Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Савченко О.А. 1 Павлинова Е.Б. 1 Мингаирова А.Г. 1 Власенко Н.Ю. 1 Полянская Н.А. 1 Демченко В.И. 1 Киршина И.А. 1

---

1 ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

В статье приводятся сведения об особенностях антиоксидантного статуса у глубоко недоношенных новорожденных. Приводятся литературные данные о корреляции антиоксидантного статуса и гестационного возраста недоношенных детей. Обсуждается теория кислородно-радикальных болезней у новорождённых. Рассматривается роль оксидативного стресса в генезе развития бронхолёгочной дисплазии, внутрижелудочковых кровоизлияний и перивентрикулярной лейкомаляции у глубоко недоношенных новорожденных. Дается описание возможных терапевтических стратегий, применяемых с целью уменьшения повреждающего действия свободных радикалов на организм новорождённого. Обсуждаются вопросы генетической изменчивости ферментов антиоксидантной защиты и определение их роли в развитии перинатальных заболеваний у недоношенных детей. Рассматривается роль полиморфизма генов антиоксидантной защиты в разработке превентивных терапевтических стратегий и прогнозирования исходов у глубоко недоношенных детей.

Статья в формате PDF

200 KB

бронхолёгочная дисплазия

перивентрикулярное кровоизлияние

внутрижелудочковые кровоизлияния

генетический полиморфизм генов антиоксидантной системы

недоношенный новорожденный

1. Панченко А. С. Патогенетическая характеристика и прогнозирование формирования бронхолёгочной дисплазии у недоношенных детей: автореф. дис. … д-ра мед. наук / А.С. Панченко. – Иркутск, 2015. – 242 с.

2. Павлинова Е.Б. Обоснование системной профилактики, диагностики и прогнозирования бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей: автореф. дис. … д-ра мед. наук: 14.00.09/ Павлинова Елена Борисовна. – М., 2012. – 48 с.

3. Павлинова, Е.Б. Полиморфизм генов антиоксидантных ферментов и формирование бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей / Е.Б. Павлинова, Н.А. Геппе // Доктор.ру. – 2012. – № 9. – С. 14-20.

4. Alonso-Alconada D. Histological study of the protective effect of melatonin on neural cells after neonatal hypoxia-ischemia / Alonso-Alconada D., Alvarez A., Lacalle J., et al. // Histol Histopathol. – 2012. – Vol.27, № 6. – Р.771-83.

5. Asikainen T.M. Expression and developmental profile of antioxidant enzymes in human lung and liver / Asikainen T.M., Raivio K.O., Saksela M., et al. // Am J Respir Cell Mol Biol. – 1998. – Vol. 19. – P. 942–49.

6. Asikainen T. Cell-specific expression of manganese superoxide dismutase protein in the lungs of patients with respiratory distress syndrome, chronic lung disease or persistent pulmonary hypertension. / Asikainen T., Heikkilä P., Kaarteenaho-Wiik R., et al. // J. Pediatr Pulmonol. – 2001. – Vol. 32. – P. 193–200.

7. Asikainen T.M. Pulmonary antioxidant defenses in the preterm newborn with respiratory distress and bronchopulmonary dysplasia in evolution: implications for antioxidant therapy / Asikainen T.M., White C.W. // Antioxidants & redox signaling. – 2004. – Vol.6. – Р. 155–67.

8. Balduini W. The use of melatonin in hypoxic-ischemic brain damage: an experimental study / Balduini W1, Carloni S, Perrone S, et al. // J Matern Fetal Neonatal Med. – 2012. – Vol. 25, № 1. – Р.119-24.

9. Chan P.H. Brain infarction is not reduced in SOD-1 transgenic mice after a permanent focal cerebral ischemia / Chan P.H., Kamii H., Yang G., et al. // Neuroreport. – 1993. – Vol.5, № 3. – Р. 293-6.

10. Dahl M. Superoxide dismutase 3 polymorphism associated with reduced lung function in two large populations / Dahl M., Bowler RP., Juul K., et al. // Am J Respir Crit Care Med. – 2008. – Vol.178. – Р.906–12.

11. Davis J.M. Maturation of the antioxidant system and the effects on preterm birth / Davis J.M., Auten R.L. // Semin Fetal Neonatal Med. – 2010. – Vol.15, № 4. – P. 191-5.

12. Ditelberg J.S. Brain injury after perinatal hypoxia-ischemia is exacerbated in copper/zinc superoxide dismutase transgenic mice / Ditelberg J.S., Sheldon R.A., Epstein C.J., et al. // Pediatr Res. – 1996. – Vol. 39, № 2. – Р. 204-8.

13. Farrow K.N. SOD and inhaled nitric oxide normalize phosphodiesterase 5 expression and activity in neonatal lambs with persistent pulmonary hypertension / Farrow K.N., Lakshminrusimha S., Czech L., et al. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. – 2010. – Vol.299. – Р. 109–16.

14. Farrow K.N. Superoxide dismutase restores eNOS expression and function in resistance pulmonary arteries from neonatal lambs with persistent pulmonary hypertension / Farrow K.N., Lakshminrusimha S., Reda W.J., et al. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. – 2008. – Vol. 295. – Р. 979–87.

15. Gitto E. Protective role of melatonin in neonatal diseases / Gitto E., Marseglia L., Manti S., et al. // Oxid Med Cell Longev. – 2013. – Vol. 19. – Р. 1-6.

16. Gitto E. Oxidative stress in resuscitation and in ventilation of newborns / Gitto E., Pellegrino S., D'Arrigo S., et al. // J. European Respiratory. – 2009. – Vol. 34, № 6. – P. 1461–1469.

17. Gitto E. Oxidative and inflammatory parameters in respiratory distress syndrome of preterm newborns: beneficial effects of melatonin / Gitto E., Reiter R.J., Cordaro S.P. et al. // American Journal of Perinatology. – 2004. – Vol. 21, № 4. – Р. 209–216.

18. Giusti B. Genetic polymorphisms of antioxidant enzymes as risk factors for oxidative stress-associated complications in preterm infants / Giusti B., Vestrini A., Poggi C., et al. // Free Radic Res. – 2012. – Vol.46. – Р.1130–1139.

19. Giusti B. Genetic polymorphisms of antioxidant enzymes as risk factors for oxidative stress-associated complications in preterm infants / Giusti B., Vestrini A., Poggi C., et al. // Free Radic Res. – 2012. – Vol. 46. – Р. 1130–1139.

20. Jauniaux E. The role of oxidative stress in placental-related diseases of pregnancy / Jauniaux E., Burton G.J. // J Gynecol Obstet Biol Reprod. – 2016. – Vol. 45, № 8. – Р.775- 85.

21. Kondo T. Reduction of CuZn-superoxide dismutase activity exacerbates neuronal cell injury and edema formation after transient focal cerebral ischemia / Kondo T., Reaume A.G., Huang T.T., et al. // J Neurosci. – 1997. – Vol.17, № 11. – Р. 4180-4189.

22. Mak J.C. Polymorphisms in manganese superoxide dismutase and catalase genes: functional study in Hong Kong Chinese asthma patients / Mak J.C., Leung H.C., Ho S.P., et al. // Clin Exp Allergy. – 2006. – Vol. 36. – Р.440–7.

23. Manar M.H. Association of glutathione-S-transferase-P1 (GST-P1) polymorphisms with bronchopulmonary dysplasia / Manar M.H., Brown M.R., Gauthier T.W., et al. // J Perinatol. – 2004. – Vol.24. – Р. 30–35.

24. Marseglia L. Oxidative stress-mediated aging during the fetal and perinatal periods / Marseglia L., D'Angelo G., Manti S., et al. // Oxid Med Cell Longev. – 2014. – Vol. 48. – Р. 358-375.

25. Marseglia L. Potential Utility of Melatonin in Preeclampsia, Intrauterine Fetal Growth Retardation, and Perinatal Asphyxia / Marseglia L., D'Angelo G., Manti S. et al. // Reprod Sci. – 2016. – Vol. 23, № 8. – Р. 970-977.

26. Marseglia L. Oxidative Stress-Mediated Damage in Newborns with Necrotizing Enterocolitis: A Possible Role of Melatonin / Marseglia L., D'Angelo G., Manti S., et. al // Am J Perinatol. – 2015. – Vol. 32, № 10. – Р.905-9.

27. Morton R.L. Effect of oxygen on lung superoxide dismutase activities in premature baboons with bronchopulmonary dysplasia / Morton R.L., Das K.C., Guo X.L., et.al. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. – 1999. – Vol. 276. – Р. 64–74.

28. .Mutinati M. Oxidative stress in neonatology: a review / Mutinati M., Pantaleo M., Roncetti M., et.al. // Reproduction in Domestic Animals. – 2014. – Vol. 49, № 1. – Р. 7–16.

29. Nozik-Grayck E. Secretion of extracellular superoxide dismutase in neonatal lungs / Nozik-Grayck E., Dieterle C.S., Piantadosi C.A., E et al. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. – 2000. –Vol. 279. – P. 977–84.

30. Oka A. Vulnerability of oligodendroglia to glutamate: pharmacology, mechanisms, and prevention / Oka A., Belliveau M.J., Rosenberg P.A., et.al. // J Neurosci. – 1993. – Vol. 13, № 4. – Р. 1441-53.

31. Oxidative stress in erythrocytes from premature and full-term infants during their first 72th of life / J.J. Ochoa, et al. // Free Radic. Res. – 2003. – Vol. 37, № 3. – Р. 317-322.

32. Ozdemir R. Antioxidant effects of N-acetylcysteine in a neonatal rat model of necrotizing enterocolitis. / Ozdemir R., Yurttutan S., Sarı F.N., et al. // J Pediatr Surg. – 2012. – Vol.47, № 9. – Р. 1652-7.

33. Perrone S. Early identification of the risk for free radical-related diseases in preterm newborns / Perrone S.1, Tataranno M.L., Negro S., et al. // Early Hum Dev. – 2010. – Vol. 86, № 4. – Р. 241-4.

34. Poggi C. Antioxidant strategies and respiratory disease of the preterm newborn: an update / C. Poggi, C. Dani // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. – 2014. – Vol. 24. – Р.1-10.

35. Poggi C. Genetic polymorphisms of antioxidant enzymes in preterm infants / Poggi C., Giusti B., Vestri A., et al. // J Matern Fetal Neonatal Med. – 2012. – Vol. 25. – Р.131–34.

36. Qanungo S. Ontogenic profile of some antioxidants and lipid peroxidation in human placental and fetal tissues / Qanungo S., Mukherjea M. // Mol Cell Biochem. – 2000. – Vol. 215. – P. 11–19.

37. Saugstad O. D. Oxidative stress in the newborn – a 30-year perspective / Saugstad O. D. // Biology of the Neonate. – 2005. – Vol. 88, № 3. – Р. 228–36.

38. Saugstad O.D. The oxygen radical disease in neonatology / Saugstad O.D. // Indian J Pediatr. – 1989. – Vol. 56, № 5. – Р. 585-93.

39. Saugstad OD. Bronchopulmonary dysplasia-oxidative stress and antioxidants / Saugstad O.D. // Semin Neonatol. – 2003. – Vol. 8, № 1. – Р.39-49.

40. Sampath V. Antioxidant response genes sequence variants and BPD susceptibility in VLBW infants / Sampath V., Garland J.S., Helbling D., et al. // Pediatr Res. – 2015. – Vol.77, № 3. – Р. 477-83.

41. Sharma S. Lung antioxidant enzymes are regulated by development and increased pulmonary blood flow / Sharma S., Grobe A.C., Wiseman D.A., et al. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. – 2007. – Vol. 293. – P. 960–71.

42. Shah M.R. Cyclic stretch induces inducible nitric oxide synthase and soluble guanylate cyclase in pulmonary artery smooth muscle cells / Shah MR., Wedgwood S., Czech L., et al. // Int J Mol Sc. – 2013. – Vol. 14. – Р. 4334–48.

43. Steinhorn R.H. Recombinant human superoxide dismutase enhances the effect of inhaled nitric oxide in persistent pulmonary hypertension / Steinhorn R.H., Albert G., Swartz D.D., et al. // Am J Respir Crit Care Med. – 2001. – Vol.164, № 5. – Р. 834-9.

44. Steinhorn R.H. Developmental differences in endothelium-dependent responses in isolated ovine pulmonary arteries and veins / Steinhorn R.H., Morin F.C., Gugino S.F., et.al. // Am J Physiol Heart Circ Physio. – 1993. – Vol. 264. – Р. 2162–7.

45. Sutton A. The manganese superoxide dismutase Ala16Val dimorphism modulates both mitochondrial import and mRNA stability / Sutton A., Imbert A., Igoudjil A., et al. // Pharmacogenet Genomics. – 2005. – Vol.15. – Р.311–9.

46. Tataranno M.L. New antioxidant drugs for neonatal brain injury / Tataranno M.L., Perrone S., Longini M., et al. // Oxid Med Cell Longev. – 2015. – Vol.20. – Р. 1-13.

47. Tuxworth R.I. The Batten disease gene CLN3 is required for the response to oxidative stress / Tuxworth R.I., Chen H., Vivancos V., et al. // Hum Mol Genet. – 2011. – Vol. 20, № 10. – Р.2037-47.

48. Volpe J.J. Cerebellum of the premature infant: rapidly developing, vulnerable, clinically important / Volpe J.J. // J Child Neurol. – 2009. – Vol. 24, № 9. – Р. 1085-104.

49. Wedgwood S. Apocynin improves oxygenation and increases eNOS in persistent pulmonary hypertension of the newborn / Wedgwood S., Lakshminrusimha S., Farrow K.N., et al. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. – 2012. – Vol. 302, № 6. – Р. 616-26.

50. Zimniak P. Naturally occurring human glutathione S-transferase GSTP1-1 isoforms with isoleucine and valine in position 104 differ in enzymic properties / Zimniak P., Nanduri B., Pikula S., et al. //Eur J Biochem. – 1994. – Vol.224. – P.893-9.

Поиск новых путей снижения заболеваемости недоношенных детей является одной из важнейших задач современной неонатологии. Это является наиболее перспективным на основе междисциплинарного подхода с синтезом новейших достижений как практической, так и фундаментальной науки.

Свободнорадикальное окисление является неизбежным следствием жизни в богатой кислородом атмосфере. Низкий или умеренный уровень свободных радикалов необходим для процессов созревания клеточных структур и играет важную роль в системе защиты организма. В настоящее время известны три основных класса прооксидантов: ксантиноксидаза, НАДФH-оксидаза и миелопероксидаза.

Антиоксиданты являются ингибиторами окисления, образуются эндогенно или поступают из экзогенных источников. В настоящее время известны следующие эндогенные антиоксиданты: супероксиддисмутаза (СOД), которая преобразуют кислород в пероксид водорода, каталаза (КАТ) и глутатионпероксидаза (ГП), преобразующие пероксид водорода в воду и молекулярный кислород.

Особенности антиоксидантного статуса у недоношенных новорожденных

Данные о роли антиоксидантных систем во время эмбрионального и неонатального развития постоянно меняются. Установлено, что антиоксидантная система плода активируется в последнем триместре беременности на фоне активного проникновения через плаценту к плоду не энзимных антиоксидантов. Это своего рода подготовка плода к переходу из внутриутробной гипоксической (рО₂ около 30 мм рт. ст.) в гипероксическую среду (рО₂ около 100 мм рт.ст.) с образованием каскада прооксидантов [20].

Ряд исследований показали, что активность антиоксидантов (супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы) повышается после 20-й недели гестации. Дефицит антиоксидантов у недоношенных детей обусловлен недостатком эндогенной продукции и прекращением поступления их от матери через плаценту. Закономерно, что данная категория детей составляет особую группу новорождённых, угрожаемых по оксидантному стрессу [5,6, 11, 30, 37,42].

Oka с соавторами в своей работе, проведённой совместно с кафедрой физиологии, биохимии и молекулярной биологии, дали сравнительную оценку антиоксидантной защиты у доношенных и недоношенных новорождённых при рождении, через 3 и 72 часа жизни. Результаты показали резкий дисбаланс между окислительными и антиоксидантными системами у недоношенных детей в течение первых 72 часов жизни, а именно: высокую концентрацию гидроперекисей, более низкий уровень токоферола, бета-каротина, мелатонина, церулоплазмина, трансферрина, супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы [31].

Усугубляет данную ситуацию высокий уровень свободного железа у новорождённых, приводящий к реакции с пероксидом водорода и образованию высокотоксичных гидроксильных радикалов – прооксидантов (реакция Фентона) [38]. Даже относительно высокий уровень антиоксиданта – аскорбиновая кислота, в течение короткого периода времени после рождения мало меняет ситуацию [34].

Morton R. с соавторами в исследовании на животных установили низкие значения СOД у недоношенных моделей до 20 дней постнатальной жизни, а ГП до 100 дней жизни относительно доношенных моделей. Также было отмечено, что недоношенные модели животных не способны индуцировать СOД и ГП в ответ на окислительный стресс [27].

Оксидативный стресс в патогенезе развития заболеваний у недоношенных новорожденных

В настоящее время оксидативный стресс рассматривается как один из важнейших факторов в патогенезе многих патологических процессов, протекающих у плода и новорожденного. Низкая эффективность антиоксидантной системы у младенцев не в состоянии противостоять вредному воздействию свободных радикалов, что проводит к повреждению на клеточном, тканевом и органном уровне [24, 25].

В 1988 году Saugstad O.D. с соавторами впервые выдвинул гипотезу, что заболевания неонатального периода по этиологии и патогенезу принадлежат к когорте «кислородно-радикальных болезней» [38]. Позднее данная гипотеза нашла подтверждение в ряде исследований. Низкие значения антиоксидантных ферментов относительно здоровых новорождённых были установлены у детей с задержкой внутриутробного развития. Steinhorn R.H. с соавторами отметили окислительный стресс как причину персистирующей легочной гипертензии у новорожденных (ПЛГ), приводящей к сердечно-легочной недостаточности в первые часы и дни после рождения [44]. Ряд исследований указывает на позитивное влияние СОД на сосудистую сеть легких [41, 49]. Внеклеточная супероксиддисмутаза (СОД3) в большом количестве экспрессируется в легочной ткани и гладкой мускулатуре и выступает в качестве ключевого регулятора вазодилатации и антиоксидантного статуса при ПЛГ [13, 14, 43, 45].

О роли антиоксидантов в патогенезе поражения головного мозга впервые заговорили в 1987 году, когда Эпштейн с соавторами начали исследовательскую работу с использованием трансгенных (Tg) мышей, экспрессирующих в три раза больше обычного количество СОД. У Tg мышей гетерозигот трехкратное увеличение активности цитоплазматической СОД (СОД1) наблюдалось во всех областях мозга, в то время как у гомозигот – пятикратное увеличение активности данного фермента [9,12].

Роль СОД1 при ишемии головного мозга дополнительно подтверждается при исследовании СОД1-дефицитных мышей, у которых после перенесённой церебральной ишемии отмечалось тотальное поражение нейронов головного мозга [22].

Теория кислородно-радикальных болезней нашла своё подтверждение в исследовании Tataranno M.L. с соавторами в 2015 году, которые установили специфические маркеры окислительного стресса в плазме новорожденных с перинатальным поражением головного мозга [46]. Причина данного явления кроется в патогенезе развития внутрижелудочкового кровоизлияния (ВЖК) и перивентрикулярной лейкомаляции (ПВЛ). У глубоко недоношенных детей нарушение мозгового кровообращения – основной механизм поражения головного мозга. Важными модуляторами мозгового кровотока в развивающемся мозге являются циклооксигеназа 2 (ЦОГ-2) и простагландины (Рg). Продукция ЦОГ-2 индуцируется гипоксией, артериальной гипотонией. Полученные Рg стимулируют производство и высвобождение мультифункциональных цитокинов, которые осуществляют регуляцию клеточной пролиферации, дифференцировку, апоптоз и ремоделирование экстрацеллюлярного матрикса: сосудистый эндотелиальный фактор роста, трансформирующий фактор роста-бета и эндотелин-1. Перинатальная гипоксия изменяет механизмы, регулирующие мозговой кровоток, и вызывает каскад биохимических реакций, ведущих к окислительному повреждению головного мозга в результате чрезмерного образования свободных радикалов. Окислительные радикалы, образующиеся при ишемии-реперфузии, приводят к гибели преолигодендроцитов через рецепторный и внерецепторный механизмы. При диффузном поражении белого вещества головного мозга отмечается превалирование активированной микроглии, которая вовлекается в продукцию активных форм кислорода и азота [21, 48]. Они дополнительно повреждают преолигодендроциты, находящиеся в стадии ранней дифференцировки [31, 49].

Окислительный стресс рассматривается как одна из причин развития патологии со стороны дыхательной системы [17]. У глубоко недоношенного новорождённого легочная адаптация затруднена в связи с низкими морфологическими, функциональными и особенно биохимическими показателями лёгких. Оксидантный стресс при ничтожно низкой антиоксидантной защите содействует экспрессии цитокинов и инициации воспалительного процесса, что приводит к повреждению эпителия дыхательных путей и дезактивации поверхностно-активного вещества – сурфактанта [29]. Нарушение альвеолярного и сосудистого развития лёгких, воспаление и окислительное повреждение развивающегося легкого – патогенетическая основа развития БЛД.

Терапевтические стратегии уменьшения действия свободных радикалов

В настоящее время множество исследований направлено на поиск методов терапии, уменьшающей действие свободных радикалов. Многие потенциальные терапевтические антиоксиданты уже исследованы, в частности, при заболеваниях новорожденных. Было показано, что окислительные повреждения кишечного тракта были снижены за счет применения СОД, ГП и N-ацетилцистеина [32].

Гипербарическая оксигенация и энтеральное введение глютамина в комбинации с аргинином путем модуляции антиокислительных механизмов защиты показали благоприятные исходы у новорождённых с некротическим энтероколитом (НЭК).

Мелатонин и его метаболиты, являясь сильными антиоксидантами, имеют важное значение в защите от свободных радикалов [26]. В исследованиях было показано, что мелатонин снижает действие свободных радикалов при ишемии тканей различных органов с последующей реперфузией [25]. Gitto Е. и др. показали, что лечение мелатонином может уменьшить тяжесть респираторного дистресс синдрома (РДСН) у недоношенных новорожденных, путём купирования воспаления [15, 16]. Кроме того, было показано, что терапия мелатонином снижает тяжесть течения НЭК в моделях новорожденных крыс, а также оказывает нейропротективное действие в лечении гипоксически-ишемической энцефалопатии у новорожденных [4, 8, 27, 35]. Sampath V. et al. пришли к выводу, что эндотрахеальное введение рекомбинантного человеческого СОД, мелатонина и сурфактанта может уменьшить повреждение легких у недоношенных новорожденных, получающих механическую вентиляцию при РДСН [40].

Экзогенные антиоксиданты, такие как витамины А, Е и рекомбинантный человеческий СОД считаются в состоянии предотвратить БЛД [7, 9].

СОД широко используется в экспериментальных исследованиях с церебральной ишемией и реперфузией. Однако чрезвычайно короткий период полураспада немодифицированной СОД в течение 6 минут в циркулирующей крови, а также ее неспособность пройти через гематоэнцефалический барьер обусловило безуспешность лечения ишемии головного мозга. Тем не менее модифицированный фермент с увеличенным периодом полураспада, такой как конъюгированный СОД, был успешно использован для уменьшения объёма инфаркта у крыс, которые были подвергнуты очаговой ишемии головного мозга [18, 36].

Влияние генетического полиморфизма генов антиоксидантной системы на риск возникновения и тяжесть кислородно-радикальных болезней у глубоко недоношенных детей

В последнее время накапливается все больше данных, свидетельствующих о том, что именно полиморфизм единичных нуклеотидов, за счет формирования специфических аллелей генов, вносит важный вклад в особенности развития защитных реакций. Генетическая предрасположенность может включать в себя специфические полиморфизмы, определяющие степень антиоксидантной защиты [1,10].

Полиморфизм генов антиоксидантной защиты широко исследован среди взрослого населения и связан с опасностью возникновения онкологических, нейродегенеративных, эндокринных и офтальмологических заболеваний [47]. Установлена взаимосвязь полиморфизма гена, кодирующего синтез внеклеточной СОД с риском развития обструктивных заболеваний легких [23].

На современном этапе изучение генетической изменчивости ферментов антиоксидантной защиты и определение их роли в развитии перинатальных заболеваний у недоношенных детей приоритетно. Учитывая патогенез заболеваний у недоношенных детей, в основе которого лежит окислительное повреждение, разумно предположить, что полиморфизм генов антиоксидантной защиты влияет на исход заболеваний у данной категории детей и может лечь в основу разработки терапевтических вмешательств и прогнозирования исходов.

Manar M.H. с соавторами на основании исследования небольшой популяции недоношенных новорожденных связали полиморфизм гена кодирующего фермент глутатион-S-транферазу (ГST) с низкой активностью с высоким риском развития БЛД [23].

В исследовании на взрослой популяции установлено, что гетерозиготный вариант полиморфизма гена ГST P1 (Ile104Val) был связан с защитным эффектом от хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) у человека в отличие от гомозиготного варианта генотипа, который показал тенденцию к увеличению ХОБЛ [50]. Однако Sampath с соавторами в популяции новорождённых не установили какой-либо связи между данным вариантом полиморфизма гена ГST P1 и развитием БЛД [40].

Павлинова Е.Б. провела анализ частоты встречаемости полиморфных вариантов генов митохондриальной СОД (СОД2) и глутатионцистеинлигазы (GCL) у недоношенных детей из группы риска развития БЛД. Половина детей, развивших БЛД, имели гетерозиготный генотип 129 СТ GCLC, а полиморфный генотип 58 ТС SOD2 был диагностирован у 25 % пациентов [2,3]. Панченко А.С. в своем исследовании подтвердила, что течение бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей сопровождается высокими показателями прооксидантной и низкими – антиоксидантной активности. Наиболее тесно связанными с развитием БЛД оказались аллели мутантных генов микросомальной эпоксидгидролазы EPHX 1 (Tyr113His), синтазы оксида азота (NOS3) (Т786 С), а также СОД2 (С60Т) [1]. Противоречивые данные были получены в работе Sutton A. с соавт., где было установлено снижение уровня СОД2 при полиморфизме гена СОД2 (rs4880), однако, исследователи не смогли связать это с высокой частотой развития БЛД у новорожденных [19, 45]. Возможным объяснением данного факта является малое количество СОД2 в легких плода и наличие других дисмутаз, которые могут компенсировать функции СОД2.

В 2012 году Giusti B. с соавторами провели исследование с включением 152 недоношенных новорожденных со сроком гестации менее 28 недель. Было изучено 10 полиморфизмов генов СОД и КAT, чтобы оценить их возможную корреляцию с тяжестью перинатальных заболеваний. Уменьшение риска возникновения ПВЛ было связано с rs2536512 полиморфизмом гена внеклеточной СОД (СОД3), а полиморфизм rs8192287 гена СОД3 показал себя как защитный фактор, предотвращающий ВЖК. Также было установлено, что повышение уровня фермента СОД1 снижает риск РДС, ВЖК и ретинопатии недоношенных (ROP); СОД2 – повышает риск ПВЛ и снижает риск РДС, ВЖК, а СОД3 – уменьшает риск БЛД и ВЖК. Анализ распределения генотипов показал, что гомозиготные пациенты для rs4880 полиморфизма СОД2 имели значительно более низкий гестационный возраст и вес при рождении, в то время как гомозиготные пациенты для rs5746136 полиморфизма СОД2 имели только низкий гестационный возраст [19].

Заключение

Таким образом, на сегодняшний день заболевания неонатального периода можно отнести к когорте «кислородно-радикальных болезней». Группу высокого риска составляют глубоко недоношенные дети, в связи с несостоятельностью их антиоксидантной системы. В настоящее время продолжается активное изучение не только роли последней в развитии перинатальных заболеваний, но и разработка терапевтических вмешательств. Параллельно начаты исследования влияния полиморфизма генов антиоксидантной защиты на тяжесть течения заболеваний у недоношенных детей. Полученные данные противоречивы и поэтому вызывают повышенный интерес исследователей. Более глубокое понимание патогенеза развития БЛД и поражения ЦНС необходимо для выявления недоношенных детей с особо высоким риском развития заболеваний, разработки превентивных терапевтических стратегий и прогнозирования исходов.

Библиографическая ссылка