Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются одной из важнейших социально-экономических проблем здравоохранения в мире, по-прежнему занимая ведущее место в списке причин смертности населения. Впервые в 2003 году в исследовании Euro Heart Survey, проводившемся в 14 странах Европы, включая РФ, особое внимание было уделено появлению большого числа пациентов с ХСН-ССФ [16]. В последующем по данным исследования ЭПОХА–О–ХСН, установлено, что в РФ 56,8 % пациентов с очевидной ХСН имеют практически нормальную сократимость миокарда, фракцию выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) >50 % [4]. Также исследования, проводившиеся в США, подтвердили постоянное увеличение числа таких больных, что позволило определить проблему ХСН–ССФ как одну из неинфекционных эпидемий XXI века [34]. В отличие от ХСН со сниженной ФВ у пациентов с ХСН-ССФ до сих пор не найдены пути научно обоснованных вариантов лечения, вследствие отсутствия данных о ее патофизиологических механизмах возникновения и прогрессирования [32]. Около десяти лет назад данные о структуре миокарда и его функции при ХСН-ССФ были крайне ограничены, что в последующие годы инициировало проведение ряда исследований [26]. В конечном итоге это привело к новой парадигме в патофизиологии ХСН-ССФ с центральной ролью коморбидности метаболических заболеваний, в основе которых присутствуют синергические эффекты воспаления и ОС [17, 20, 25, 35]. На фоне ведущей роли в механизмах развития ХСН нейрогуморальной теории, в частности активации симпато-адреналовой системы (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), в последнее время основное внимание уделено миокардиальным нарушениям и взаимосвязи изменений ВМ и КМЦ.
Один из основных элементов РААС является ангиотензин II (АТ-II) [10]. Непосредственное действие АТ-II реализуется через АТ1- и АТ2-рецепторы. Считается доказанным, что АТ-II не только стимулирует клеточный рост за счет синтеза протеина в КМЦ, но и посредством активации секреции альдостерона (Ал) в тканях сердца оказывает влияние на темпы развития интерстициального фиброза. Одновременно в миокарде наблюдается увеличение размеров КМЦ, изменение их изоэнзиматического профиля и повышение содержания субэндокардиального коллагена [6]. Ал играет важную роль в формировании фиброза миокарда. Установлено, что Ал синтезируется не только в коре надпочечников, но и в миокарде, эндотелии сосудов и оказывает свое действие, непосредственно, в месте синтеза. В опытах на крысах доказано, что миокардиальный фиброз вокруг венечных артерий обусловлен усиленной продукцией коллагена I и III типов, который стимулируется сочетанным действием Ал и АТ II. В культуре взрослых фибробластов сердца Ал через кортикоидные рецепторы 1-го типа повышает синтез коллагена и индуцирует процессы локального воспаления в эндотелии средних и мелких венечных сосудов, а также в периваскулярных зонах миокарда. Определено, что именно Ал стимулирует развитие как миокардиального, так и периваскулярного фиброза [30], при этом увеличивая количество рецепторов АТ-II 1-го типа и потенцируя эффекты РААС [19]. В периферических сосудах Ал вызывает нарушение целости эндотелия, создает предпосылки к гипертрофии стенок сосудов и прогрессированию атеросклероза сосудов [9]. Также Ал влияет на увеличение синтеза эндотелиальными клетками тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1, а фибробластами – ингибитора активатора плазминогена-1 и трансформирующего ростового фактора β (ТФР-β), которые являются мощными стимуляторами синтеза коллагена и блокаторов активности ММП. Таким образом, получены убедительные доказательства роли Ал в процессах структурных изменений сердца и сосудов у больных ХСН на фоне ИБС.
Важное практическое значение имеет участие про- и противовоспалительных ЦТ в развитии ХСН-ССФ. ЦТ секретируются как иммунокомпетентными клетками, такими как Т-лимфоциты, макрофаги и моноциты, так и неиммунокомпетентными клетками – КМЦ [5]. Причины повышения уровня провоспалительных ЦТ остаются окончательно не изученными. Среди них выделяют наличие механической нагрузки на эндотелиоциты, характерной для АГ, гипоксию и ишемию миокарда, увеличение концентрации в крови окисленного холестерина липопротеидов низкой плотности. Имеются данные о том, что степень повышения концентраций в крови таких ЦТ, как интерлейкин-1β (ИЛ-1β) и фактор некроза опухолей ɑ (ФНО-α), непосредственно связаны со стадиями ХСН [5]. ФНО-α и члены семейства ИЛ-1 могут вызывать структурные изменения в миокарде у пациентов с ХСН, такие, как гипертрофию КМЦ и интерстициальный фиброз [23]. Кроме того, ФНО-α и ИЛ-1β способствуют апоптозу КМЦ, при этом активируя ММП и нарушая экспрессию их ингибиторов [27]. Однако у больных ИБС еще до развития ХСН отмечаются нарушения иммунной системы, свидетельствующие о появлении воспаления в зоне ограниченного коронарного кровотока [3]. Особая роль в ограничении воспаления отводится Т-лимфоцитам, продуцирующим ТФР-β, являющегося сильнейшим цитокином-иммуносупрессором и ограничивающим выработку ЦТ Thl- и Тh2-клетками [14]. Параллельно ТФР-β синтезируют макрофаги, ГМК, фибробласты и т.д. Наиболее высокая концентрация ТФР-β и его рецептора выявляется в тканях с атеросклеротическим поражением. Именно этот ЦТ формирует покрышку бляшки, обеспечивая тем самым её стабилизацию, и способствует синтезу стромальных белков, в частности коллагена [21].
Первоначально при изучении патофизиологических механизмов ХСН-ССФ основное внимание уделялось клеточным элементам, однако в последнее время особый интерес представляет ВМ. У больных ХСН-ССФ на фоне ИБС процессы ремоделирования затрагивают как клеточный, так и внеклеточный компонент [1, 8]. Механизм обмена коллагена реализуется за счет паракринного действия провоспалительных ЦТ, что приводит к изменению метаболизма ВМ. Деградация компонентов ВМ осуществляется ММП, обладающими протеолитической активностью. При этом ММП активно участвуют в процессах ремоделирования ВМ, разрушая коллаген, эластин, фибронектин, гликозаминогликаны [8]. Экспрессия ММП регулируется условиями тканевой перестройки и их естественными тканевыми ингибиторами и определяет не только интенсивность, но и характер фиброза сердца [2]. Открытием, изменившим представление о механизмах развития ХСН-ССФ, было обнаружение участия активации коллагенолитических ферментов – ММП. Исследования проводятся в основном в отношении ММП-1,-2,-9, но и для них окончательно не установлена динамика в патогенезе ССЗ. Недавно также установлена роль синтеза сердечного макрофага галектина-3 (Г-3) в трансформации ВМ [21, 24]. Г-3 стимулирует регуляцию клеток адгезии, играет ведущую роль в запуске апоптоза и ангиогенеза. В зависимости от типа клеток и баланса между экстрацеллюлярным и интрацеллюлярным содержанием, Г-3 способен как ингибировать, так и индуцировать рост и дифференциацию клеток. Синтез Г-3 в КМЦ практически не обнаруживается, при этом фибробласты миокарда экспрессируют высокие уровни этого лектина. Определена роль Г-3 в качестве медиатора альдостерон-индуцированного периваскулярного фиброза [13]. Доказано, что концентрация Г-3 в сыворотке крови у пациентов ХСН-ССФ достоверно превышают показатели у больных ХСН со сниженной ФВ. При этом отмечена положительная корреляция с ФВ ЛЖ, что, возможно, свидетельствует о более выраженном фиброзе миокарда у пациентов с ХСН-ССФ, приводящем у них к прогрессированию диастолической дисфункции. Г-3 рассматривают в качестве посредника, который вносит вклад в повышение жесткости миокарда [22, 28, 37]. При этом известно, что Г-3 может участвовать в патологических процессах атеросклероза и диабета. Определена его экспрессия в пенистых клетках и макрофагах при атеросклеротических поражениях [33]. Обнаружена связь концентраций Г-3 в сыворотке крови с внеклеточными матриксными белками [29], которые являются известными биомаркерами коронарного атеросклероза [28], а также функционального класса ХСН. Таким образом, проведенные исследования доказали важную роль Г-3 в процессах формирования фиброза и ремоделирования сердца, в развитии и прогрессировании ХСН. В настоящее время мы стоим лишь в начале пути исследования Г-3 у больных с ХСН, что требует дальнейшего изучения роли данного пептида при этой тяжелой патологии.
Процессы формирования фиброзной ткани, происходящие при ХСН-ССФ на фоне ИБС, можно представить следующим образом: реакцией на механический стресс и/или нейрогормональную активацию субпопуляции фибробластов является их трансформация в миофибробласты (МФБ), что сопровождается увеличением экспрессии α-актина ГМК и ростом секреторной активности. Во время манифестации ХСН на фоне ИБС дисбаланс синтеза и деградации компонентов ВМ вызывает усиление синтеза компонентов коллагенообразования, а именно миокардиальных тучных клеток (МТК), которые локализуются около кровеносных сосудов и среди КМЦ. МТК, инициируя экскрецию профибротических ЦТ и факторов роста, вызывают пролиферацию МФБ. Клинические исследования предполагают, что в больном сердце происходит увеличение потери перекрестных связей коллагена и взаимосвязи коллагеновой сети с отдельными КМЦ, что, возможно, вызывает глубокие повреждения структуры и изменения функции ЛЖ. Скопление коллагена появляется реактивно около интрамуральных коронарных артерий и артериол (периваскулярный фиброз) или в интерстициальном пространстве (интерстициальный фиброз). Прогрессивное увеличение фиброза в итоге приводит к диастолической дисфункции [7]. При этом изменение состава коллагена в миокарде вызывает нарушение электрофизиологических механизмов в КМЦ [31] и создает структурный субстрат для разобщенности сокращений камер и/или сегментов миокарда – диссинхронии сердца и, таким образом, может стать причиной снижения инотропной функции миокарда ЛЖ и внезапной сердечной смерти [11, 12].
Заключение
Изучение клеточных и молекулярных механизмов участия ВМ миокарда в формировании и прогрессировании ХСН-ССФ на фоне ИБС, его роль в патофизиологических процессах развития диастолической дисфункции ЛЖ сердца является актуальной проблемой в современной кардиологии. Несомненно, активное продолжение исследований в этом направлении сумеют содействовать открытию новых патогенетических механизмов, участвующих в формировании миокардиального фиброза, неинвазивных биомаркеров диагностики и тем самым дополнительных возможностей влияния на неблагоприятный прогноз больных ХСН-ССФ.
Библиографическая ссылка
Осипова О.А., Плаксина К.Г., Покровский М.В., Покровская Т.Г., Корокин М.В., Белов В.Н., Шабанов Е.А. КЛЕТОЧНЫЕ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ УЧАСТИЯ ВНЕКЛЕТОЧНОГО МАТРИКСА МИОКАРДА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ С СОХРАННОЙ СИСТОЛИЧЕСКОЙ ФУНКЦИЕЙ СЕРДЦА НА ФОНЕ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА // Современные проблемы науки и образования. 2016. № 5. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=25161 (дата обращения: 02.04.2025).