых клеток, результаты последних клинических исследований / Ю.Н. Беленков, Е.В. Привалова, И.С. Чекнева // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. – 2008. – № 5. – С. 4-18.

4. Влияние морфофункциональных свойств мобилизованных прогениторных клеток пациентов с хронической сердечной недостаточностью на эффективность аутологичной интрамиокардиальной клеточной трансплантации / И.И. Ким, О.В. Повещенко, Н.А. Бондаренко и др. // Клеточные технологии в биологии и медицине. – 2014. – № 2. – С. 117-1223.

5. Деев Р.В. Научное наследие Александра Максимова и современность / Р.В. Деев // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. – 2005. – № 1 (1). – С.4-8.

6. Дергилев K.B. Резидентные стволовые клетки сердца // К.В. Дергилев, К.А. Рубина, Е.В. Парфенова // Кардиология. – 2011. – № 4. – С. 84-92.

7. Клеточная терапия патологии миокарда (обзор литературы) / А.Б. Белевитин, А.Э. Никитин, В.Н. Цыган и др. // Вестник российской военно-медицинской академии. – 2010. – Т. 2, № 10. – С.194-200.

8. Клеточная терапия сердечной недостаточности: клинический опыт, проблемы и перспективы / Т.Н. Кочегура, А.Ю. Ефименко, Ж.А. Акопян и др. // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. – 2010. – Т. V. – № 2. – С. 11-18.

9. Клеточная терапия сердечно-сосудистых заболеваний / Центр медико-биологических технологий (8 февраля 2006) [Электрон. ресурс]. – Электрон. дан. – Режим доступа: http://www.cmbt.su/eng/ science/science75html.

10. Клеточные технологии при гибридных операциях лечения хронической сердечной недостаточности / Ш.Д. Ахмедов, В.Е. Бабокин, М.Л. Дьякова и др. // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. – 2009. – Т. 1, № 4. – С. 74-77.

11. Клеточная трансплантология / В.И. Шумаков, Н.А. Онищенко, С.В. Гуреев и др. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. – 2006. – № 4. – С.94-102.

12. Клинический опыт применения аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга в лечении пациентов с ишемической болезнью и дилатационной кардиомиопатией / Ш.Д. Ахмедов, В.Е. Бабокин, В.В. Рябов и др. // Кардиология. – 2006. – № 7. – С. 10-14.

13. Козлов В.А. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор: физиологическая активность, патофизиологические и терапевтические проблемы / В.А. Козлов // Цитокины и воспаление. – 2004. – № 2. – С.3-15.

14. Коронарная ангиопластика: взгляд через 30 лет / Ю.Н. Беленков, А.Н. Самко, Т.А. Батыралиев и др. // Кардиология. – 2007. – № 9. – С. 4-14.

15. Куртова А.В. Постинфарктная клеточная регенерационная терапия сердечной мышцы / А.В. Куртова, Е.Е. Зуева, А.С. Немков // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. – 2006. – № 2. – С.35-43.

16. Маслюков А.К. Стволовые клетки и их применение в практической медицине / А.К. Маслюков, Е.В. Сугачевская [Электрон. ресурс]. – Электрон. дан. – Режим доступа: http://www.transplantology.com. 2004.

17. Мировая статистика здравоохранения / Швейцария (Женева): Всемирная организация здравоохранения. – 2012. – 176 с.

18. Мобилизация стволовых клеток костного мозга в лечении больных с сердечной недостаточностью / Ю.Н. Беленков, Ф.Т. Агеев, В.Ю. Мареев и др. // Кардиология. – 2003. – № 3. – С. 7-12.

19. Первый опыт применения стволовых клеток костного мозга для регенерационной терапии ишемической болезни костного мозга / Л.А. Бокерия, Ю.И. Бузиашвили, С.Т. Мацкеплишвили и др. // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. – 2004. – № 6. – С. 34-37.

20. Плотников Е.Ю. Стволовые клетки в регенеративной терапии сердечных заболеваний: роль межклеточных взаимодействий / Е.Ю. Плотников, Д.Б. Зоров, Г.Т. Сухих // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. – 2009. – Т. IV, № 1. – С.43-49.

21. Покровская О.С. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор: механизмы мобилизации гемопоэтических стволовых клеток периферической крови и системные эффекты применения / О.С. Покровская // Терапевтический архив. – 2007. – № 7. – С.83-87.

22. Тепляков А.Т. Коронарное шунтирование: оптимизация восстановительного лечения // А.Т. Тепляков, С.Е. Мамчур, Ю.Ю. Вечерский. – Томск: Изд-во Том. ун-та, 2006. – 360 с.

23. Трансплантация аутологичных стволовых клеток костного мозга у кардиологических больных / В.П. Шумаков, В.С. Сускова, Н.А. Онищенко и др. [Электрон. ресурс]. – Электрон. дан. – Режим доступа: http://www.cmbt.su/rus/science/sciencel6.html.2005.

24. Шевченко О.П. Предикторы и маркеры эффективности трансплантации клеток костного мозга больным сердечной недостаточностью / О.П. Шевченко, О.В. Орлова, Л.В. Макарова // Клиническая лабораторная диагностика. – 2008. – № 9. – С.10-18.

25. Adult bone marrow-derived cells for cardiac repair: a systematic review and meta-analysis / А. Abdel-Latif, R. Bolli, I.M. Tleyjeh et al. // Arch. Intern. Med. – 2007. – Vol. 167 (10). – Assmus B., Schachinger V., Teupe C. P. 989-997.

26. Assmus B. Transcoronary transplantation of progenitor cell after myocardial infarction / B. Assmus, J. Honold, V. Schachinger // N. Engl. J. Med. – 2006. – Vol. 355. – P. 1222-1232.

27. Assmus B. Transplantation of Progenitor Cells and Regeneration Enhancement in Acute Myocardial Infarction (TOPCARE-AMI) / B. Assmus, V. Schachinger, С. Teupe // Circulation. – 2002. – Vol. 106 (24). – P. 3009-3017.

28. Autologous stem cell transplantation for systemic lupus erythematosus / D. Jayne, J. Passweg, A. Marmont et al. (European Group for Blood and Marrow Transplantation; European League Against Rheumatism Registry) // Lupus. – 2004. – Vol. 13(3). – P. 168-176.

29. Autologous transplantation of bone marrow mononuclear stem cells by mini-thoracotomy in dilated cardiomyopathy: technique and early results / R.A. Kalil, D. Ott, R. Sant’Anna et al. // Sao Paulo Med. J. – 2008. – Vol. 6, № 126(2). – P. 75-81.

30. Сardiac cell therapy: A realistic concept for elderly patients / C. Stamm, B. Nassery, T. Drews et al. // Experimantal Gerontology. – 2008. – Vol. 43. – P. 679-690.

31. Duijvestein M. Stem cells as potential novel therapeutic strategy for inflammatory bowel disease / M. Duijvestein, G.R. Van den Brink, D.W. Hommes // J. of Crohn’s and Colitis. – 2008. – Vol. 2. – P. 99-106.

32. Direct assessment of thymic reactivation after autologous stem cell transplantation / A. Thiel, T. Alexander, C.A. Schmidt et al. // ActaHaematol. – 2008. – Vol. 119 (1). – P. 22-37.

33. Granulocyte colony stimulating factor in patients with large acute myocardial infarction: results of a pilot dose-escalation randomized trial / S.G. Ellis, M.S. Penn, B. Bolwell et al. // Am. Heart J. – 2006. – Vol. 52(6). – P. 10514-10519.

34. Impact of sirolimus eluting stents on outcome in diabetic patients. A SIRIUS (SIRolImUS-coated Bx Velocity balloon-expandable stent in the treatment of patients with de novo coronary artery lesions) substudy / I. Moussa, M.B. Leon, D.S. Baim et al. // Circulation. – 2004. – Vol. 109. P. 2273–2278.

35. Improved clinical outcome after intracoronary administration of bone-marrow-derived progenitor cells in acute myocardial infarction: final 1-year results of the REPAIR-AMI trial / V. Schachinger, S. Erbs, A. Elsasser et al. // Eur Heart J. – 2006. – Vol. 27(23). – P. 2775-2783.

36. Intracoronary bone marrow-derived progenitor cells in acute myocardial infarction / V. Schаchinger, S. Erbs, A. Elsаsser et al. // N. Engl. J. Med. – 2006. – Vol. 355(12). – P. 1210-1221.

37. Intracoronary injection of mononuclear bone marrow cells in acute myocardial infarction / K. Lunde, S. Solheim, S. Aakhus et al. // N. Engl. J. Med. – 2006. – Vol. 355(12). – P. 1199-1209.

38. Intramyocardial delivery of CD133+ bone marrow cells and coronary artery bypass grafting for chronic ischemic heart disease: safety and efficacy studies / C. Stamm, H.D. Kleine, Y.H. Choi et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. – 2007. – Vol. 133(3). – P. 717-725.

39. Neovascularization of ischemic myocardium by human bone-marrow-derived angioblasts prevents cardiomyocyte apoptosis, reduces remodeling and improves cardiac function / A.A. Kocher, M.D. Schuster, M.J. Szabolcs et al. // Nat Med. – 2001. – Vol. 7(4). – P. 430-436.

40. Nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation for systemic lupus erythematosus. JAMA / R.K. Burt, A. Traynor, L. Statkute et al. – 2006. – Vol. 295(5). – P. 527-535.

41. Percutaneous coronary intervention versus coronary artery bypass grafting for severe coronary artery desiase / P.W. Serruys, M.C. Morice, A.P. Kappetein et al. // N. Engl. J. Med. 2009. – Vol. 360. – P. 961-972.

42. Repair of infarcted myocardium by autologous intracoronary mononuclear bone marrow cell transplantation in humans / B.E. Strauer, M. Brehm, T. Zeus et al. // Circulation. – 2002. – Vol. 106(15). – P. 1913-1918.

43. Schachinger V. Transplantation of progenitor cells and regeneration enhancement in acute myocardial infarction: final one-year results of the TOPCARE-AMI Trial / V. Schachinger, B. Assmus, M.B. Britten // J. Am. Coll. Cardiol. – 2004. – Vol. 44. – P. 1690-1699.

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) традиционно занимают первое место в мире по показателю вызываемых смертей. Согласно мировой статистике здравоохранения, смертность от ССЗ к 2020 г. достигнет во всём мире 25 млн. в год, почти половину из них составит смертность от ишемической болезни сердца [17]. Наблюдаемая острейшая ситуация в области смертности от кардиоваскулярных патологий является мощнейшим драйвером современной кардиологической науки. К основным тенденциям, определяющим в настоящее время новое «лицо» кардиологической науки, можно отнести клеточные технологии [28-31, 33, 34, 38, 40, 41, 43]. Классические эксперименты, доказывающие терапевтический эффект стволовых клеток при лечении инфаркта миокарда, впервые были выполнены на мышах. Введение стволовых клеток, взятых из костного мозга животных со встроенным геном зеленого флуоресцентного белка, в сердечную мышцу рядом с очагом ишемии экспериментальных животных с инфарктом миокарда, смоделированным путем перевязки венечной артерии, способствовало ангиогенезу и пролиферации кардиомиоцитов. Аналогичные положительные результаты были получены и при введении в ишемизированный миокард экспериментальных животных стволовых клеток человека [39].

Первые клинические исследования, доказавшие безопасность и целесообразность использования аутологичных клеток костного мозга с целью терапии острого инфаркта миокарда, были проведены в Германии на 10 пациентах, которым после баллонирования венечной артерии вводились в миокард собственные мононуклеары [42]. Подтверждением эффективности терапии инфаркта миокарда введением аутологичных стволовых клеток стало и другое клиническое исследование, в котором было доказано улучшение систолической функции левого желудочка [37]. Однако аналогичное исследование, проведенное в Норвегии, не обнаружило каких-либо преимуществ применения аутологичных стволовых клеток по сравнению со стандартными методами лечения этой патологии [36]. Еще одно мультицентровое клиническое исследование, в котором участвовало 204 пациента с инфарктом миокарда, подтвердило обнаруженный ранее тренд улучшения систолической функции левого желудочка после введения в венечную артерию сердца аутологичных стволовых клеток, при этом не было зафиксировано снижения смертности пациентов от данного заболевания по сравнению с таковыми, терапия которых проводилась без применения клеточных технологий [35].

Неоднозначность полученных результатов определила необходимость проведения метаанализа данных всех легальных клинических исследований, посвященных вопросам изучения эффективности применения стволовых клеток в терапии инфаркта миокарда, в том числе таких как:

1. Autologous Stem Cell Transplantation in Acute Myocardial Infarction. University of Oslo Ullevaal University Hospital (NCT00199823) − получены первые результаты, в которых не установлена эффективность клеточной терапии;
2. Bone Marrow-Derived Stem Cell Transfer in Acute Myocardial Infarctions. University Hospital, Gasthuisberg (NCT00264316) − установлено, что интракоронарное введение аутологичных клеток костного мозга во время реперфузионной терапии незначительно улучшает функцию сердца и способствует клеточной перестройке в зоне инфаркта;
3. Stem Cell Therapy as Adjunct to Revascularization (STAR). University of Utah (NCT00463853) − введение аутологичных стволовых клеток в ходе аорто-коронарного шунтирования безопасно и эффективно при осуществлении терапии инфаркта миокарда;
4. Myocardial Regeneration and Angiogenesis in Myocardial Infarction With G-CSF and Intra-Coronary Stem Cell Infusion. Seoul National University Hospital (NCT00307879) − установлено, что у пациентов с инфарктом миокарда терапия гранулоцит-стимулирующим фактором и введение в миокард стволовых клеток улучшает функцию сердца и ангиогенез;
5. REPAIR-AMI: Intracoronary Progenitor Cells in Acute Myocardial Infarction (AMI). Johann Wolfgang Goethe University Hospitals (NCT00279175) − подтверждено улучшение функции левого желудочка, однако не получены данные об уменьшении смертности;
6. Cell Therapy for Coronary Heart Disease. Johann Wolfgang Goethe University Hospitals (NCT00289822) − показано, что внутрикоронарное введение стволовых клеток безопасно и целесообразно при лечении инфаркта миокарда, через три месяца после трансплантации улучшается сократительная способность левого желудочка;
7. Stem Cells in Myocardial Infarction. Rigshospitalet, Denmark (NCT00135928) − доказано, что гранулоцит-стимулирующий фактор повышает концентрацию циркулирующих в крови стволовых клеток у больных с инфарктом миокарда;
8. Autologous Transplantation of Bone Marrow Mononuclear Stem-Cells for Dilated Cardiomyopathy (SDILCM). Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul (NCT00743639) − исследована возможность терапии дилатационной кардиомиопатии в ходе левосторонней миниторакотомии стволовыми клетками костного мозга;
9. Stem Cell Therapy in Chronic Ischemic Heart Failure. Odense University Hospital (NCT00235417) − показано позитивное влияние клеточной терапии на функцию левого желудочка при ишемической болезни сердца;
10. Stem Cell Therapy to Improve Myocardial Function in Patients With Acute Myocardial Infarction. Poland Silesian School of Medicine (NCT00316381) − выявлена эффективность использования чистой популяции CD34+ клеток по сравнению с мононуклеарами костного мозга при клеточной терапии инфаркта миокарда.

В результате метаанализа результатов клинических испытаний клеточных технологий у пациентов с кардиоваскулярной патологией сделано заключение, что «..трансплантация стволовых клеток костного мозга приводит к незначительным улучшениям анатомических и физиологических параметров сердца у пациентов с острым инфарктом миокарда и хронической ишемической болезнью сердца. Терапия стволовыми клетками костного мозга безопасна. Результаты поддерживают идею проведения крупных рандомизированных исследований, которые позволят определить эффективность клеточной терапии в сравнении со стандартными методами лечения» [25].

Сегодня перспективы применения клеточных технологий в кардиологии определяются тремя векторами:

1. Воссоздание в клинических исследованиях, направленных на регенерацию поврежденного миокарда, процессов эмбрионального онтогенеза для создания более благоприятного микроокружения стволовых клеток, что может быть достигнуто путем активации специфических генов или индукцией цитокинов (стимулирующих миграцию и пролиферацию) и ингибиторов апоптотической гибели клеток;
2. Применение резидентных стволовых клеток миокарда с учетом уже доказанной концепции о том, что сердце человека – это саморегенерирующий орган [6, 26, 27], резидентные стволовые клетки которого, дифференцирующиеся в кардиомиоциты, могут воспроизводить процессы электромеханического сопряжения, заложенные природой;
3. Идентификация и использование уникальных генов, выявленных у человека, ответственных за «безрубцовую» регенерацию миокарда, контроль и регуляция активации/подавления которых открыли бы новые возможности в процессах регенерации миокарда, в котором наличие резидентных стволовых клеток не предотвращает неизбежное формирование рубца при инфаркте миокарда и дальнейшее развитие ремоделирования.

Немалые усилия науки в области кардиологии в России направлены на совершенствование кардиомиопластики, одного из высокотехнологичных методов лечения пациентов с кардиомиопатией и хронической сердечной недостаточностью [1-13, 15, 16, 18-24]. К настоящему времени накоплен солидный экспериментальный и клинический материал, свидетельствующий о наличии высокого регенераторного потенциала аутологичных стволовых клеток костного мозга, оказывающих как локальный, так и общий биологические эффекты, влияя на регенерацию участков миокарда [11, 12, 14, 18-20, 23]. Доказано, что клеточный трансплантант, вводимый интрамиокардиально, обладает высоким функциональным потенциалом (пролиферативной и цитокинпродуцирующей активностью), достаточным для стимуляции репаративных процессов в миокарде. Одним из эффектов интрамиокардиального введения клеток является стимуляции неоангиогенеза путем паракринного воздействия продуцируемых цитокинов и ростовых факторов, восстановление нарушенных васкуляризации и перфузии миокарда, минимизация явлений воспаления, в совокупности определяющих эффективность ремоделирования миокарда и скорость восстановления нарушенного функционального состояния сердечной мышцы. В НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН у пациентов с идиопатической и ишемической кардиомиопатией проанализированы результаты применения аутологичных костномозговых клеток-предшественников эндотелиоцитов CD133+ в плацебо контролируемом исследовании. Доказано, что:

1) применение аутологичных костномозговых клеток-предшественников эндотелиоцитов CD133+ клеточных препаратов в лечении пациентов с идиопатической и ишемической дилатационной кардиомиопатией является осуществимым и безопасным;

2) однократный изолированный транскатетерный интрамиокардиальный способ введения аутологичных клеточных препаратов CD133+ у пациентов с идиопатической и ишемической дилатационной кардиомиопатией обладает преимуществами перед изолированным интракоронарным их введением по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда и эхокардиографии;

3) по данным радионуклидных методов исследования, после однократного изолированного транскатетерного интрамиокардиального введения аутологичных клеток CD133+ у больных с идиопатической и ишемической дилатационной кардиомиопатией отмечается улучшение перфузии в леченых сегментах в отличие от нелеченых сегментов и по сравнению с изолированным интрамиокардиальным введением плацебо;

4) применение аутологичных клеточных препаратов CD133+ может быть перспективным в лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза при условии результативной активации экспрессии факторов хоуминга в рубцово-измененном миокарде и повторного их введения через 6 месяцев.

В последнее время исследователями Российской Федерации активно изучается эффективность применения различных видов малодифференцированных мультипотентных клеток в терапии сердечно-сосудистых заболеваний [3], полученных как традиционным способом (аспирация из крестцовой кости), так и альтернативным, менее инвазивным, заключающимся в мобилизации кроветворных клеток из костного мозга введением ростовых факторов гемопоэза, в частности, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора роста [8, 13, 18]. Клиническими испытаниями было показано, что терапия интрамиокардиальным введением мононуклеаров, мобилизованных гранулоцитарным колониестимулирующим фактором роста, пациентов с хронической сердечной недостаточностью приводит к повышению толерантности к физической нагрузке, возрастанию фракции выброса левого желудочка сердца и уменьшению зоны гипоперфузии миокарда как в покое, так и при нагрузке аденозином [4]. Полученные результаты позволили считать клетки периферической крови, обогащенные стволовыми клетками, мобилизованными из костного мозга введением гранулоцитарного колониестимулирующего фактора роста, доступным источником стволовых клеток, а процесс мобилизации стволовых клеток гранулоцитарным колониестимулирующим фактором роста как эффективный, приводящий к увеличению количества различных популяций стволовых клеток.

Первое длительное проспективное клинически контролируемое наблюдение больных ишемической болезнью сердца с постинфарктной и/или ишемической дисфункцией миокарда, ассоциированной с хронической сердечной недостаточностью, проведенное по руководством Граковой Е.В. (2013 г.), показало, что имплантация мононуклеарных клеток костного мозга является безопасной процедурой, оказывает благоприятное воздействие на регресс дисфункции левого желудочка и динамику сердечной недостаточности. При этом выживаемость через 3 года после клеточной регенераторной терапии составляет 82 % и значимо не отличается от таковой у пациентов, перенесших прямую реваскуляризацию миокарда без имплантации аутологичных стволовых клеток костного мозга [1].

Заключение. Таким образом, использование клеточной терапии для лечения больных ССЗ является перспективным и многообещающим методом восстановления структуры и функции миокарда. Однако, несмотря на определенные успехи, до сего времени так и не сформулировано единой точки зрения в отношении эффективности клеточной регенеративной терапии у больных с хронической ишемической кардиомиопатией, аортокоронарным шунтированием, инфарктом миокарда и другими ССЗ. Дальнейшие исследования должны быть направлены на определение четких показаний и методов введения клеток и проведение многоцентровых клинических испытаний с длительными сроками наблюдения.

Библиографическая ссылка