Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,006

КЛЕТОЧНЫЕ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ УЧАСТИЯ ВНЕКЛЕТОЧНОГО МАТРИКСА МИОКАРДА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ С СОХРАННОЙ СИСТОЛИЧЕСКОЙ ФУНКЦИЕЙ СЕРДЦА НА ФОНЕ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

Осипова О.А. 1 Плаксина К.Г. 1 Покровский М.В. 1 Покровская Т.Г. 1 Корокин М.В. 1 Белов В.Н. 2 Шабанов Е.А. 3
1 ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет Минобрнауки»
2 ФГБОУ ВПО «Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко Минздрава России»
3 ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет Минздрава России»
Проблема хронической сердечной недостаточностью с сохранной систолической функцией сердца (ХСН-ССФ) связана с тем, что до сих пор не найдены пути научно обоснованных вариантов лечения, вследствие отсутствия данных о ее патофизиологических механизмах возникновения и прогрессирования. Фиброз миокарда играет одну из ключевых ролей в патогенезе ХСН. В научном обзоре рассматриваются клеточные и молекулярные механизмы ремоделирования внеклеточного матрикса (ВМ), синтеза и регуляции образования фиброзной ткани при ХСН-ССФ. Описана роль регуляторов белков ВМ (ангиотензина II, альдостерона, коллагена I, III типов, оксидативный стресс, цитокинов, матриксных металлопротеиназ, фибробластов, ингибитора активатора плазминогена-1, трансформирующего ростового фактора β, галектина-3) в метаболических, морфофизиологических и биохимических процессах активации синтеза коллагена, что приводит к его избыточному накоплению, фиброзу, гипертрофии миокарда и диастолической дисфункции на фоне ишемической болезни сердца (ИБС).
коллаген
ишемическая болезнь сердца
миокардиальный фиброз
хсн-ссф
ремоделирование внеклеточного матрикса
ангиотензин II
альдостерон
оксидативный стресс
цитокины
тфр-β
матриксные металлопротеиназы
галектин-3.
1. Бершова Т.В. Патогенетическое значение апоптоза при сердечной недостаточности /Т.В. Бершова, С.В. Монаенкова, А.Г. Гасанов // Педиатрия. – 2009. – Т. 88, № 6. – С. 147-154.
2. Гасанов А.Г. Роль изменений внеклеточного матрикса при возникновении сердечно-сосудистых заболеваний / А.Г. Гасанов, Т.В. Бершова // Биомедицинская химия. – 2009. – Т. 55, № 2. – С. 155-168.
3. Макконен К.Ф., Суязова С.Б., Осипова О.А., Власенко М.А., Годлевская О.М., Бутикова Е.А. Содержание провоспалительных цитокинов и C-реактивного белка у больных хронической сердечной недостаточностью с систолической и диастолической дисфункцией левого желудочка сердца // Фундаментальные исследования. – 2012. – № 7-1. – С. 123-127.
4. Мареев В. Ю. Сравнительная характеристика больных с ХСН в зависимости от величины ФВ по результатам Российского многоцентрового исследования ЭПОХА–О–ХСН / В.Ю. Мареев, М.О. Даниелян, Ю.Н. Беленков // Журнал Сердечная Недостаточность. – 2006. – №7 (4). – С.164–171.
5. Осипова О.А. Нейрогуморальные и гемодинамические механизмы хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца, постинфарктным кардиосклерозом при длительном медикаментозном лечении и реваскуляризации: дис. … д-ра медицинских наук / 14.01.05-ГОУВПО «Российский государственный медицинский университет»; О.А. Осипова. – М., 2013.
6. Осипова О.А., Афанасьев Ю.И. Геометрические показатели и диастолическая дисфункция левого желудочка при хронической сердечной недостаточности у больных постинфарктным кардиосклерозом //Успехи современного естествознания. – 2007. – № 1. – С. 80.
7. Осипова О.А. Основные патогенетические механизмы развития хронической сердечной недостаточности на фоне ишемической болезни сердца / О.А. Осипова, Г.Д. Петрова, Л.В. Шеховцова, А.И. Нагибина, О.Н. Белоусова // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: медицина. Фармация. – 2015. – Т. 29. – № 4 (201). – С. 11-15.
8. Осипова О.А. Патогенетические механизмы участия межклеточного матрикса миокарда в ремоделировании сердца у больных хронической сердечной недостаточностью /О.А. Осипова, К.Г. Плаксина, А.А. Комисов, О.А. Годлевская // Научные ведомости БелГУ. Серия Медицина. Фармация. – 2015. – № 22 (219). – Вып. 32. – С. 18-25.
9. Покровский М.В. Способы экспериментального моделирования эндотелиальной дисфункции. /М.В. Покровский, Е.Б. Артюшкова, Т.Г. Покровская // Аллергология и иммунология. – 2008. – Т. 9, № 3. – С. 327.
10. Прибылова Н.Н. Нейрогуморальные механизмы хронической сердечной недостаточности у больных постинфарктным кардиосклерозом/ Н.Н. Прибылова, О.А. Осипова // Журнал Сердечная недостаточность. – 2009. – Т. 10, № 4. – С. 24.
11. Прибылова Н.Н. Влияние реваскуляризации миокарда левого желудочка на структурно-функциональную способность сердца и диссинхронизацию миокарда при хронической сердечной недостаточности/ Н.Н. Прибылова, О.А. Осипова, М.А. Власенко, О.А. Власенко, О.М. Годлевская // Журнал сердечная недостаточность. – 2011. – Т. 12, № 3. – С. 154-159.
12. Babu-Narayan SV. Dyssynchrony and electromechanical delay are associated with focal fibrosis in the systemic right ventricle - Insights from echocardiography/ Babu-Narayan SV, Prati D, Rydman R. At. All//.Int J Cardiol. -2016 Jun 23;220-Р.382-388.
13. Calvier L. Galectin-3 mediates aldosterone-induced vascular fibrosis./ Atheroscler Thromb Vasc Biol.- 2013;33 (1)- Р.67–75.
14. Chen M.M. CTGF expression is induced by TGF- beta in cardiac fibroblasts and cardiac myocytes: a potential role in heart fibrosis / Chen M.M., Lam A., Abraham J.A.// J. Mol. Cell. Cardiol. – 2000. – Vol. 32(10). – P.1805-1819.
15. Cicoira M. Independent and additional prognostic value of aminoterminal propeptide of type III procollagen circulating levels in patients with chronic heart failure / Cicoira M., Rossi A., Bonapace S. et al.// J Card Fail -2004;10. – Р.403–411.
16. Cleland JG. EuroHeart Failure survey programme a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 1: patient characteristics and diagnosis./ Cleland JG, Swedberg K, Follath F et al// Eur Heart J. -2003; 24 (5). – Р.442–463.
17. Collier P. Can emerging biomarkers of myocardial remodelling identify asymptomatic hypertensive patients at risk for diastolic dysfunction and diastolic heart failure? /Collier P, Watson CJ, Voon V, et al//Eur J Heart Fail.- 2011;13- Р.1087–1095.
18. De Boer. Galectin-3 in cardiac remodeling and heart failure /De Boer, Yu L, van Veldhuisen D.J.// Curr Heart Fail Rep. -2010. 7(1) – Р. 1– 8.
19. Delcayre C. Molecular mechanisms of myocardial remodelling. The role of aldosterone / Delcayre C., Swynghedauw B // J. Mol. Cell. Cardiology. – 2002. – Vol. 34. – P. 1577-1584.
20. Gerber Y. A contemporary appraisal of the heart failure epidemic in olmsted county, Minnesota, 2000 to 2010 / Gerber Y., Weston S., Redfield M., et al.// JAMA Intern Med- 2015;175 – Р.996-1004.
21. Hansson G.K. TGF-B in atherosclerosis / Hansson G.K., Grainger D. J., Grainger R J.// Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. – 2004. – Vol. 24. – P. 37-38.
22. Hartog J.W. Advanced glycation endproducts (AGEs) and heart failure: pathophysiology and clinical implications / Hartog J.W., Voors A.A., Bakker S.J. et al. //Eur J Heart Fail. 2007; 9. Р.1146–1155.
23. Hirota H. Loss of a gp130 cardiac muscle cell survival pathway is a critical event in the onset of heart failure during biomechanical stress / Hirota H., Chen J., Betz U.A. // Cell. – 2009. – Vol. 97. – P. 189-198.
24. Hsu C.P. Extracellular matrix remodeling attenuated after experimental postinfarct left ventricular aneurysm repair / Hsu C.P., Huang C.Y. // Ann. Thorac. Surg. – 2008. – Vol. 86 (4). – P. 1243-1249.
25. Kalogeropoulos A. Inflammatory markers and incident heart failure risk in older adults: the Health ABC (Health, Aging, and Body Composition) study /Kalogeropoulos A, Georgiopoulou V, Psaty BM, et al.// J Am Coll Cardiol. – 2010; 55. – Р.2129–2137.
26. L. van Heerebeek W.J. Paulus. Understanding heart failure with preserved ejection fraction: where are we today?/ Neth Heart J. – 2016. – 24:227–Р.236.
27. Li Y.Y. Myocardial extracellular matrix remodeling in transgenic mice overexpressing tumor necrosis factor alpha can be modulated by anti-tumor necrosis factor alpha therapy / Li Y.Y., Feng Y.O., Kadokami T. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. – 2010. – Vol. 97. – P. 12746–12751.
28. Lin Y.H. The relation of amino-terminal propeptide of type III procollagen and severity of coronary artery disease in patients without myocardial infarction or hibernation /Lin Y.H., Ho Y.L., Wang T.D. et al// Clin Biochem. – 2006; 39. – Р.861–866.
29. Lin Y.H. The relationship between serum galectin-3 and serum markers of cardiac extracellular matrix turnover in heart failure patients /Lin Y.H., Lin L.Y., Wu Y.W. et al.// Clin Chim Acta. – 2009. –409 р. – Р.96–99.
30. MacFadyen R.J. Aldosterone blockade reduces vascular collagen turnover, improves heart rate variability and reduces early morning rise in heart rate in heart failure patients /MacFadyen R.J., Barr C.S., Struthers A.D. // Cardiovasc. Res. – 1997. – Vol. 35. – P. 30-34
31. Mammarella A. Morphologic left ventricular patterns and prevalence of high-grade ventricular arrhythmias in the normotensive and hypertensive elderly / Mammarella A., Paradiso M., Basili S. et al. //Adv Ther. – 2000; 17. – Р. 222-229.
32. McMurray JJV. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012./McMurray JJV, Adamopoulos S, Anker SD, et al.// Eur Heart J. – 2012; 33. – Р.1787–1847.
33. Nachtigal M. Galectin-3 expression in human atherosclerotic lesions./ Am J Pathol. – 1998; 152. –Р.1199–1208.
34. Owan T.E. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction./ Owan TE, Hodge DO, Herges RM et al. // N Engl J Med. – 2006; 355 (3). – Р.251–259.
35. Paulus W.J. A novel paradigm for heart failure with preserved ejection fraction: comorbidities drive myocardial dysfunction and remodeling through coronary microvascular endothelial inflammation. /Paulus WJ, Tschöpe C.// J Am Coll Cardiol. – 2013; 62. – Р.263–271.

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются одной из важнейших социально-экономических проблем здравоохранения в мире, по-прежнему занимая ведущее место в списке причин смертности населения. Впервые в 2003 году в исследовании Euro Heart Survey, проводившемся в 14 странах Европы, включая РФ, особое внимание было уделено появлению большого числа пациентов с ХСН-ССФ [16]. В последующем по данным исследования ЭПОХА–О–ХСН, установлено, что в РФ 56,8 % пациентов с очевидной ХСН имеют практически нормальную сократимость миокарда, фракцию выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) >50 % [4]. Также исследования, проводившиеся в США, подтвердили постоянное увеличение числа таких больных, что позволило определить проблему ХСН–ССФ как одну из неинфекционных эпидемий XXI века [34]. В отличие от ХСН со сниженной ФВ у пациентов с ХСН-ССФ до сих пор не найдены пути научно обоснованных вариантов лечения, вследствие отсутствия данных о ее патофизиологических механизмах возникновения и прогрессирования [32]. Около десяти лет назад данные о структуре миокарда и его функции при ХСН-ССФ были крайне ограничены, что в последующие годы инициировало проведение ряда исследований [26]. В конечном итоге это привело к новой парадигме в патофизиологии ХСН-ССФ с центральной ролью коморбидности метаболических заболеваний, в основе которых присутствуют синергические эффекты воспаления и ОС [17, 20, 25, 35]. На фоне ведущей роли в механизмах развития ХСН нейрогуморальной теории, в частности активации симпато-адреналовой системы (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), в последнее время основное внимание уделено миокардиальным нарушениям и взаимосвязи изменений ВМ и КМЦ.

Один из основных элементов РААС является ангиотензин II (АТ-II) [10]. Непосредственное действие АТ-II реализуется через АТ1- и АТ2-рецепторы. Считается доказанным, что АТ-II не только стимулирует клеточный рост за счет синтеза протеина в КМЦ, но и посредством активации секреции альдостерона (Ал) в тканях сердца оказывает влияние на темпы развития интерстициального фиброза. Одновременно в миокарде наблюдается увеличение размеров КМЦ, изменение их изоэнзиматического профиля и повышение содержания субэндокардиального коллагена [6]. Ал играет важную роль в формировании фиброза миокарда. Установлено, что Ал синтезируется не только в коре надпочечников, но и в миокарде, эндотелии сосудов и оказывает свое действие, непосредственно, в месте синтеза. В опытах на крысах доказано, что миокардиальный фиброз вокруг венечных артерий обусловлен усиленной продукцией коллагена I и III типов, который стимулируется сочетанным действием Ал и АТ II. В культуре взрослых фибробластов сердца Ал через кортикоидные рецепторы 1-го типа повышает синтез коллагена и индуцирует процессы локального воспаления в эндотелии средних и мелких венечных сосудов, а также в периваскулярных зонах миокарда. Определено, что именно Ал стимулирует развитие как миокардиального, так и периваскулярного фиброза [30], при этом увеличивая количество рецепторов АТ-II 1-го типа и потенцируя эффекты РААС [19]. В периферических сосудах Ал вызывает нарушение целости эндотелия, создает предпосылки к гипертрофии стенок сосудов и прогрессированию атеросклероза сосудов [9]. Также Ал влияет на увеличение синтеза эндотелиальными клетками тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1, а фибробластами – ингибитора активатора плазминогена-1 и трансформирующего ростового фактора β (ТФР-β), которые являются мощными стимуляторами синтеза коллагена и блокаторов активности ММП. Таким образом, получены убедительные доказательства роли Ал в процессах структурных изменений сердца и сосудов у больных ХСН на фоне ИБС.

Важное практическое значение имеет участие про- и противовоспалительных ЦТ в развитии ХСН-ССФ. ЦТ секретируются как иммунокомпетентными клетками, такими как Т-лимфоциты, макрофаги и моноциты, так и неиммунокомпетентными клетками – КМЦ [5]. Причины повышения уровня провоспалительных ЦТ остаются окончательно не изученными. Среди них выделяют наличие механической нагрузки на эндотелиоциты, характерной для АГ, гипоксию и ишемию миокарда, увеличение концентрации в крови окисленного холестерина липопротеидов низкой плотности. Имеются данные о том, что степень повышения концентраций в крови таких ЦТ, как интерлейкин-1β (ИЛ-1β) и фактор некроза опухолей ɑ (ФНО-α), непосредственно связаны со стадиями ХСН [5]. ФНО-α и члены семейства ИЛ-1 могут вызывать структурные изменения в миокарде у пациентов с ХСН, такие, как гипертрофию КМЦ и интерстициальный фиброз [23]. Кроме того, ФНО-α и ИЛ-1β способствуют апоптозу КМЦ, при этом активируя ММП и нарушая экспрессию их ингибиторов [27]. Однако у больных ИБС еще до развития ХСН отмечаются нарушения иммунной системы, свидетельствующие о появлении воспаления в зоне ограниченного коронарного кровотока [3]. Особая роль в ограничении воспаления отводится Т-лимфоцитам, продуцирующим ТФР-β, являющегося сильнейшим цитокином-иммуносупрессором и ограничивающим выработку ЦТ Thl- и Тh2-клетками [14]. Параллельно ТФР-β синтезируют макрофаги, ГМК, фибробласты и т.д. Наиболее высокая концентрация ТФР-β и его рецептора выявляется в тканях с атеросклеротическим поражением. Именно этот ЦТ формирует покрышку бляшки, обеспечивая тем самым её стабилизацию, и способствует синтезу стромальных белков, в частности коллагена [21].

Первоначально при изучении патофизиологических механизмов ХСН-ССФ основное внимание уделялось клеточным элементам, однако в последнее время особый интерес представляет ВМ. У больных ХСН-ССФ на фоне ИБС процессы ремоделирования затрагивают как клеточный, так и внеклеточный компонент [1, 8]. Механизм обмена коллагена реализуется за счет паракринного действия провоспалительных ЦТ, что приводит к изменению метаболизма ВМ. Деградация компонентов ВМ осуществляется ММП, обладающими протеолитической активностью. При этом ММП активно участвуют в процессах ремоделирования ВМ, разрушая коллаген, эластин, фибронектин, гликозаминогликаны [8]. Экспрессия ММП регулируется условиями тканевой перестройки и их естественными тканевыми ингибиторами и определяет не только интенсивность, но и характер фиброза сердца [2]. Открытием, изменившим представление о механизмах развития ХСН-ССФ, было обнаружение участия активации коллагенолитических ферментов – ММП. Исследования проводятся в основном в отношении ММП-1,-2,-9, но и для них окончательно не установлена динамика в патогенезе ССЗ. Недавно также установлена роль синтеза сердечного макрофага галектина-3 (Г-3) в трансформации ВМ [21, 24]. Г-3 стимулирует регуляцию клеток адгезии, играет ведущую роль в запуске апоптоза и ангиогенеза. В зависимости от типа клеток и баланса между экстрацеллюлярным и интрацеллюлярным содержанием, Г-3 способен как ингибировать, так и индуцировать рост и дифференциацию клеток. Синтез Г-3 в КМЦ практически не обнаруживается, при этом фибробласты миокарда экспрессируют высокие уровни этого лектина. Определена роль Г-3 в качестве медиатора альдостерон-индуцированного периваскулярного фиброза [13]. Доказано, что концентрация Г-3 в сыворотке крови у пациентов ХСН-ССФ достоверно превышают показатели у больных ХСН со сниженной ФВ. При этом отмечена положительная корреляция с ФВ ЛЖ, что, возможно, свидетельствует о более выраженном фиброзе миокарда у пациентов с ХСН-ССФ, приводящем у них к прогрессированию диастолической дисфункции. Г-3 рассматривают в качестве посредника, который вносит вклад в повышение жесткости миокарда [22, 28, 37]. При этом известно, что Г-3 может участвовать в патологических процессах атеросклероза и диабета. Определена его экспрессия в пенистых клетках и макрофагах при атеросклеротических поражениях [33]. Обнаружена связь концентраций Г-3 в сыворотке крови с внеклеточными матриксными белками [29], которые являются известными биомаркерами коронарного атеросклероза [28], а также функционального класса ХСН. Таким образом, проведенные исследования доказали важную роль Г-3 в процессах формирования фиброза и ремоделирования сердца, в развитии и прогрессировании ХСН. В настоящее время мы стоим лишь в начале пути исследования Г-3 у больных с ХСН, что требует дальнейшего изучения роли данного пептида при этой тяжелой патологии.

Процессы формирования фиброзной ткани, происходящие при ХСН-ССФ на фоне ИБС, можно представить следующим образом: реакцией на механический стресс и/или нейрогормональную активацию субпопуляции фибробластов является их трансформация в миофибробласты (МФБ), что сопровождается увеличением экспрессии α-актина ГМК и ростом секреторной активности. Во время манифестации ХСН на фоне ИБС дисбаланс синтеза и деградации компонентов ВМ вызывает усиление синтеза компонентов коллагенообразования, а именно миокардиальных тучных клеток (МТК), которые локализуются около кровеносных сосудов и среди КМЦ. МТК, инициируя экскрецию профибротических ЦТ и факторов роста, вызывают пролиферацию МФБ. Клинические исследования предполагают, что в больном сердце происходит увеличение потери перекрестных связей коллагена и взаимосвязи коллагеновой сети с отдельными КМЦ, что, возможно, вызывает глубокие повреждения структуры и изменения функции ЛЖ. Скопление коллагена появляется реактивно около интрамуральных коронарных артерий и артериол (периваскулярный фиброз) или в интерстициальном пространстве (интерстициальный фиброз). Прогрессивное увеличение фиброза в итоге приводит к диастолической дисфункции [7]. При этом изменение состава коллагена в миокарде вызывает нарушение электрофизиологических механизмов в КМЦ [31] и создает структурный субстрат для разобщенности сокращений камер и/или сегментов миокарда – диссинхронии сердца и, таким образом, может стать причиной снижения инотропной функции миокарда ЛЖ и внезапной сердечной смерти [11, 12].

Заключение

Изучение клеточных и молекулярных механизмов участия ВМ миокарда в формировании и прогрессировании ХСН-ССФ на фоне ИБС, его роль в патофизиологических процессах развития диастолической дисфункции ЛЖ сердца является актуальной проблемой в современной кардиологии. Несомненно, активное продолжение исследований в этом направлении сумеют содействовать открытию новых патогенетических механизмов, участвующих в формировании миокардиального фиброза, неинвазивных биомаркеров диагностики и тем самым дополнительных возможностей влияния на неблагоприятный прогноз больных ХСН-ССФ.


Библиографическая ссылка

Осипова О.А., Плаксина К.Г., Покровский М.В., Покровская Т.Г., Корокин М.В., Белов В.Н., Шабанов Е.А. КЛЕТОЧНЫЕ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ УЧАСТИЯ ВНЕКЛЕТОЧНОГО МАТРИКСА МИОКАРДА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ С СОХРАННОЙ СИСТОЛИЧЕСКОЙ ФУНКЦИЕЙ СЕРДЦА НА ФОНЕ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА // Современные проблемы науки и образования. – 2016. – № 5. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=25161 (дата обращения: 19.03.2024).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1,674